2013 Volume 46 Issue 5 Pages 317-324
目的：胃癌の胃切除後切除断端陽性例に対する追加切除の適応に一定の見解は得られていない．今回，切除断端陽性胃癌の治療の現況を検討し，適切な治療方針を考察した．方法：2000年1月から2010年9月までの胃癌術後切除断端陽性59例を臨床病理組織学的に分析した．結果：切除断端陽性例は全体の3.3%で，Stage IVで最も頻度が高かった．Stage Iは5例中3例が追加切除となり，2例に再切除標本内の癌遺残を認めた．Stage II・IIIの17例には，巨大腫瘍・リンパ節転移陽性・SE以深・未分化型腺癌の症例が有意に多く，2例に追加切除が，15例に化学療法が施行された．術後2年以内の遠隔再発はStage II 25%，Stage IIIA 57%，Stage IIIB 67%だった．Stage IVの37例は全例追加切除の対象とならなかった．結語：Stage Iは追加切除の適応であり，Stage IVは追加切除の適応とならなかった．Stage II・IIIは遠隔再発リスクの高い症例が多く，追加切除の適応は限定され化学療法が選択されることが多かった．これらの症例には病理組織学的検査結果をふまえて追加切除の適応を判断することが必要と考えられた．
胃癌に対する根治手術では，切除断端に癌浸潤を認めない胃切除術が必須である．近年内視鏡診断や術中迅速診断が向上したが，2～9%に胃切除後切除断端陽性例が存在する1)～3)．また，切除断端陽性例は陰性例と比較し予後不良と報告されている2)．しかし，切除断端陽性例に対する術後治療に関して一定の見解は得られておらず，術後早期の外科的追加切除の適応は進行度や臨床病理組織学的検査所見により異なると考えられる．当院ではTable 1に示す基本方針のもと十分なinformed consentのうえ症例ごとに治療方針を決定してきた．今回当院での症例をretrospectiveに分析し，切除断端陽性例に対する適切な治療方針を検討したので報告する．
| Stage | Treatment |
|---|---|
| Stage I | Surgery |
| Stage II·III | total gastrectomy/neoadjuvant chemotherapy/Stage IIIB→Chemotherapy |
| another cases→Surgery | |
| Stage IV | Chemotherapy |
胃癌の胃切除後切除断端陽性例に対する当院の基本方針の妥当性を評価し，治療の現況と適切な治療方針を明らかにすることを目的とした．
2000年1月から2010年9月までに，当院で胃癌に対して胃切除術を施行した症例は1,773例であった．そのうちの切除断端陽性59例（3.3%）を対象とした．切除断端陽性の定義は病理組織学的に切除断端に癌浸潤を認めた症例とした．進行度は胃癌取扱い規約第13版に準じた．
切除断端陽性例に対する術後治療の当院での基本方針をTable 1に示す．Stage Iは追加切除を基本方針とし，Stage IVは追加切除の対象とせずに化学療法を選択している．Stage II・IIIのうち胃全摘症例と術前化学療法施行症例とStage IIIB症例は，高い再発リスクと追加切除の外科的侵襲を考慮し術後早期の追加切除の対象から除外している．それ以外の症例は病理組織学的検査結果とともに患者の全身状態や年齢を加味して十分なinformed consentのもと症例ごとに追加切除の方針を決めている．
今回，切除断端陽性例の術後治療と予後を最終進行度別に検討した．また，Stage II・III症例に関しては臨床病理組織学的特徴を分析した．統計学的解析にはχ2検定を用い，生存率にはKaplan-Meier法を使用した．また，P<0.05を有意差ありとした．
切除断端陽性の全59例中，口側断端陽性が45例，肛門側断端陽性が7例，両者とも陽性が7例であった．施行術式は，胃全摘が31例，幽門側胃切除が23例，噴門側胃切除が5例であった．観察期間内の全胃切除症例に対する切除断端陽性例の頻度をTable 2に示す．Stage IVが37例と最も多く，Stage II・IIIは17例であった．進行度とともに切除断端陽性率は上昇し，Stage IIはStage Iより，Stage IVはStage IIIより有意に陽性率が高かった．
| Stage | Margin positive case/Total case | |
|---|---|---|
| Stage I | 5/1049 (0.5%) | P=0.022 |
| Stage II | 4/204 (2.0%) | |
| Stage III | 13/264 (4.9%) | P<0.001 |
| Stage IV | 37/256 (14.5%) | |
| Total | 59/1773 (3.3%) |
各進行度別の術後治療をTable 3に示す．術後早期に追加切除が施行されたのはStage Iの3例とStage IIIAの2例のみであった．Stage II・IIIの17例中15例は追加切除せず化学療法が施行された．Stage IVは37例全例が追加切除の対象とならず，35例に化学療法が施行された．これらの治療が施された切除断端陽性胃癌の各進行度別生存曲線をFig. 1に示す．Stage Iは全例無再発生存であった．Stage IIIB，Stage IVの生存期間中央値はそれぞれ18か月，17か月であった．
| Stage | Treatment | ||
|---|---|---|---|
| Surgery | Chemotherapy | Observation | |
| Stage I (n=5) | 3 | 1 | 1 |
| Stage II (n=4) | 0 | 4 | 0 |
| Stage IIIA (n=7) | 2 | 5 | 0 |
| Stage IIIB (n=6) | 0 | 6 | 0 |
| Stage IV (n=37) | 0 | 35 | 2 |
Overall survival rate of resection margin involvement in gastric cancer.
Stage II・IIIの切除断端陽性例は17例で，切除断端陰性451例と臨床病理組織学的に比較した（Table 4）．切除断端陽性群の腫瘍径は断端陰性群に比べ有意に大きかった．また，切除断端陽性群には，リンパ節転移陽性，SE以深，未分化型腺癌の症例が有意に多かった．
| Characteristics | Margin positive (n=17) | Margin negative (n=451) | P value |
|---|---|---|---|
| Sex | 0.59 | ||
| male | 11 | 319 | |
| female | 6 | 132 | |
| Age (Mean±SE) | 61.6±2.9 | 64.7±0.5 | 0.27 |
| Stage | 0.09 (#1) | ||
| II | 4 | 200 | |
| IIIA | 7 | 159 | |
| IIIB | 6 | 92 | |
| Tumor size (mm) (Mean±SE) | 10.9±1.1 | 6.0±0.2 | <0.01 |
| Depth of invasion | <0.01 (#2) | ||
| M | 0 | 4 | |
| SM | 0 | 19 | |
| MP | 0 | 87 | |
| SS | 1 | 150 | |
| SE | 16 | 178 | |
| SI | 0 | 13 | |
| Lymph node metastasis | 0.03 (#3) | ||
| N0 | 4 | 37 | |
| N1 | 6 | 218 | |
| N2 | 7 | 196 | |
| Differentiation | 0.02 (#4) | ||
| pap | 1 | 17 | |
| tub | 2 | 183 | |
| por | 12 | 229 | |
| sig | 1 | 8 | |
| muc | 1 | 6 | |
| other | 0 | 8 | |
| Lymphatic invasion | 0.74 (#5) | ||
| ly0 | 1 | 27 | |
| ly1 | 8 | 230 | |
| ly2 | 2 | 130 | |
| ly3 | 6 | 64 | |
| Vascular invasion | 0.95 (#6) | ||
| v0 | 3 | 40 | |
| v1 | 6 | 202 | |
| v2 | 7 | 141 | |
| v3 | 1 | 68 | |
| Neoadjuvant Chemotherapy | 0.98 | ||
| + | 4 | 105 | |
| − | 13 | 346 |
#1 Stage IIIA/IIIB versus Stage II, #2 SE/SI versus others, #3 N1/N2 versus N0, #4 undifferentiated carcinoma versus others, #5 ly2/3 versus ly0/1, #6 v2/3 versus v0/1
Stage II・IIIの切除断端陽性17例の治療と転帰をTable 5に示す．全例口側断端陽性となった症例であった．また，全例肉眼的には腫瘍辺縁から距離をとり切除されていたが，大半の症例は粘膜下層や固有筋層の癌浸潤により切除断端陽性となっていた．Stage IIのうち3例は術前化学療法施行後であり，さらに胃全摘症例であった．1例が当院における追加切除適応症例であったが患者希望により追加切除は施行されず，化学療法のみで5年無再発生存が得られた．Stage IIIAは7例で，胃全摘症例が3例を占めた．残り4例中2例に追加切除が施行され，いずれも再切除標本に癌遺残を認め，追加切除によりR0手術が完遂された．他の2例はそれぞれ高齢と患者希望により追加切除が施行されなかった．化学療法のみが施行された15例のうち3例に局所再発を認めた一方，4例は3年以上無再発だった．局所再発した3例のうち2例は同時に遠隔再発を認め，化学療法が施行されたが再発後8か月，18か月で死亡した．他の1例は局所再発時に遠隔再発なく，追加切除によりR0切除が施行され，再発後48か月無再発生存中であった．また，術後2年以内に遠隔再発を認めたのはStage IIで1例（25%），Stage IIIAで4例（57%），Stage IIIBで4例（67%）であった．
| Case | Age·Sex | Stage | Operative method | Neoadjuvant chemotherapy | Macroscopic margin (mm) | Margin involvement lesion and depth | Treatment | Local recurrence | Distant metastasis | Prognosis | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Surgery | Chemotherapy | ||||||||||
| 1 | 52·M | II | DG | – | 40+α | PM (+)/SM | – | + | – | – | 60M no recurrence |
| 2 | 49·M | II | TG | + | 10 | PM (+)/MP | – | + | + | + | 10M local recurrence dissemination |
| 3 | 66·M | II | TG | + | 8 | PM (+)/MP | – | + | – | – | 48M no recurrence |
| 4 | 59·F | II | TG | + | 5 | PM (+)/SM | – | + | – | + | 40M dissemination |
| 5 | 57·M | IIIA | DG | – | 20+α | PM (+)/SM | + | + | – | + | 21M dissemination |
| 6 | 35·M | IIIA | DG | – | 17+α | PM (+)/SM | + | + | – | – | 60M no recurrence |
| 7 | 67·F | IIIA | DG | – | 35+α | PM (+)/SM | – | + | + | – | 36M local recurrence |
| 8 | 80·F | IIIA | DG | – | 15+α | PM (+)/SM・MP | – | + | – | + | 18M lymph node metastasis |
| 9 | 75·M | IIIA | TG | – | 10 | PM (+)/SM | – | + | – | – | 60M no recurrence |
| 10 | 63·F | IIIA | TG | + | 12 | PM (+)/SM・MP | – | + | – | + | 23M dissemination |
| 11 | 72·M | IIIA | TG | – | 7 | PM (+)/SM | – | + | – | + | 7M dissemination |
| 12 | 60·F | IIIB | DG | – | 30+α | PM (+)/SM | – | + | – | – | 36M no recurrence |
| 13 | 71·F | IIIB | DG | – | 20+α | PM (+)/ly | – | + | + | + | 40M local recurrence dissemination |
| 14 | 57·M | IIIB | TG | – | 10 | PM (+)/SM | – | + | – | + | 13M dissemination |
| 15 | 43·F | IIIB | TG | – | 15 | PM (+)/SM | – | + | – | + | 8M dissemination |
| 16 | 66·M | IIIB | TG | – | 13 | PM (+)/MP | – | + | – | + | 12M bone metastasis |
| 17 | 75·M | IIIB | TG | – | 5 | PM (+)/SM | – | + | – | + | 14M dissemination |
DG: distal gastrectomy, TG: total gastrectomy, +α: margin of stapler line, PM: proximal margin, M: month
胃癌根治手術では切除断端陰性での胃切除が必須である．断端陽性を防ぐ手段として，肉眼型や術前生検診断を考慮した必要十分な切除マージンの確保や切除断端の術中迅速診断が行われている．当院では術中に摘出標本を切開し，肉眼的に切除断端への癌浸潤が疑われる症例に対しては術中迅速診断を施行している．しかし，広範囲に及ぶ癌進展や迅速診断の偽陰性により，切除断端陽性となる症例が存在する．切除断端陽性例の頻度は全胃切除例の2～9%と報告されている1)～3)．当院における切除断端陽性例は全体で3.3%であり，Stage IVで14.5%と頻度が高かった．
当院のStage II・III切除断端陽性症例のうち，切除断端の術中迅速診断は3例に施行されていた．うち2例は迅速診断が断端陰性にもかかわらず永久標本で断端陽性となった症例であった．他の1例は迅速診断と永久標本ともに断端陰性だったが術前化学療法施行例でskip lesionの存在のため吻合部リングの標本に癌浸潤を認め切除断端陽性となった症例であった．術中迅速診断は切除断端の評価に有用であるが，永久標本と比べると診断精度がやはり低くなることを念頭に置き，また診断結果を適切に解釈することが必要である．
Stage I症例の切除断端陽性の原因には，不適切な術前クリッピング・不適切な切除ライン・多発胃癌の見落とし・術中迅速診断の偽陰性があった．術前クリッピング位置の評価や切除標本の観察で切除断端陽性が疑われる場合には，術中迅速診断や術中追加切除が必要であると考えられる．また，日本胃癌学会による2001年全国胃癌登録症例の集計では，根治切除施行されたStage IA・IB胃癌の5年生存率はそれぞれ91.1%・85.1%であり，遠隔再発の可能性は低く予後良好である．一方，Sunら4)はT1症例における切除断端陽性例の局所再発率は40%と切除断端陰性例より高かったと報告している．本検討ではStage Iの3例に追加切除が施行され，うち2例に再切除標本に癌遺残を認めいずれも追加切除によりR0手術が完遂された．この2例は初回切除標本の病理組織学的検討で切除断端が複数切片で陽性であり断端陽性範囲の広い症例だった．追加切除施行されなかった2例は幽門側胃切除後口側断端陽性症例で，病理標本では胃切離時の自動縫合器のステープラー部分が評価できず切除断端陽性範囲もわずかだったため，癌遺残のない可能性もふまえ患者希望により経過観察となった症例であった．しかし，Stage I切除断端陽性例は胃切離ライン設定の不備が原因である場合が多く，R0切除の予後が良好であることを考慮すると再発は許容しがたい．そのため切除標本の断端陽性範囲と胃切離方法から癌遺残の可能性があると判断される場合は，追加切除を基本方針として十分なinformed consentのもと治療を決定すべきである．
一方，Stage IV症例は手術時の遠隔転移が予後規定因子であり，根治を目的とした追加切除の意義は乏しい．本検討では術後に局所再発による狭窄や出血を認めた症例は存在しなかったが，Tanizawaら5)は姑息的胃切除術で切除断端陽性となり局所再発のため狭窄症状を来した場合もバルーン拡張で症状コントロール可能だったと報告している．また，局所再発に対するメタリックステントの有用性も報告されており6)，局所コントロールを目的とした追加切除の意義も乏しいと考えられた．
Stage II・III症例では，切除断端陽性のみが非治癒因子となっており，局所の癌遺残のコントロールには追加切除が必要である．しかし，切除断端陽性例には，腫瘍径が大きい・リンパ節転移陽性・SE以深・未分化型腺癌の症例が多く含まれることが本検討で示された．胃癌の根治切除例では腫瘍径，漿膜浸潤，未分化型腺癌は再発リスクとなると報告されており7)～9)，切除断端陽性例には初回手術でもし治癒切除されたとしても遠隔再発の可能性が高い症例が多く含まれていると考えられる．Razieeら10)は切除断端陽性進行胃癌に対する追加切除の選択には再切除による断端陰性確保の予後への影響と手術リスクとを十分に考慮する必要があると述べており，Morgagniら11)はT2症例に追加切除の適応があると報告する一方，Choら12)はリンパ節転移陰性例には追加切除を，リンパ節転移陽性例には化学療法や放射線療法を推奨している．
当院では，Stage II・III症例に対して前述のTable 1に基づき治療方針を決定してきた．胃全摘症例は多くが高度食道浸潤例であり，また術前化学療法施行例は広範囲漿膜浸潤および高度リンパ節転移陽性例である．Stage IIIB症例も含め根治切除したとしても再発リスクが高い症例群であり，早期の化学療法導入が望まれる．これらの症例では予後そのものが化学療法に依存するところが大きく，術後早期の追加切除の適応には含めていない．本検討でStage IIIB症例と胃全摘症例は予後不良で，術後2年以内の遠隔再発をそれぞれ67%・70%に認めており，追加切除が予後改善に寄与しない症例が多く含まれていたと考えられた．胃全摘症例の多くは，初回手術において肉眼的に必要十分な切除断端距離をとったにもかかわらず切除断端陽性となった高度食道浸潤症例であり，癌そのものの進行度や悪性度が高い症例が多かったためと考えられた．また，Stage II・IIIの切除断端陽性例のうち追加切除が施行された症例は幽門側胃切除後Stage IIIAの2例で，1例は長期無再発だったが1例は遠隔再発を認めた．一方，追加切除せずに化学療法が選択された症例の中には長期無再発の症例も存在していた．症例数が少ないため現時点でStage II・IIIに対する追加切除の適応基準の妥当性を明確に評価することは困難であった．これらの症例に対しては組織型・漿膜浸潤・リンパ節転移などの病理組織学的検査所見から遠隔再発リスクを評価し，初回手術術式と切除断端陽性範囲から追加切除の術式とその手術侵襲を判断し，患者のperformance statusや年齢も考慮したうえで十分なinformed consentのもと追加切除施行の有無を決定する必要があると考えられた．また，追加切除を施行しない症例に対しては局所再発に対して綿密な経過観察が必要であり，術後早期は3か月ごとの上部消化管内視鏡検査によるフォローが望ましいと考えている．そして，局所再発を認めた症例には，同時に遠隔再発を認めなければその時点で追加切除を検討する必要がある．今後化学療法の進歩も期待され追加切除の適応が狭まってくる可能性もあるが，Stage II・III切除断端陽性胃癌に対する治療方針のガイドラインを決定していくには，多施設でのより多くの症例を集積したデータ解析により追加切除の意義を検討していくことが必要であると考えられた．
利益相反：なし
