2013 Volume 46 Issue 5 Pages 334-341
症例は33歳の肥満女性で，15歳時に2型糖尿病と診断され，25歳時にインスリン療法を導入された．糖尿病コントロールが不良であり，また，体重も増加傾向を認めたため，腹腔鏡下袖状胃切除術を施行した．術後，糖尿病は改善し，インスリン療法および経口糖尿病薬より離脱できた．術後8か月後より耐糖能の増悪傾向を認めたため，dipeptidyl peptidase-4（以下，DPP-4と略記）阻害剤を開始したところ，耐糖能は再び安定化した．袖状胃切除による耐糖能改善には，体重の減量による効果だけでなく，グレリンやglucagon-like peptide-1（GLP-1）などの消化管ホルモンの関与が考えられた．袖状胃切除後に再び耐糖能が悪化した場合には，DPP-4阻害剤が有用な選択肢になりうると思われた．
病的肥満に対する減量手術により，糖尿病を含むメタボリック症候群が改善し，死亡率が著明に低下することが知られている1)．中でも糖尿病の改善や治癒の効果は大きく，その理由として減量だけでなく，グレリン，インクレチンなどの消化管ホルモンによる耐糖能の改善があることが分かってきた2)．我々はインスリン分泌能が低下した18年来のコントロール不良な糖尿病を有する肥満患者に対して，腹腔鏡下袖状胃切除術を施行し，その後dipeptidyl peptidase-4（以下，DPP-4と略記）阻害剤を追加投与することで糖尿病が改善した症例を経験したので，耐糖能および消化管ホルモンの経時変化を含めて報告する．
症例：33歳，女性
主訴：肥満，コントロール不良の2型糖尿病．
現病歴：幼少時より肥満傾向であった．15歳時に2型糖尿病と診断され，運動療法，食事療法を開始され，25歳時にインスリン療法を導入された．28歳時に子宮外妊娠にて当院産婦人科を受診し，卵管開窓術を施行された．その後，当院糖尿病内分泌内科にて糖尿病の加療を行っていた．5年前の当院初診時には身長159 cm，体重65 kg，body mass index（以下，BMIと略記）26 kg/m2で，インスリン24単位でHbA1c 5.6%（JDS値．以後のHbA1c値は全てJDS値）であった．外来にて運動療法および食事療法の指導を行ったが，80 kg，BMI 32 kg/m2と体重増加し，メトホルミン750 mg内服およびインスリン26単位投与でHbA1c 9%台と糖尿病の増悪を認めたため，院内のケースカンファレンスで手術適応の検討を重ねた結果，内科的治療の限界であり減量手術の適応と判断し，当院での腹腔鏡下胃袖状切除術の目的で当科入院となった．
既往歴：26，27，28歳時に子宮外妊娠．
家族歴：母，祖母が糖尿病．
現症：身長159 cm，体重80 kg，BMI 32 kg/m2．血圧126/68 mmHg．シェロングテスト陰性．足底のしびれ，振動覚低下なし．網膜症を認めず．
血液検査所見：食前血糖は200～300 mg/dlであり，HbA1cは9.8%と高値であった．尿中Cペプチドは15 μg/日とインスリン分泌は低下していた．軽度の高LDL血症160 mg/dlを認めた．その他の血液，生化学検査に異常を認めなかった．術前後の75 g OGTTにおける血糖，immunoreactive insulin（IRI），glucagon-like peptide-1（以下，GLP-1と略記），glucose-dependent insulinotropic polypeptide（以下，GIPと略記）の変化をFig. 1に示す．
Plasma concentration of glucose, insulin, GLP-1 and GIP in OGTT before and at 3, 7, 15 months after laparoscopic sleeve gastrectomy (LSG).
上部消化管内視鏡検査所見：食道，胃，十二指腸に異常を認めなかった．ピロリ菌検査は陰性であった．
手術所見：患者を全身麻酔下に仰臥位・開脚とし，腹腔鏡下に手術を施行した．大彎側の胃への流入血管を噴門部から幽門輪の口側6 cmまで処理した．45 Fr（15 mm）の経口胃管を挿入し，これをガイドに幽門輪の口側6 cmからHis角までの大彎側を自動縫合器で切除した（Fig. 2）．鏡視下に漿膜筋層縫合を追加し補強した．止血および狭窄・リークの有無の確認を術中に上部消化管内視鏡検査で行った．切除した胃大彎側は，全長28 cm，幅5 cmであり手術時間は263分，出血量は少量であった．
The left side: In LSG, a large portion of the stomach, following the greater curvature, is removed leaving the “sleeve” of the stomach. The right side: macroscopic findings of the removed portion of the stomach.
経過：術後2日目に透視を行ったところ，遅速ではあるものの縫合不全や狭窄はなく十二指腸まで造影剤が良好に流れていた．そのため同日に食事を開始したが，胃食道逆流症状，食思不振が強く輸液投与を必要とした．術後13日目に透視を再度行い，胃の通過に異常ないことを確認した．術後22日目には食事が3割程度摂取できるようになったため輸液を中止し，術後33日目に退院した．術前後の空腹時グレリン値の推移をFig. 3に示す．術後グレリン値はデスアシルグレリン（不活性型），アクティブグレリンともに，術前に比べ半減していた．術後経過中のHbA1c，BMI，体重の推移をFig. 4に示す．退院時，血糖コントロールは著明に改善しており，インスリン，経口糖尿病薬の投与なしに食前血糖70～100 mg/dlでHbA1cは6.4%（入院時から3.4%減少）であった．また，体重は67.8 kg（入院時から12.2 kg減少），BMIは27 kg/m2（入院時から5 kg/m2減少）であった．術後6か月経過しHbA1cは5%台後半まで低下，体重49 kg，BMI 19 kg/m2まで低下した．術後8か月経過したころより体重増加は認めないものの，HbA1cは徐々に上昇傾向を示し，術後11か月で6.9%まで上昇したためDPP-4阻害剤であるシタグリプチン50 mgを開始した．術後15か月でHbA1c 6.0%で良好にコントロールされている．
Plasma concentration of ghrelin before and at 3, 7, 15 months after LSG.
HbA1c, BMI and body weight before and after LSG.
近年，肥満症に対して行われてきた減量手術の術後に，併存疾患であるメタボリックシンドローム，特に糖尿病が劇的に改善することが報告されてきた3)．それに伴い，肥満症に対する減量手術はメタボリックサージャリーとしても注目されるようになり，減量目的だけでなく，メタボリックシンドロームに対する治療効果を期待し行われるようになった．2型糖尿病は運動療法，食事療法で改善がなければ経口糖尿病薬を用い，それでも血糖コントロール不良なものに対してはインスリン療法を導入して，病相早期より血糖コントロールを良好に保ち合併症を防ぐというのが治療方針であるが，外科的手術により‘完治’する可能性が開け，従来の糖尿病治療の概念にcomplete remissionという概念4)が提示され，その治療方針に変更を加えることとなった．本邦における2006年の肥満症治療ガイドライン5)では，肥満症に対する手術適応がBMI 40 kg/m2以上であるのに対して，肥満症を原因とする糖尿病などの合併症を有する場合には，35 kg/m2以上とその基準が低く設定されている．また，2010年の日本肥満症治療学会から発表された肥満外科治療のためのステートメントでも，減量が主目的の場合には35 kg/m2以上，合併症治療が主目的の手術適応はBMI 32 kg/m2以上と，外科的治療の適応をより低く設定している．当院では現在，この日本肥満症治療学会のステートメントを手術適応基準としている．
肥満症に対する減量手術は，大きくわけて，胃の容積を縮小するrestrictive procedureと，食物通過経路を変更しその吸収を抑制するmalabsorptive procedure，および，それらの混成であるhybrid procedureに分類される（Fig. 5）6)．Restrictive procedureに含まれる袖状胃切除は，胃の大彎側を大きく切除することで袖状とし，胃の縮小と伸展力の低下により食事摂取量を制限し減量を達成する手術法である．また，特に切除胃に産生細胞が多いグレリンの分泌を抑制することで食欲を抑える効果があることも知られている．Malabsorptive procedureおよびhybrid procedureはrestrictive procedureに比べ減量効果もメタボリックシンドロームに対する効果も高く1)，米国ではその一つであるRoux-en-Y Gastric bypass（以下，RYGBと略記）が多く行われている．しかし，手術に吻合を伴うリスクや，微量栄養素の欠乏など欠点もあり，また胃癌の発生頻度の高い本邦において減量手術後の胃癌のスクリーニングが困難であるなどの理由から，現在本邦で厚生労働省が先進医療として承認している腹腔鏡下の減量手術は袖状胃切除のみである．本症例は糖尿病罹患歴が長期に及んでおりインスリン分泌が極めて低下していたことから，当院で施行している腹腔鏡下袖状胃切除術よりも，耐糖能改善の効果が高いとされるRYGBを手術法の第一選択肢として提示した．しかし，患者本人の経済的および地理的理由（腹腔鏡下袖状胃切除術が先進医療として認められており手術費用分を除く入院費用が保険請求できるのに対して，RYGBは完全自己負担となるため費用がより高額になること，また，当院ではRYGBは行っていないため手術施行病院が遠方になること）から，当院で腹腔鏡下袖状胃切除術を行うことになった．
The classification and anatomy of the procedures of bariatric surgery. Modified from the Reference 6).
最近，袖状胃切除術とRYGBとを比較し，前者はrestrictive procedureの一つではあるが，RYGBとの間に，体重減少や糖尿病の寛解率に関して有意な差はみられないとの報告がなされた7)～9)．また，消化管ホルモンに関して，インクレチン変化は袖状胃切除術，RYGBとも差はなく，グレリンは袖状胃切除術のみに低下が見られるといった，消化管ホルモンの視点での袖状胃切除術の利点が強調されてきている8)9)．今後，耐糖能改善を目的とする肥満手術において，袖状胃切除術が見直される可能性がある．
グレリンは，胃から分泌されるペプチド・ホルモンで，末梢の迷走神経刺激を介して，視床下部弓状核のニューロンを活性化し摂食亢進作用を有する10)．先にも述べたように，術後グレリン値はデスアシルグレリン（不活性型），アクティブグレリンともに，術前に比べ半減していた（Fig. 3）．袖状胃切除による胃縮小によりグレリン分泌細胞自体が減少し，グレリン値が低下したものと考えられる．また，グレリン値の低下は術後15か月が経過しても維持されていたことから，産生細胞の代償的な細胞数増加や，1細胞あたりの分泌亢進などは起こっていないと考えられた．
インスリン分泌を亢進する消化管ホルモンであるインクレチンには，近位小腸で分泌されるGIPと，遠位小腸および大腸で分泌されるGLP-1とが知られている．GIPには脂肪蓄積など望ましくない膵外作用が知られているのに対して，GLP-1は胃排泄遅延，中枢神経での食欲抑制，心筋保護など好ましい膵外作用を有しているため，糖尿病に対してはGLP-1をターゲットにする薬剤のほうが望ましいとされており，本邦においてもGLP-1のアゴニスト，および，GLP-1の分解阻害薬であるDPP-4阻害剤は保険適応となっている．肥満手術後にGLP-1が上昇することが知られており11)，その程度はRYGBと袖状胃切除術との間に差はないとされる8)9)．私達が経験した症例のほぼ全例においてGIPは変化を受けず，GLP-1の分泌が増加していた12)．袖状胃切除後にGLP-1が上昇するのは，未消化の食物残渣が遠位小腸に急速に流入してGLP-1を分泌するL細胞を刺激することが原因の一つと考えられている（hindgut仮説）．また，袖状胃切除後に近位小腸からの分泌が増加するコレシストキニンの関与も示唆されている9)．本症例においても術後にGIPは変化せず，GLP-1が増加し，術後7か月後でも高値を維持していた（Fig. 1）．しかしながら，術後8か月後よりHbA1cが上昇に転じ11か月後には耐糖能の増悪が明確となったため（Fig. 4），分泌の増加したGLP-1の分解を阻害してその活性を高めることを目的として，DPP-4阻害剤の投与を行った．その結果，血中GLP-1濃度の著明な上昇とともに，インスリン分泌が上昇し，耐糖能の悪化を阻止することができた．ブドウ糖負荷前から負荷後30分の間のインスリン分泌の上昇量（μU/ml）と血糖の上昇量（mg/dl）の比であるinsulinogenic indexを算出すると，術前，術後3か月後，7か月後，15か月後で，0.041，0.39，0.52，0.76であった．一般的にinsulinogeic indexが0.4未満でインスリン分泌能低下と判断されるが，術前に著しく低下していたインスリン分泌能が袖状胃切除後に著明に改善したことがわかった．また，insulinogenic indexは体重減少が鈍化した術後3か月から7か月の間でも上昇を認め，術後半年ほどは改善傾向を維持していた．さらに，耐糖能増悪後にDPP-4阻害剤を投与することで，insulinogenic indexは再度上昇していた．袖状胃切除後のインスリン分泌能改善に関して，DPP-4阻害剤が‘上乗せ効果’を有する可能性があり，本症例のように袖状胃切除後に耐糖能が改善後再び増悪した場合には，DPP-4阻害剤が有用な選択肢と考えられた．反対に，すでに術前にDPP-4阻害剤を投与されている患者にとっては，袖状胃切除術によるGLP-1上昇を介したインスリン分泌の上乗せに関しては多くを見込めない可能性があるが，袖状胃切除術は，胃容積の縮小やグレリン低下などの他の重要な作用があるため，耐糖能改善は十分に期待できると考える．袖状胃切除術後の耐糖能コントロール不良例に対するDPP-4阻害剤あるいはGLP-1アゴニストによる併用効果について，さらなる症例の集積と検討が望まれる．
肥満手術による糖尿病への効果に関して，糖尿病罹病期間が長いほどその寛解率が低いことが知られており，Cassellaら13)は，罹病期間10年未満では寛解率が100%であるのに対して，罹病期間10年以上では31%に低下しており，糖尿病罹病期間が最も強い予後予測因子であったと報告している．本症例では罹病期間は18年と長期でありながら，一旦は寛解にもっていくことができた．しかしながら，8か月後に再び増悪がみられ，長期罹病期間症例の難しさを実感することとなった．
減量手術後に一旦改善した耐糖能が再び増悪した理由については，徐々に食事摂取が容易になるとともに間食などの習慣がもどり，摂取カロリーが増加したことが第一に考えられる．長期罹病期間を有する糖尿病患者の場合，耐糖能増悪までの‘安全域’は非常に狭いと考えられ，食生活の増悪で容易に耐糖能悪化につながることに留意が必要であろう．その他に，液性因子や細胞のインスリン感受性低下などの内因性変化の可能性もある．インスリン分泌能は，上記したように耐糖能再増悪時に低下したわけではない．インスリン抵抗性に関しては，HOMA-IRを指標として検討すると，術前は2.1と高値（1.6以下が正常値）であったものの，術後3か月以降は一貫して正常値で，耐糖能再増悪時に上昇していなかった．デスアシルグレリン値に若干の上昇は見られるものの，活性化グレリン値，GLP-1値に増悪は見られず，その詳細な検討は今後の課題である．
文献は医学中央雑誌（1983年から2012年5月まで）にてキーワードを「袖状胃切除」，「胃袖状切除」，「sleeve gastrectomy」，「糖尿病」として，またPubMed（1950年から2012年5月まで）にて「sleeve gastrectomy」，「diabetes mellitus」，「glucagon-like peptide」，「GLP」，「ghrelin」として検索し，さらに検索文献より引用文献を検索した．
利益相反：なし
