2013 Volume 46 Issue 5 Pages 385-392
症例は46歳の女性で，腹痛を主訴に当院受診し，右卵巣腫瘍破裂の診断で入院となった．腹部CT，MRIにて右卵巣に8 cm大の囊胞性腫瘍を認め，悪性が疑われた．また，大腸内視鏡検査ではS状結腸に2型病変を認め，S状結腸に浸潤する卵巣癌と診断し手術を施行した．術中所見では卵巣癌に浸潤所見は認めず，S状結腸癌，卵巣癌の重複と考え，S状結腸切除術，卵巣癌手術を施行した．病理組織学的検査でS状結腸腫瘍には腺癌像を認め，類内膜腺癌と診断した．卵巣腫瘍も類内膜腺癌と診断されたが，S状結腸腫瘍と右卵巣腫瘍にはそれぞれに子宮内膜組織から癌への移行像を認め，異所性子宮内膜から同時発生した重複癌と診断した．腸管傍リンパ節には転移を認めたが，術後補助化学療法を行い5年生存を得ている．腸管子宮内膜症の癌化はまれであり，卵巣癌との同時発生例は報告をみない．腸管子宮内膜症癌化の報告例の文献的考察を加えて報告する．
腸管子宮内膜症癌化の報告はまれであり，近年ではendometriosis-associated intestinal tumor（以下，EAITと略記）と称されている1)．今回，我々は腸管子宮内膜症と卵巣子宮内膜症の同時発癌という貴重な症例を経験したので，若干の文献的考察を加えて報告する．
患者：46歳，女性
主訴：腹痛
既往歴：特記事項なし．
出産歴：2経産（経膣分娩），閉経前
現病歴：2007年6月，突然の腹痛にて当院救急外来を受診した．画像上，右卵巣腫瘍の破裂と診断し，当院産婦人科に入院，精査となった．
入院時現症：身長158.4 cm，体重46.4 kg，体温37.5°C，血圧91/62 mmHg，心拍数97回/分．
下腹部に圧痛を認め，軽度膨満，板状硬であった．また，1か月前と入院時に下血を認めた．
血液生化学検査所見：WBC 20,000/μlと増加を認めた．その他特記事項なし．腫瘍マーカーについては，CEA 0.4 ng/ml，SCC 1.3 ng/mlは正常値であったが，CA19-9 141 U/ml，CA125 450 U/ml，CA54/61 50 U/ml，CA72-4 8.5 U/mlは高値であった．
大腸内視鏡検査所見：S状結腸に半周性の2型病変を認めた（Fig. 1）．同部の生検はGroup 1であった．
Total colonoscopy. Total colonoscopy reveals a type 2 tumor in the sigmoid colon.
大腸造影X線検査所見：S状結腸に3 cm大の2型病変を認めた．
腹部造影CT所見：腹腔内に大量の腹水を認め，右卵巣に10×8 cmの囊胞性腫瘍を認めた．腫瘍壁には造影効果を持つ充実性成分を認めた．S状結腸の腫瘍は明らかでなかった．
腹部造影MRI所見：右卵巣にT2強調画像で液面形成を伴う10×8 cmの囊胞性腫瘍を認めた．腫瘍壁は不均一に厚く，造影効果を持つ乳頭状結節を認めた．卵巣腫瘍はS状結腸と近接していた（Fig. 2）．
Enhanced abdominal MRI. MRI shows a line of fluid and papillary nodules in the right ovarian tumor.
入院後，卵巣腫瘍の破裂による症状は保存的に改善した．上記検査ののち，右卵巣癌のS状結腸浸潤の診断で当科転科となり，産婦人科と共同で手術を施行した．
手術所見：右卵巣腫瘍には破裂の痕跡を認めた．S状結腸腫瘍と右卵巣に連続性は認めず，S状結腸癌，卵巣癌の重複と考え，S状結腸切除（D3郭清），単純子宮全摘，両付属器摘出，大網切除，虫垂切除，骨盤リンパ節郭清を施行した．
切除標本：S状結腸に3.5×2.5 cmの2型腫瘍を認めた（Fig. 3A）．割面は白色調で，漿膜面に露出していた．右卵巣腫瘍は10.0×8.0 cmで，割面に乳頭状の充実成分，内部の出血を認めた（Fig. 3B）．
Resected specimen. Resected specimen shows a type 2 tumor measuring 3.5×2.5 cm in the sigmoid colon (A). The right ovarian tumor measuring 10×8 cm contains papillary nodules and bleeding (B).
病理組織学的検査所見：右卵巣腫瘍には，子宮内膜症を背景に不規則に腺管状に増殖する異型細胞を認め，類内膜腺癌と診断した．破裂後であり，腹水細胞診は陽性であった．子宮，左卵巣，大網，虫垂，骨盤リンパ節には悪性像を認めなかった．S状結腸腫瘍部には，固有筋層から漿膜下層に良性の子宮内膜症像を認め，粘膜から漿膜下層には異型細胞を含む内膜症腺管の乳頭状増殖を認めた（Fig. 4A～C）．腸管子宮内膜症部はER陽性，PgR陽性であり，CD10陽性で，子宮内膜症の存在が免疫組織学的にも確認された．腫瘍部は免疫組織学的検査にてMIB-1陽性で増殖性を示し，ER陽性，PgR陽性，cytokeratin 7陽性，cytokeratin 20陰性，CDX2陰性であり，大腸粘膜由来ではなく子宮内膜由来であると考えられた（Fig. 5A, B）．S状結腸の腸管傍リンパ節には8個のリンパ節転移を認めた．以上より，右卵巣の類内膜腺癌に同時発生したS状結腸類内膜腺癌と診断した．大腸癌取扱い規約（第7版）に従った進行度はpSS，pN2，pM0，Stage IIIBであった．また，右卵巣癌の卵巣腫瘍取扱い規約（第2部）に従った臨床進行期はStage Icであった．
Histological examination. Histological examination reveals endometrial glands (white arrows) and adenocarcinoma cells (black arrows) in the sigmoid colon (A). High power image shows benign endometrial glands spreading from the muscularis propria to the subserosa (B). High power image shows adenocarcinoma cells arising in endometriosis of the sigmoid colon spreading from the submucosa to the subserosa (C).
Immunohistological examination. The site of adenocarcinoma is immunopositive for ER, PgR, cytokeratin 7, and MIB-1, but negative for cytokeratin 20 and CDX2.
術後経過：術後に腫瘍マーカーは全て正常化した．術後補助療法として，子宮内膜癌に準じたパクリタキセルとカルボプラチンによる化学療法（TC療法）を施行した．術後5年の現在，再発の兆候なく経過観察中である．
子宮内膜症は子宮内膜組織が異所性に増殖する非腫瘍性疾患であり，閉経前女性の15%，閉経後女性の2～5%に認められる2)．子宮内膜症のほとんどは卵巣で認めるが，腸管子宮内膜症は全子宮内膜症の10%程度といわれている3)4)．好発部位はS状結腸，直腸であり，その他回腸，盲腸，虫垂，および空腸などに発生する．
子宮内膜組織が異所性に発生する由来としては，子宮内膜組織自体が月経時や手術時に異所に運ばれ生着するとする説や，腹膜にある中皮細胞とこれに伴う間質が子宮内膜類似組織に化生し，子宮内膜組織が生じるとする説など諸説ある．また，子宮内膜症は腫瘍性格も有しており，組織深部に浸潤する局所浸潤能を有したり，増殖や異型変化を認めたり，本症例のように悪性変化を認めたりと，いまだ解明されていないさまざまな生物学的特徴を有している5)．
子宮内膜症の悪性変化は1%ほどと考えられており2)，1925年のSampson6)の報告に始まり，その4分の3は卵巣由来である．腸管子宮内膜症の悪性化は，1949年にMarx7)が初めて報告した．医中誌Web（「腸管子宮内膜症」，「癌」をキーワードに1983年から2011年の対象期間）で検索したところ，本邦では1981年の山田ら8)の報告の他，自験例を含めて10例と極めてまれである（Table 1）8)～16)．PubMed（「endometrioid adenocarcinoma」，「colon」をキーワードに1950年から2011年までの対象期間）で検索したところ，報告例は散見されるがそのほとんどは2000年以降のものである．近年では腸管子宮内膜症から発生した悪性腫瘍は23例のまとまった報告を行ったSlavinら1)にならい，EAITと称して報告されている．
| No. | Author | Year | Age | Symptom | Location | LN metastasis | Post operative therapy | Prognosis |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | Yamada8) | 1981 | 44 | melena | rectum | negative | none | ANR, 6mo |
| 2 | Yasui9) | 1992 | 49 | obstruction | rectum | negative | none | ANR, 10mo |
| 3 | Sasaki10) | 1996 | 49 | melena | rectum | positive | none | DOD, 1yr |
| 4 | Ikeda11) | 2002 | 56 | melena | rectum | positive | TAE | DOD, 10mo |
| 5 | Kawate12) | 2005 | sigmoid | positive | chemotherapy | ANR, 28mo | ||
| 6 | Miyagi13) | 2007 | 70 | constioation | rectum | negative | none | ANR, 5mo |
| 7 | Sawai14) | 2008 | 56 | melena | rectum | negative | chemotherapy | ANR, 18mo |
| 8 | Honma15) | 2009 | 50’s | melena | rectum | positive | chemotherapy | ANR, 6mo |
| 9 | Manabe16) | 2010 | 54 | abdominal pain | rectum | positive | chemotherapy | ANR |
| 10 | Our case | 46 | abdominal pain | sigmoid | positive | chemotherapy | ANR, 5yr |
ANR: alive with no recurrence, DOD: dead of disease, TAE: transcatheter arterial embolization
EAITの好発年齢は30歳から50歳代と通常の大腸癌よりもやや若い．自覚症状では腹痛，下血，腹部腫瘤などが見られ，約半数の症例では，月経周期に一致してこれらの症状が出現したとされている1)17)．自験例でも1か月前と入院時に下血を認めており，大腸精査を行うきっかけとなっている．また，腸管子宮内膜症の70%に子宮，付属器の内膜症を認め，背景には進行した子宮内膜症が存在することが多いといわれている18)．自験例では既往に子宮内膜症を認めなかったものの，摘出標本からは腸管子宮内膜症と子宮，付属器の内膜症の存在を認めた．手術歴はなく，先ほど述べた異所性子宮内膜症の発症の機序からは，月経時に子宮内膜組織が腸管に運ばれ生着した可能性が考えられた．
腸管子宮内膜症は，病変の主座は粘膜より深層にあり，術前の確定診断は困難とされている．内視鏡下に生検し，子宮内膜組織が得られれば腸管子宮内膜症の診断は確定するが，生検での陽性率は20%以下と低く19)20)，EAITの確定診断が術前に得られた本邦報告例は1例のみである16)．自験例では手術所見で右卵巣癌とS状結腸腫瘍の重複と判断し，術後病理組織学的検査にて診断された．
病理組織学的検査では，Sampson6)の提示した，①同一組織内に良悪性の子宮内膜組織が存在，②良悪性の組織像が子宮体部の組織像に近似，③他の原発病変が存在しない，という診断基準と，Scott21)の提示した，④組織学的に良性から悪性への直接的な移行が見られる，という追加基準がEAITを含めた子宮内膜症の悪性変化の診断に用いられている．また，腸管の子宮内膜間質の存在の診断に子宮内膜間質細胞のマーカーであるCD10による免疫組織学的検査が有用であったり，大腸癌との鑑別に上皮系のマーカーであるcytokeratin 7やcytokeratin 20による免疫組織学的検査が有用という報告がある．Chuら22)は大腸癌の75～95%はcytokeratin 7陰性，cytokeratin 20陽性であり，類内膜腺癌の80～100%はcytokeratin 7陽性，cytokeratin 20陰性であると報告している．自験例では，腫瘍部のより漿膜側にER陽性，PgR陽性，CD10陽性となる良性の子宮内膜症像を認め，それより粘膜側を主座としてER陽性，PgR陽性，cytokeratin 7陽性，cytokeratin 20陰性となる腺癌像を認めた．腺癌部ではさらに免疫組織学的検査にて細胞増殖マーカーのMIB-1陽性であり，腸管上皮マーカーのCDX2陰性であることを確認した．自験例では，Sampson6)の診断基準中の他の原発病変が存在しないという条件は満たしていない．しかし，特徴的な免疫組織学的検査が得られ，組織学的に卵巣，腸管ともに正常子宮内膜から連続して腺癌に移行する像を明らかに認めていることからEAITと診断した．また，研究機関に両腫瘍部のクロナリティーの検討など遺伝子検査を依頼した23)．両腫瘍部のホルマリン固定標本からmicrodissection法にてDNAを抽出し，polymerase chain reaction法にてDNA増幅を試みたが，今回は両腫瘍部ともに増幅が得られず期待した成果は得られなかった．
EAITの組織型は多彩であり，類内膜腺癌が44%と最多であるが，約30%は肉腫など非上皮系腫瘍であり，その他，腺扁平上皮癌，扁平上皮癌，明細胞癌が少数である1)．自験例でも一部であるが，明細胞癌像の混在を認めた．
治療は外科的切除が第一である．術前に悪性を否定することは困難であり，自験例のようにリンパ節転移を伴う報告も認めることから，腸管子宮内膜症を疑った際は，大腸癌に準じたリンパ節郭清を伴う術式が必要と考える．他に，化学療法や進行度によっては放射線療法，ホルモン療法が有効であったとする報告も散見する．化学療法については，Kawateら12)はリンパ節転移を有したEAITに対し，術後に多剤併用の補助化学療法を施行し良好な結果を得ている．自験例ではリンパ節転移を認めたことから補助化学療法を行った．EAITでの化学療法は組織型が類内膜腺癌の場合に効果が期待できると考えられており24)，自験例の補助化学療法では婦人科の卵巣類内膜腺癌のガイドラインを参考にパクリタキセルとカルボプラチンによるTC療法を選択した25)．
予後については，原発巣に限局し組織型が類内膜腺癌ならば5生率は82～100%という報告がある2)．一方で池田ら11)はリンパ節転移を伴うEAITの報告で，4例全例が術後1年以内に癌死または再発しており，リンパ節転移陽性例は極めて予後不良であると述べている．自験例は術後5年を経過し再発の兆候は認めていない．リンパ節郭清を伴う手術と補助化学療法によりリンパ節転移陽性のEAITに対し長期生存を得られた貴重な症例であるが，卵巣癌では5年経過したあとの再発も少ないながら認めることから，今後も注意して経過観察を行っていく必要がある．また，EAITの補助化学療法についてはいまだコンセンサスを得たレジメンはないため，今後の症例の蓄積が必要である．
最後に，自験例は世界でも報告をみない，卵巣類内膜腺癌とEAITとの同時発生であった．良性の子宮内膜症の悪性化には，遺伝子異常やホルモン因子，発癌物質などの関連が報告されている26)～28)．自験例では危険因子の暴露などを可能なかぎり調査したが，明らかな原因は認めなかった．EAITは肥満による高エストロゲン状態やホルモン補充療法などの影響で罹患率は増加していくという推察もあり，今後の症例の蓄積が待たれる．
本論文の要旨は第63回日本消化器外科学会総会（2008年7月，札幌）にて発表した．
遺伝子検査につきご尽力いただいた大阪大学産科婦人科学の松崎慎哉先生，上田豊先生，榎本隆之先生に謝辞申し上げます．
利益相反：なし
