2013 Volume 46 Issue 8 Pages 579-585
患者は69歳の男性で，かかりつけ医での血液検査で肝胆道系酵素の上昇を認め，精査・加療目的に当院へ紹介となった．精査の結果，右肝管優位で肝門部胆管に15 mm大の腫瘍を認め，生検にて神経内分泌細胞癌と診断された．左内側枝胆管（B4）にも浸潤があり，肝予備能も合わせて評価した結果切除不能と判断し，CPT-11：70 mg/m2（day 1，day 15）とCDDP：80 mg/m2（day 15）を28日毎，合計3クール施行した．その結果，腫瘍は9 mm大に縮小し，左肝管への浸潤も消失したため，尾状葉切除を含む拡大右葉切除術，2群リンパ節郭清，胆管空腸吻合術にて根治手術を施行しえた．肝門部原発の神経内分泌細胞癌はまれな疾患であり，文献的考察を加え報告する．
肝門部原発の神経内分泌細胞癌はまれな疾患である1)．今回，我々は化学療法が著効し根治手術が可能となった肝門部神経内分泌細胞癌の1例を経験したので，文献的考察を加え報告する．
症例：69歳，男性
家族歴：特記すべきことなし．
既往歴：前立腺肥大．うつ病．慢性肝疾患の既往なし．
現病歴：2011年6月にかかりつけ医での血液検査で肝胆道系酵素の上昇を指摘され前医を受診した．精査の結果，肝門部胆管に腫瘍を認めた．右肝管優位で，左肝管にも乳頭状の腫瘍の進展が確認され，精査・加療目的に当院へ紹介となった．
血液検査所見：AST 113 IU/l，ALT 208 IU/l，ALP 1553 U/lと肝胆道系酵素の上昇を認めた．ICG停滞率（R15）は24%と高値であった．CEA，CA19-9，NSE，ProGRPなどの腫瘍マーカーはいずれも正常範囲内であった．
胸腹部CT所見：右肝管から左右肝管合流部右側を主座とした15 mm大の腫瘍を認めた（Fig. 1a）．明らかなリンパ節転移，遠隔転移の所見はなかった．
(a) CT image of a 15 mm diameter tumor in the large hilar bile duct dominating the right hepatic duct (arrow), diagnosed as a neuroendocrine carcinoma. The intrahepatic bile ducts in the right lobe are expanding. (b) Endoscopic retrograde cholangiopancreatography (ERCP) image showing the tumor in contact with the left intrahepatic bile duct. Deformation can be seen in the lumen. Some infiltration into the bile duct of the left medial segment branch (B4) is evident (arrow).
ERCP：右肝管優位の病変で左内側枝胆管（B4）に浸潤があった（Fig. 1b）．管腔内超音波内視鏡でも左内側枝胆管（B4）浸潤を認めた．
生検：類円形の核，顆粒状で弱好酸性の細胞質を有する腫瘍細胞の増生を認めた（Fig. 2a,b）．免疫組織化学検査にて腫瘍細胞はクロモグラニンA，ニューロン特異エノラーゼNSE，シナプトフィジン，サイトケラチンAE1/3に陽性であった．Ki-67指数は53%と高値（Fig. 2c）であり，神経内分泌細胞癌（小細胞癌）と診断した．
Photomicrographs biopsy of tumor. (a) (b) The cancer was definitively diagnosed as small cell neuroendocrine cell carcinoma. The tumor cells had high-grade proliferative potential, weakly eosinophilic cytoplasm and round nuclei with a granular appearance. (c) The Ki-67 index was high at 53%.
以上より，右肝管優位の神経内分泌細胞癌で左内側枝胆管（B4）浸潤ありと診断した．根治手術を行うには右三区域切除術が必要だが，その場合肝切除率は計算上68%となり，肝予備能も合わせて評価した結果，許容最大切除率をこえるため切除不能と判断し，化学療法を施行した．被験者からのインフォームドコンセントと大学内の倫理委員会の承認を得たうえで，CPT-11 70 mg/m2（day 1，day 15）とCDDP 80 mg/m2（day 15）を28日毎，合計3クール施行した．Grade 3以上の副作用は認めなかった．化学療法後，CT上腫瘍は9 mm大に縮小し，左肝管への浸潤も消失した（Fig. 3a）．ERCPでも，右肝管根部には透亮像は残存しているものの，左内側枝胆管（B4）浸潤は消失していた（Fig. 3b）．左右胆管分岐部，左内側枝胆管（B4）根部の生検を行ったが腫瘍細胞は認めず，尾状葉切除を含む拡大右葉切除術にて根治手術が可能と判断した．
(a) CT image showing the tumor in the left hepatic duct after chemotherapy. The tumor was reduced to 9 mm in diameter (arrow). (b) Endoscopic retrograde cholangiopancreatography (ERCP) image showing the invasion of the left hepatic duct was no longer evident (arrow).
その場合の肝切除率は計算上55%であり，より安全に手術を施行するため術前に経皮的門脈塞栓術を施行した．3週間後には肝切除率は計算上45%となり，尾状葉切除を含む拡大右葉切除術，2群リンパ節郭清，胆管空腸吻合術を行った．術中迅速検査にて左肝管断端に腫瘍細胞がないことを確認した．切除標本の割面では，右肝管根部に0.9 cm×0.6 cm結節膨張型の腫瘍を認め，右胆管の狭窄を伴っていた．左胆管断端には腫瘍は及んでおらず，化学療法による効果がみられた（Fig. 4）．
Photomicrograph showing tumor expansion measuring 0.9×0.6 cm in the root nodules with an infiltrating growth pattern located in the right hepatic duct (arrows), and invasion of the left hepatic duct was no longer evident (arrowhead).
病理組織学的検査所見：小細胞癌（small cell carcinoma；sc，［内分泌細胞癌（endocrine cell carcinoma；ecc］，Br，結節浸潤型，pT3，pN0，H0，P0，M0，pDM0，pHM0，pEM0，fStage III，fCurA（胆道癌取扱い規約第5版）．
術後経過：術後の経過は良好で術後第20病日で退院した．現在術後10か月経過しているが再発所見はなく，術後補助化学療法は行っていない．
神経内分泌細胞は，ペプチドホルモン・アミン産生能を有する細胞で，全身諸臓器に存在する．この神経内分泌細胞が腫瘍化したものが神経内分泌腫瘍（neuroendocrine tumor；以下，NETと略記）である．胆道粘膜は発生学的に前腸系に属し，胆道系上皮にも少数ではあるが神経内分泌細胞が存在する2)．しばしば慢性炎症性胆道系疾患の非腫瘍性胆管上皮内や胆管癌の上皮内に多数の神経内分泌細胞を認める．
通常の癌とは異なる生物学的振る舞いを示す消化管の内分泌腫瘍が1907年Oberndorferによりcarcinoidと命名されて以降，病理組織学的分類はさまざまな変遷を辿ってきた．2010年の新WHO分類では，内分泌系の性質と表現形を有する膵・消化管腫瘍を（neuroendocrine neoplasms；以下，NENと略記）と総称し，腫瘍の増殖活性つまり，腫瘍細胞の分裂像，Ki-67指数に基づいて，NET，神経内分泌癌（neuroendocrine carcinoma；以下，NECと略記），混合型腺内分泌癌（mixed adenoendocrine carcinoma；以下，MANECと略記）に大別された3)．NETは高分化型で増殖能は低く，低～中悪性度の腫瘍である．一方，NECやMANECは低分化型で増殖能が高く，高悪性度の腫瘍であり，NECはさらに，small cell typeとlarge cell typeに分けられ，small cell typeは肺病変と類似する．Small cell typeは核の密着やrosette様構造，管状構造，壊死がみられ，壊死組織には好酸性に染まる血管をみる．Large cell NECは微細な核と明瞭な核小体を有する大型の細胞からなる．NECのKi67指数は20%以上とされ，Ki67指数によるgradingは予後と密接に関連しており重要である．本症例はWHO分類ではNECのsmall cell typeであり，本邦の胆道癌取扱い規約（第5版）4)では小細胞癌（内分泌細胞癌）に分類される．
胆道系のNENは消化管NETの0.2%～2%と非常にまれである5)．肝外胆管よりは胆囊原発の症例が多く，通常の腺癌（胆管癌，胆囊癌）に合併した腺内分泌細胞癌症例が多く，悪性度が高いことが特徴といえる．肝外胆管での部位別頻度は，海外の文献では総胆管58%，肝門部28%，胆囊管11%，肝管3%と報告されている5)．
本邦での肝外胆管原発内分泌細胞癌の症例は加納ら6)による報告に詳しく報告されている．加納らが医中誌Webで1983年から2009年までの期間で｢小細胞癌｣または｢内分泌細胞癌｣または｢腺内分泌細胞癌｣と｢胆管｣または｢総胆管｣をキーワードとして検索したところ（会議録を除く），肝外胆管原発の小細胞癌あるいは内分泌細胞癌の報告は27例あり，これらを元に検索した結果，本邦からの報告は32例あったとしている．その文献的集計によると，平均69歳，男女比は22：10で男性が多く，臨床症状は，無症候か黄疸などの胆道閉塞に起因するものが多く，いわゆるカルチノイド症候群を来すものは少ない．Von Hippel-Lindau syndrome7)や多発性内分泌腫瘍1型（MEN-1）8)に伴って 発生することも知られており，遺伝的素因の関与も考えられる．
NENの存在診断や治療効果の判定の一助として，低分化型には神経特異的エノラーゼ（以下，NSEと略記），ProGRP，高分化型にはクロモグラニA（以下，CgAと略記）などのマーカーが有用である．本症例ではNSE，ProGRPは正常値であったが，CgAは日本では未承認であり測定していない．CgAはNETのサイズ，進行度と相関するという理由から，欧米ではNETの有用な血中マーカーとして診断および治療のモニタリングに使用されている9)．今後，日本においてもCgAの導入が必要と考えられる．
NENに対する治療の第一選択は，切除可能（R0）であれば外科的切除である10)．特に，NEC，MANECの場合は悪性度が高く早期より転移しやすいため，腺癌に準じ，潜在的な広がりを配慮した広範囲切除および拡大リンパ節郭清が必要と考えられる．一方切除不能な場合，腫瘍の進行制御目的やホルモン由来の症状改善目的で薬物治療が選択される．その他転移部位によっては肝動脈塞栓療法や放射線療法などの局所療法が選択される場合もある．
2009年，NETに対する分子標的療法として，ソマトスタチンアナログ（酢酸オクトレオチド）の腫瘍増殖抑制作用を検証したPROMID試験の結果が発表された11)．それによると，新規かつ未治療で，切除不能あるいは転移性の高分化型中腸NET患者を対象とした試験では，ソマトスタチン投与群は有意に無増悪期間（TTP）を延長し，進行リスクを66%低下させた．NET細胞では，内分泌抑制，腫瘍増殖抑制，アポトーシス誘導に働くSSTR2，5が高頻度に発現することが明らかとされている．ソマトスタチンアナログはSSTR2，5に高い結合親和性を有しており，ホルモン分泌抑制作用や腫瘍増殖抑制作用を示すとされる．
また，NETにおいてPl3K/Akt/mTORシグナル伝達系の活性化が確認されており，mTOR阻害剤はmTOR活性を阻害することで，細胞の分裂・増殖を抑制し（直接抗腫瘍効果），またHIF-1αの産生阻害を介して血管新生を抑制し，血管内皮細胞の増殖を阻害する（間接的抗腫瘍効果）．膵NETにおけるラパマイシン標的タンパク質（mTOR）阻害薬のエベロリムスの腫瘍進行抑制効果がRADIANT-3試験で示され12)，本邦でも膵NET治療薬として承認されている．ただ膵以外の臓器原発のNETの適応は現時点では承認されておらず，原発臓器による治療の分類が必要か検討を要する．
注意すべきは，これらPROMID試験，RADIANT-3試験のいずれの試験でも低分化型・高悪性度の膵NEC，小細胞癌などの症例は除外されていることである．つまり低分化型・高悪性度のNECの薬物治療では治療法は確立されていない．ただし，小細胞癌のNECの場合，肺小細胞癌の治療レジメンに準じた化学療法が提唱されており反応も良い．肺小細胞癌の標準治療薬である，シスプラチン+エトポシド，もしくはシスプラチン+イリノテカンが選択されることが多く13)，本症例もシスプラチン+イリノテカンが著効し，根治手術が可能となった．本邦の18例の後ろ向きな検討ではあるが，非切除あるいは非治癒切除となった消化管NEC症例に対するシスプラチン+イリノテカン療法の奏効率は50%，無増悪生存期間の中央値は7.7か月，全生存期間の中央値は15.8か月と報告されている14)．海外の78例で，さらにタキサン系の薬剤を追加した3剤併用療法（カルボプラチン+エトポシド+パクリタキセル）での奏効率は53%，無増悪生存期間の中央値は7.5か月，全生存期間の中央値は14.5か月と報告されている15)．Yachidaら16)は，膵NECは，small cell type，large cell typeともによく似た遺伝子変異パターンを示し，一方で膵NETや通常型膵管癌とは異なっていたことを報告した．さらに，膵NECは小細胞肺癌とよく似た遺伝子パターンを有していることを示した．小細胞肺癌の化学療法レジメンの採用の正当性を裏付ける結果といえる．
NETに関しては，チロシンキナーゼ阻害薬（TKI）のスニチニブ，抗VEGFモノクローナル抗体のベバシズマブなどのNETに対する臨床試験が進行しており17)～19)，今後，さまざまな分子標的薬の登場で治療アルゴリズムに変化をもたらすと思われる．しかし，一方NECでは化学療法の感受性は高く，高い奏効率が得られるが，治癒が得られることは極めてまれであり，増悪後の推奨される有効な二次治療はない．
消化管，胆道系NECでは術後補助療法の有効性が確立しておらず，本症例では患者本人の希望もなかったため術後補助化学療法は行っていない．しかし，消化管，胆道系NECにおいては，手術や化学療法を含めた集学的治療を考慮することで，予後の改善が期待できる可能性がある．化学療法の標準レジメンの確立だけでなく，分子標的薬の有効性や術前化学療法や術後補助療法の有効性の評価などを検証することが今後の課題であるといえる．
利益相反：なし
