肝血管筋脂肪腫との鑑別を要した高度脂肪化を伴う単純結節周囲増殖型肝細胞癌の1例

本多 正幸; 高橋 進一郎; 小林 達伺; 佐原 八束; 加藤 祐一郎; 後藤田 直人; 小嶋 基寛; 小西 大

doi:10.5833/jjgs.2013.0261

Abstract

症例は68歳の男性で，9か月前に前医で肝S8に腫瘤を指摘された．血管筋脂肪腫（angiomyolipoma；以下，AMLと略記）疑いにて経過観察となっていたが，PIVKA-IIの上昇を認め当院へ紹介となった．CTでまだら状に緩徐に造影される5 cm大の腫瘍性病変を認め，早期濃染し平衡相でwash outされる小結節性病変が隣接していた．MRIで主腫瘍の内部に脂肪成分が示唆された．以上より，AML+肝細胞癌もしくは肝細胞癌を疑い，肝部分切除術を施行した．腫瘍は組織学的に高度な脂肪化を伴う主結節と，脂肪化を伴わない衛星結節からなる中分化型肝細胞癌と診断した．高度脂肪化を伴う大型肝細胞癌の報告は少なく，主結節と異なる性状の衛星結節を伴う肝細胞癌の報告はまれである．高度な脂肪化を伴いAMLとの術前鑑別が必要であった肝細胞癌の1例を経験したので文献的考察を加え報告する．

はじめに

肝細胞癌はしばしば部分的な脂肪化を伴うことがあるが，癌巣内でびまん性にみられることはまれであり，そのような症例における術前診断はしばしば困難である^1)～3)．今回，我々は血管筋脂肪腫（angiomyolipoma；以下，AMLと略記）と術前画像で鑑別を要した大型でびまん性の高度脂肪化を伴う肝細胞癌の1例を経験したので文献的考察を加えて報告する．

症例

患者：68歳，男性

主訴：特になし．

既往歴：痔核手術

飲酒歴：機会飲酒

現病歴：2009年2月近医で肺炎治療中に長径3 cm大の肝腫瘤を指摘された．PIVKA-II 167 mAU/mlと軽度上昇を認め，原因となる基礎疾患や投薬歴は認めなかった．画像上AMLが疑われ，肝生検を施行するも検体量が不十分であり，経過観察となっていた．2010年10月PIVKA-II 590 mAU/mlと上昇を認め，当院へ紹介となった．

入院時身体所見：身長170.4 cm，体重71.8 kg，眼瞼結膜貧血なし，眼球結膜黄染なし．腹部は平坦，軟．

入院時血液生化学検査所見：T-Bil 0.6 mg/dl，D-Bil 0.1 mg/dl，AST 26 IU/l，ALT 28 IU/l，Alb 4.4 g/dl，PT活性100%，ICG停滞率15分値12.8%と肝機能は良好であった．HBs抗原，HCV抗体は陰性，腫瘍マーカーはAFP 4.9 ng/ml，PIVKA-II 821 mAU/mlと，PIVKA-IIの上昇を認めた．

腹部超音波検査所見：肝S8に長径50 mm大の辺縁に低エコー帯を有する内部不均一な高エコー腫瘤を認めた．後方の音響陰影は伴わなかった．主腫瘤に接して，辺縁低エコー帯を有する内部均一な低エコー小腫瘤を認めた．

腹部造影CT所見（2009年12月）：肝S8に長径50 mm大の腫瘍性病変を認め，単純相で内部に脂肪と考えられるCT値の低い成分が認められた．腫瘍は動脈相で不均一に造影され（Fig. 1a），平衡相では被膜様構造が遷延性に造影された（Fig. 1b）．また，この腫瘍に接して，単純相で境界不明瞭であるが，早期濃染しwash outされる小結節性病変を認めた（Fig. 1c, d）．

Fig. 1

Enhanced abdominal CT (a, c: arterial phase, b, d: venous phase): Fat-density area was mingled with a slightly high density area in both arterial and venous phases in the large component. The small component was well-enhanced in the arterial phase and washed out in the venous phase.

MRI所見：主腫瘍の大部分はin phaseで高信号，opposed phaseで低信号を示し，脂肪成分の含有が示唆された．主腫瘍に接する小結節性病変はin phaseおよびopposed phaseで淡い低信号を呈し，EOB・プリモビスト造影では，動脈優位相で濃染し，門脈優位相から平衡相にかけてwash-outされ，肝細胞相では明瞭な低信号を呈した．

以上の所見から，主腫瘍はAMLもしくは肝細胞癌，隣接する小結節性病変は肝細胞癌の術前診断にて，肝S8部分切除術を施行した．

摘出標本肉眼的検査所見：割面上腫瘍は膨張性発育を呈し，境界明瞭で全周性の被膜を有し，弾性軟であった．Nodule in noduleを呈する黄白色の脂肪変性の強い主結節と，隣接する褐色の小結節を認め，単純結節周囲増殖型と分類した（Fig. 2）．

Fig. 2

Macroscopic examination of the resected specimen demonstrates a whitish yellow tumor, 40×31 mm, with a capsule and a nodule in nodule appearance (arrow). The small nodule adjoined to the main tumor (arrowhead).

病理組織学的検査所見：主結節は大滴性の脂肪化伴う異型細胞が不規則な細索状構造を呈して増殖する像がびまん性に見られ，高分化型肝細胞癌であった．隣接する小結節は脂肪化を伴わず，好酸性胞体を有する比較的小型の細胞が中索状構造を呈して増殖する典型的な中分化型肝細胞癌の像が見られた．両者ともにHMB-45陰性であり，合わせて単純結節周囲増殖型の中分化型肝細胞癌moderately differentiated hepatocellular carcinoma，im（–），eg，fc（+），fc-inf（+），sf（+），s0，n0 vp0，vv0，va0，b0，p0，sm（–）6 mm，f1と診断した（Fig. 3a～c）．

Fig. 3

Histopathological findings. a) The border between the large component and the small component was smooth (H.E. loupe). b) Fatty changed irregular cord-like structures in the large component (H.E. ×200). c) Moderately differentiated hepatocellular carcinoma in the small component (H.E. ×200).

術後経過は良好で，術後8日目に退院した．術後2年2か月で肝S5に単発再発を認めたが，経皮的ラジオ波焼灼療法で完全焼灼が得られ，初回切除後3年6か月生存中である．

考察

本症例は高度の脂肪化を伴う肝腫瘍であることから，画像上AMLの診断で前医で経過観察されていたが，腫瘍マーカーの上昇を契機に当院へ精査目的に紹介となった．術前画像上，主腫瘍はびまん性の高度な脂肪化を認めていたが，隣接する小結節性病変は肝細胞癌に特異的な造影パターンを示したことから肝細胞癌の可能性が示唆された．肝部分切除術が施行され，病理組織学的診断で中分化型肝細胞癌と診断された．

本症例のような脂肪化に富む肝腫瘍は，各種画像所見からも質的診断が困難なことがあり，臨床経過も緩徐な腫瘍が多い中でAMLや肝細胞腺腫などの良性疾患と高分化型肝細胞癌との鑑別に難渋することがある⁴⁾．脂肪化を伴う肝疾患の画像上の鑑別診断には，良性では限局性結節性過形成，脂肪腫，過誤腫，黄色腫，術後迷入物質（大網），腺腫，副副腎腫瘍，AMLおよび奇形腫，悪性では，原発あるいは転移性脂肪肉腫，肝細胞癌および転移性肝腫瘍が挙がる⁵⁾．しかしながら，本症例のような膨張性発育を呈し，比較的大型で高度な脂肪化を伴う肝細胞癌と術前画像上鑑別が問題となるのはAMLと肝細胞腺腫に限定される⁶⁾．

AMLと肝細胞癌の術前画像上の鑑別点についてはいくつかの報告がある．脂肪化を伴う肝細胞癌は高分化なことが多く，脂肪成分の多いところではむしろvascularityに乏しく，一般に早期濃染を示さない⁷⁾．これに対し血管成分を伴うAMLは脂肪成分が豊富な領域でも早期濃染する⁸⁾．また，肝細胞癌では後期相で濃染が消退（wash out）する傾向があるのに対し，AMLでは濃染が後期相においても持続遷延する傾向があるとの報告もある⁹⁾．両者ともに背景の肝細胞組織との境界は一般に明瞭であるが，AMLでは組織学的に全周性に被膜を有することは例外的であり¹⁰⁾，AMLでは肝細胞癌で見られるような後期相でのリング状の濃染が見られない¹¹⁾．これらの鑑別点はあるものの，各種画像所見からの両者の鑑別は困難である場合があり，その場合は生検や切除による病理組織学的な詳細な検討や，メラノーマ特異抗体であるHMB-45による免疫染色検査が有用と考えられる^12)～15)．

肝細胞腺腫は20～40代の非肝硬変肝に好発する肝細胞由来の良性腫瘍であり，糖原病や経口避妊薬との関連が報告されているが，欧米と比較し日本ではまれである⁴⁾¹¹⁾．単発であることが多く，増大につれて出血や破裂，悪性化の危険性がある¹⁶⁾．内部に出血や壊死を認めることが多く，一般的に多血性腫瘍とされている．そのためCTでは造影早期に辺縁から中心部に向けて濃染され，後期では速やかに濃度低下することが多い¹⁷⁾¹⁸⁾．病理組織学的には異型の乏しい肝細胞様の細胞が1から2層の索状で均一な敷石状配列を示す¹⁹⁾．脂肪化が顕著な高分化型肝細胞癌との鑑別は病理組織学的にも困難な場合が多いとされる⁴⁾．近年本症例のように著明な脂肪化を伴う大型の肝細胞癌の報告が散見されており，本症例もびまん性の脂肪化を伴う5 cm大の主結節を認めている．しかしながら，脂肪化を伴わない衛星結節を伴う点で本症例は極めてまれな症例といえる．

本症例はPIVKA-IIの単調増加を契機に肝細胞癌が疑われ，当院へ紹介となった．PIVKA-IIはAFPと比較して特異度が高いことで知られているが，アルコール性肝障害時やワーファリン投与時には偽陽性を示すことがあり，注意が必要である²⁰⁾．この場合PIVKA-II値は上下することが多く，本症例のように単調増加する腫瘍によるPIVKA-IIと鑑別することができる²¹⁾．

医学中央雑誌にて「肝細胞癌」と「脂肪化」をキーワードに用いて履歴検索を1983年から2013年まで行ったところ，我々が検索したかぎりでは，高度な脂肪化を伴う35 mm以上の大型肝細胞癌の本邦報告例はこれまでに12例であった^{3)4)22)～30)}．自験例を含めた13例について検討した（Table 1）．男性／女性：9例／4例，年齢中央値：67（55～82）歳，腫瘍最大径中央値：50（35～88）mm，および高分化型／中分化型：4例／9例であった．

Table 1 Summary of reported cases of hepatocellular carcinoma with both a diameter more than 35 mm, and histopathological fatty change in the Japanese literature

	Authors	Year	Age	Gender	Size (mm)	Differentiation	Virus of hepatitis	Macroscopic type	Satelite cell	Operation	Prognosis	AFP (ng/‍ml)	PIVKA-‍II (mAU/ml)
1	Numata²²⁾	1995	55	M	50	moderately	HCV positive	massive	+	(death)	—	NA	NA
2	Yamamoto²³⁾	2000	75	M	70	well	negative	single nodular	–	anterior segmentectomy	NA	WNL	WNL
3	Yamamoto²³⁾	2000	64	M	35	well	negative	single nodular	–	partial resection	NA	NA	197
4	Sagawa²⁴⁾	2000	67	F	60	well	HCV positive	single nodular	–	lateral segmentectomy	32 m alive	2	536
5	Meguro²⁵⁾	2000	71	M	40	moderately	negative	multi nodular fusion	+	right lobectomy	NA	650	3,660
6	Koga²⁶⁾	2002	82	F	45	well	negative	single nodular	–	partial resection	NA	325	76
7	Murata²⁷⁾	2003	58	F	70	moderately	negative	single nodular	–	partial resection	NA	17,732	71
8	Honjyo²⁸⁾	2004	72	M	88	well	negative	multi nodular fusion	–	left lobectomy	NA	NA	257
9	Maeda²⁹⁾	2005	67	M	35	well	HCV positive	NA	NA	partial resection	NA	148.8	71
10	Kobayashi³⁾	2009	62	M	45	well	negative	single nodular	–	partial resection	24 m alive	3.7	18
11	Ichikawa³⁰⁾	2010	61	M	52	well (clear cell type)	negative	multi nodular fusion	–	partial resection	18 m alive	4	362
12	Ogura⁴⁾	2011	72	F	67	well	negative	extra nodular growth	+	spiegel lobectomy	12 m alive	WNL	WNL
13	our case		68	M	50	moderately	negative	extra nodular growth	+	partial resection	42 m alive	4.9	821

NA: not available, WNL: within normal limit, m: months

摘出標本の割面像における肉眼型は，単純結節型が6例，多結節癒合型3例，塊状型が1例，そして単純結節周囲増殖型が本症例を含む2例，評価困難1例であった．また，明らかな衛星結節を認めたのは4例であったが，広範な脂肪化を伴う主結節と異なり，びまん性の脂肪化を認めない衛星結節を有していたのは本症例を含む上記単純結節周囲増殖型2例のみであった⁴⁾．肝細胞癌単純結節周囲増殖型の診断におけるCTの有用性について，特に衛星結節が術前CTで指摘された場合のCT所見正診率は100%（14例中14例）であったと報告されている³¹⁾．本症例では，高度脂肪化を認めたため主結節だけでは術前画像診断が困難であったが，単純結節周囲増殖型で衛星結節の分化度が高くないために肝細胞癌の術前診断が可能であったと考えられた．衛星結節を伴う肉眼型である単純結節周囲増殖型や多結節癒合型および塊状型は14例中6例（46%）と決して少なくなく，脂肪化の少ない結節に着目することで術前診断が可能である可能性が示唆された．

胞体自体が水様透明な変化を示す明調細胞化（clear cell variant）と胞体内に脂肪滴を含有する脂肪化は異なると考えられるが，脂肪化を伴う肝細胞癌症例に癌細胞胞体の明調（淡明）化を認めることがある²⁾³⁰⁾．そして明調（淡明）細胞にも，多量のglycogen顆粒を認めPAS染色陽性でジアスターゼで消化されるものと，多数の脂肪滴が主体を占めるPAS染色陰性のものがある²⁾．長径75 mmのclear cell hepatocellular carcinomaであっても脂肪化をほとんど認めない報告も存在する³²⁾が，市川ら³⁰⁾のclear cell typeの肝細胞癌の報告はPAS染色および脂肪染色（Sudan III）が陽性であったことから本検討に含めた．

肝炎ウィルスマーカー陽性例は13例中3例と少なかった．市川ら³⁰⁾はclear cell typeの肝細胞癌の特徴として，背景肝に肝障害の所見がなく，肝炎ウィルスマーカー陰性であることとしているが，びまん性の脂肪化を伴う大型肝細胞癌の特徴とまではいえず，背景肝の特徴については今後の症例の集積が必要であろう．

AFP陽性例は確認できた10例中4例（40%）で，PIVKA-II陽性例は12例中9例（75%）であった．竹並ら³³⁾は，腫瘍最大径と腫瘍マーカー陽性率についてAFPには有意差を認めないがPIVKA-IIとは有意差を認めると報告しており，PIVKA-II陽性例が多いのは脂肪化に特徴的というよりは肝細胞癌の腫瘍径が大きいことが関係していると考えられた．

予後について文献上確認可能であった症例は，5例のみであったが，本症例を除く4例は無再発生存中であり，本症例で認めた単発再発も経皮的ラジオ波焼灼療法でコントロール良好であった．5例の生存期間中央値は24か月（12～42か月）であり，びまん性の高度脂肪化が少なくとも予後不良因子ではないと考えられた．

腫瘍長径50 mmの広範な脂肪化を伴う肝細胞癌の1例を経験した．脂肪化を伴う大型の肝細胞癌では，本症例の衛星結節の造影パターンのようにCTやMRIを注意深く読影することでAMLとの鑑別が可能になる場合がある．また画像上AMLとの鑑別が困難な場合においては，腫瘍マーカー（PIVKA-II）を合わせた診断が有用である．

なお，本論文の要旨は第23回日本肝胆膵外科学会・学術集会（2011年6月，東京）で発表した．

利益相反：なし

文献

1) Kutami R, Nakashima Y, Nakashima O, Shiota K, Kojiro M. Pathomorphologic study on the mechanism of fatty change in small hepatocellular carcinoma of humans. J Hepatol. 2000;33(2):282–289.
2) 清松和光．早期肝癌の病理形態学的研究　脂肪化について．肝臓．1989;30(9):974–979.
3) 小林慎二郎，小泉哲，朝野隆之，渡邉泰治，櫻井丈，朝倉武士，ほか．術前診断が困難であった高分化型肝細胞癌の1例．日本消化器外科学会雑誌．2009;42(2):187–191.
4) 小倉俊郎，伴大輔，工藤篤，小林大輔，有井滋樹．肝血管筋脂肪腫との鑑別が困難であった高度脂肪化を伴う大型高分化型肝細胞癌の1例．日本臨床外科学会雑誌．2011;72(7):1821–1826.
5) Prasad SR, Wang H, Rosas H, Menias CO, Narra VR, Middleton WD, et al. Fat-containing lesions of the liver: radiologic-pathologic correlation. Radiographics. 2005;25(2):321–331.
6) 角谷眞澄．肝血管筋脂肪腫　画像診断の立場から．Liver Cancer. 2006;12(2):110–113.
7) Yoshikawa J, Matsui O, Takashima T, Ida M, Takanaka T, Kawamura I, et al. Fatty metamorphosis in hepatocellular carcinoma: radiologic features in 10 cases. AJR Am J Roentgenol. 1988;151(4):717–720.
8) Murakami T, Nakamura H, Hori S, Nakanishi K, Mitani T, Kozuka T, et al. Angiomyolipoma of the liver. Ultrasound, CT, MR imaging and angiography. Acta Radiol. 1993;34(4):392–394.
9) 松崎健司．【肝細胞癌との鑑別を要する良性腫瘤　画像と病理】肝血管筋脂肪腫．消化器画像. 2001;3(1):21–25.
10) 野々村昭孝，笠井孝彦．肝血管筋脂肪腫　臨床病理学的立場から．Liver Cancer. 2006;12(2):99–109.
11) 蒲田敏文．【非癌性肝腫瘤の診断と治療　最近の動向】血管造影，CT，MRI．肝・胆・膵．2001;42(3):321–332.
12) 野々村昭孝．肝臓の奇異なる腫瘍“血管筋脂肪腫”病理組織学的分類と増生パターンについて．Journal of Nara Medical Association. 2004;55(1):1–16.
13) Nonomura A, Mizukami Y, Takayanagi N, Masuda S, Ishii K, Tashiro K, et al. Immunohistochemical study of hepatic angiomyolipoma. Pathol Int. 1996;46(1):24–32.
14) Tsui WM, Yuen AK, Ma KF, Tse CC. Hepatic angiomyolipomas with a deceptive trabecular pattern and HMB-45 reactivity. Histopathology. 1992;21(6):569–573.
15) 野々村昭孝，榎本泰典，武田麻衣子，笠井孝彦，中峯寛和．肝臓原発の血管筋脂肪腫・PEComaの病理．診断病理．2008;25(3):155–170.
16) Grazioli L, Federle MP, Brancatelli G, Ichikawa T, Olivetti L, Blachar A. Hepatic adenomas: imaging and pathologic findings. Radiographics. 2001;21(4):877–892; discussion 92–4.
17) 松井繁長．肝胆膵疾患の超音波診断　肝腫瘤性病変　肝良性腫瘍及び類似疾患　肝細胞腺腫．肝・胆・膵．2001;43(3):400–401.
18) 新村理絵子，蒲田敏文，松井修．【肝腫瘍の血流動態診断】　肝良性腫瘍の血流動態診断．Radiology Frontier．2006;9(1):31–34.
19) 徳永尚之，稲垣優，濱野亮輔，常光洋輔，大塚眞哉，園部宏．高分化型肝細胞癌と鑑別を要した高度な脂肪化を伴う肝細胞腺腫の1切除例．日本臨床外科学会雑誌．2008;69(9):2341–2346.
20) 建石良，小俣政．【PIVKA-IIの新しい展開】PIVKA-IIの臨床　PIVKA-IIの診断能（AFP，AFP-L3との比較）．肝・胆・膵．2007;54(4):495–499.
21) Yoneyama K, Nebashi Y, Kiuchi Y, Shibata M, Mitamura K. Prognostic index of cirrhotic patients with hepatic encephalopathy with and without hepatocellular carcinoma. Dig Dis Sci. 2004;49(7-8):1174–1180.
22) 沼田哲也，小林資，鳥居尚隆，浜田由美子，高木二郎，中村直文，ほか．著明な脂肪沈着を認めた大型肝細胞癌の1例．Liver Cancer. 1995;1(2):119–124.
23) 山本貴嗣，竹内和男，長島夏子，本庶元，桜井則男，奥田近夫，ほか．正常肝に生じ高度の脂肪化を伴った肝細胞癌の2例　超音波画像における脂肪性腫瘍との鑑別について．超音波医学．2000;27(5):791–798.
24) 佐川保，奥隆臣，住吉徹哉，平山敦，村上研，藤田美悧，ほか．著明な脂肪化を呈した腫瘍径60 mmの高分化型肝細胞癌の1切除術．消化器画像．2000;2(6):719–724.
25) 目黒誠，桂巻正，木村康利，本間敏男，古畑智久，秦史壮，ほか．瀰漫性脂肪化を伴った直径4 cmの中分化型結節を包含した肝細胞癌の1例．北海道外科雑誌．2000;45(1):40–44.
26) 古賀裕之，田口順，家村昭日朗，梶原雅彦，井上欣哉，石橋彰子，ほか．著明な脂肪化を呈した腫瘍径45 mmの高分化型肝細胞癌の1切除例．肝臓．2002;43(10):459–464.
27) 村田佳津子，真鍋隆夫，岡博子，堀井勝彦，山崎修，井上健．豊富な腫瘍内門脈血流を有する中分化型肝細胞癌の1例．肝臓．2003;44(7):351–357.
28) 本庄広大，小池淳樹，小田中美恵子，阿部光文，田所衛，守屋仁布，ほか．び漫性の脂肪化を伴った腫瘍径88 mmの肝細胞癌の1例．診断病理．2004;21(4):325–328.
29) 前田敦行，上坂克彦，松永和哉，金本秀行，古川敬芳，森本直樹，ほか．著明な脂肪化を呈し画像上血管筋脂肪腫との鑑別に難渋した腫瘍径35 mmの高分化型肝細胞癌の1例．日本消化器外科学会雑誌．2005;38(9):1439–1444.
30) 市川仁美，清水恵理奈，長澤正通，芳澤社，舘野誠，室久剛，ほか．clear cell typeの肝細胞癌の1例．肝臓．2010;51(11):674–680.
31) 吉利賢治，山本雅一，大坪毅人，桂川秀雄，片桐聡，濱野美枝，ほか．肝細胞癌単純結節周囲増殖型の診断には，CTが有用である．癌の臨床．2004;50(3):191–195.
32) 奥隆臣，和賀永里子，大井雅夫，住吉徹哉，大平典明，西堀恭樹，ほか．Clear Cell Hepatocellular Carcinomaの1例．肝臓．2003;44(7):345–350.
33) 竹並和之，高崎健，山本雅一，次田正，有賀淳，鈴木隆文，ほか．肝細胞癌切除例における術前alpha-fetoproteinおよびPIVKA-II測定の臨床病理学的意義．日本消化器外科学会雑誌．2000;33(1):25–31.

Corresponding author

Register with J-STAGE for free!