2014 Volume 47 Issue 10 Pages 588-595
症例は68歳の男性で,9か月前に前医で肝S8に腫瘤を指摘された.血管筋脂肪腫(angiomyolipoma;以下,AMLと略記)疑いにて経過観察となっていたが,PIVKA-IIの上昇を認め当院へ紹介となった.CTでまだら状に緩徐に造影される5 cm大の腫瘍性病変を認め,早期濃染し平衡相でwash outされる小結節性病変が隣接していた.MRIで主腫瘍の内部に脂肪成分が示唆された.以上より,AML+肝細胞癌もしくは肝細胞癌を疑い,肝部分切除術を施行した.腫瘍は組織学的に高度な脂肪化を伴う主結節と,脂肪化を伴わない衛星結節からなる中分化型肝細胞癌と診断した.高度脂肪化を伴う大型肝細胞癌の報告は少なく,主結節と異なる性状の衛星結節を伴う肝細胞癌の報告はまれである.高度な脂肪化を伴いAMLとの術前鑑別が必要であった肝細胞癌の1例を経験したので文献的考察を加え報告する.
肝細胞癌はしばしば部分的な脂肪化を伴うことがあるが,癌巣内でびまん性にみられることはまれであり,そのような症例における術前診断はしばしば困難である1)~3).今回,我々は血管筋脂肪腫(angiomyolipoma;以下,AMLと略記)と術前画像で鑑別を要した大型でびまん性の高度脂肪化を伴う肝細胞癌の1例を経験したので文献的考察を加えて報告する.
患者:68歳,男性
主訴:特になし.
既往歴:痔核手術
飲酒歴:機会飲酒
現病歴:2009年2月近医で肺炎治療中に長径3 cm大の肝腫瘤を指摘された.PIVKA-II 167 mAU/mlと軽度上昇を認め,原因となる基礎疾患や投薬歴は認めなかった.画像上AMLが疑われ,肝生検を施行するも検体量が不十分であり,経過観察となっていた.2010年10月PIVKA-II 590 mAU/mlと上昇を認め,当院へ紹介となった.
入院時身体所見:身長170.4 cm,体重71.8 kg,眼瞼結膜貧血なし,眼球結膜黄染なし.腹部は平坦,軟.
入院時血液生化学検査所見:T-Bil 0.6 mg/dl,D-Bil 0.1 mg/dl,AST 26 IU/l,ALT 28 IU/l,Alb 4.4 g/dl,PT活性100%,ICG停滞率15分値12.8%と肝機能は良好であった.HBs抗原,HCV抗体は陰性,腫瘍マーカーはAFP 4.9 ng/ml,PIVKA-II 821 mAU/mlと,PIVKA-IIの上昇を認めた.
腹部超音波検査所見:肝S8に長径50 mm大の辺縁に低エコー帯を有する内部不均一な高エコー腫瘤を認めた.後方の音響陰影は伴わなかった.主腫瘤に接して,辺縁低エコー帯を有する内部均一な低エコー小腫瘤を認めた.
腹部造影CT所見(2009年12月):肝S8に長径50 mm大の腫瘍性病変を認め,単純相で内部に脂肪と考えられるCT値の低い成分が認められた.腫瘍は動脈相で不均一に造影され(Fig. 1a),平衡相では被膜様構造が遷延性に造影された(Fig. 1b).また,この腫瘍に接して,単純相で境界不明瞭であるが,早期濃染しwash outされる小結節性病変を認めた(Fig. 1c, d).
Enhanced abdominal CT (a, c: arterial phase, b, d: venous phase): Fat-density area was mingled with a slightly high density area in both arterial and venous phases in the large component. The small component was well-enhanced in the arterial phase and washed out in the venous phase.
MRI所見:主腫瘍の大部分はin phaseで高信号,opposed phaseで低信号を示し,脂肪成分の含有が示唆された.主腫瘍に接する小結節性病変はin phaseおよびopposed phaseで淡い低信号を呈し,EOB・プリモビスト造影では,動脈優位相で濃染し,門脈優位相から平衡相にかけてwash-outされ,肝細胞相では明瞭な低信号を呈した.
以上の所見から,主腫瘍はAMLもしくは肝細胞癌,隣接する小結節性病変は肝細胞癌の術前診断にて,肝S8部分切除術を施行した.
摘出標本肉眼的検査所見:割面上腫瘍は膨張性発育を呈し,境界明瞭で全周性の被膜を有し,弾性軟であった.Nodule in noduleを呈する黄白色の脂肪変性の強い主結節と,隣接する褐色の小結節を認め,単純結節周囲増殖型と分類した(Fig. 2).
Macroscopic examination of the resected specimen demonstrates a whitish yellow tumor, 40×31 mm, with a capsule and a nodule in nodule appearance (arrow). The small nodule adjoined to the main tumor (arrowhead).
病理組織学的検査所見:主結節は大滴性の脂肪化伴う異型細胞が不規則な細索状構造を呈して増殖する像がびまん性に見られ,高分化型肝細胞癌であった.隣接する小結節は脂肪化を伴わず,好酸性胞体を有する比較的小型の細胞が中索状構造を呈して増殖する典型的な中分化型肝細胞癌の像が見られた.両者ともにHMB-45陰性であり,合わせて単純結節周囲増殖型の中分化型肝細胞癌moderately differentiated hepatocellular carcinoma,im(–),eg,fc(+),fc-inf(+),sf(+),s0,n0 vp0,vv0,va0,b0,p0,sm(–)6 mm,f1と診断した(Fig. 3a~c).
Histopathological findings. a) The border between the large component and the small component was smooth (H.E. loupe). b) Fatty changed irregular cord-like structures in the large component (H.E. ×200). c) Moderately differentiated hepatocellular carcinoma in the small component (H.E. ×200).
術後経過は良好で,術後8日目に退院した.術後2年2か月で肝S5に単発再発を認めたが,経皮的ラジオ波焼灼療法で完全焼灼が得られ,初回切除後3年6か月生存中である.
本症例は高度の脂肪化を伴う肝腫瘍であることから,画像上AMLの診断で前医で経過観察されていたが,腫瘍マーカーの上昇を契機に当院へ精査目的に紹介となった.術前画像上,主腫瘍はびまん性の高度な脂肪化を認めていたが,隣接する小結節性病変は肝細胞癌に特異的な造影パターンを示したことから肝細胞癌の可能性が示唆された.肝部分切除術が施行され,病理組織学的診断で中分化型肝細胞癌と診断された.
本症例のような脂肪化に富む肝腫瘍は,各種画像所見からも質的診断が困難なことがあり,臨床経過も緩徐な腫瘍が多い中でAMLや肝細胞腺腫などの良性疾患と高分化型肝細胞癌との鑑別に難渋することがある4).脂肪化を伴う肝疾患の画像上の鑑別診断には,良性では限局性結節性過形成,脂肪腫,過誤腫,黄色腫,術後迷入物質(大網),腺腫,副副腎腫瘍,AMLおよび奇形腫,悪性では,原発あるいは転移性脂肪肉腫,肝細胞癌および転移性肝腫瘍が挙がる5).しかしながら,本症例のような膨張性発育を呈し,比較的大型で高度な脂肪化を伴う肝細胞癌と術前画像上鑑別が問題となるのはAMLと肝細胞腺腫に限定される6).
AMLと肝細胞癌の術前画像上の鑑別点についてはいくつかの報告がある.脂肪化を伴う肝細胞癌は高分化なことが多く,脂肪成分の多いところではむしろvascularityに乏しく,一般に早期濃染を示さない7).これに対し血管成分を伴うAMLは脂肪成分が豊富な領域でも早期濃染する8).また,肝細胞癌では後期相で濃染が消退(wash out)する傾向があるのに対し,AMLでは濃染が後期相においても持続遷延する傾向があるとの報告もある9).両者ともに背景の肝細胞組織との境界は一般に明瞭であるが,AMLでは組織学的に全周性に被膜を有することは例外的であり10),AMLでは肝細胞癌で見られるような後期相でのリング状の濃染が見られない11).これらの鑑別点はあるものの,各種画像所見からの両者の鑑別は困難である場合があり,その場合は生検や切除による病理組織学的な詳細な検討や,メラノーマ特異抗体であるHMB-45による免疫染色検査が有用と考えられる12)~15).
肝細胞腺腫は20~40代の非肝硬変肝に好発する肝細胞由来の良性腫瘍であり,糖原病や経口避妊薬との関連が報告されているが,欧米と比較し日本ではまれである4)11).単発であることが多く,増大につれて出血や破裂,悪性化の危険性がある16).内部に出血や壊死を認めることが多く,一般的に多血性腫瘍とされている.そのためCTでは造影早期に辺縁から中心部に向けて濃染され,後期では速やかに濃度低下することが多い17)18).病理組織学的には異型の乏しい肝細胞様の細胞が1から2層の索状で均一な敷石状配列を示す19).脂肪化が顕著な高分化型肝細胞癌との鑑別は病理組織学的にも困難な場合が多いとされる4).近年本症例のように著明な脂肪化を伴う大型の肝細胞癌の報告が散見されており,本症例もびまん性の脂肪化を伴う5 cm大の主結節を認めている.しかしながら,脂肪化を伴わない衛星結節を伴う点で本症例は極めてまれな症例といえる.
本症例はPIVKA-IIの単調増加を契機に肝細胞癌が疑われ,当院へ紹介となった.PIVKA-IIはAFPと比較して特異度が高いことで知られているが,アルコール性肝障害時やワーファリン投与時には偽陽性を示すことがあり,注意が必要である20).この場合PIVKA-II値は上下することが多く,本症例のように単調増加する腫瘍によるPIVKA-IIと鑑別することができる21).
医学中央雑誌にて「肝細胞癌」と「脂肪化」をキーワードに用いて履歴検索を1983年から2013年まで行ったところ,我々が検索したかぎりでは,高度な脂肪化を伴う35 mm以上の大型肝細胞癌の本邦報告例はこれまでに12例であった3)4)22)~30).自験例を含めた13例について検討した(Table 1).男性/女性:9例/4例,年齢中央値:67(55~82)歳,腫瘍最大径中央値:50(35~88)mm,および高分化型/中分化型:4例/9例であった.
Authors | Year | Age | Gender | Size (mm) | Differentiation | Virus of hepatitis | Macroscopic type | Satelite cell | Operation | Prognosis | AFP (ng/ml) | PIVKA-II (mAU/ml) | |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
1 | Numata22) | 1995 | 55 | M | 50 | moderately | HCV positive | massive | + | (death) | — | NA | NA |
2 | Yamamoto23) | 2000 | 75 | M | 70 | well | negative | single nodular | – | anterior segmentectomy | NA | WNL | WNL |
3 | Yamamoto23) | 2000 | 64 | M | 35 | well | negative | single nodular | – | partial resection | NA | NA | 197 |
4 | Sagawa24) | 2000 | 67 | F | 60 | well | HCV positive | single nodular | – | lateral segmentectomy | 32 m alive | 2 | 536 |
5 | Meguro25) | 2000 | 71 | M | 40 | moderately | negative | multi nodular fusion | + | right lobectomy | NA | 650 | 3,660 |
6 | Koga26) | 2002 | 82 | F | 45 | well | negative | single nodular | – | partial resection | NA | 325 | 76 |
7 | Murata27) | 2003 | 58 | F | 70 | moderately | negative | single nodular | – | partial resection | NA | 17,732 | 71 |
8 | Honjyo28) | 2004 | 72 | M | 88 | well | negative | multi nodular fusion | – | left lobectomy | NA | NA | 257 |
9 | Maeda29) | 2005 | 67 | M | 35 | well | HCV positive | NA | NA | partial resection | NA | 148.8 | 71 |
10 | Kobayashi3) | 2009 | 62 | M | 45 | well | negative | single nodular | – | partial resection | 24 m alive | 3.7 | 18 |
11 | Ichikawa30) | 2010 | 61 | M | 52 | well (clear cell type) | negative | multi nodular fusion | – | partial resection | 18 m alive | 4 | 362 |
12 | Ogura4) | 2011 | 72 | F | 67 | well | negative | extra nodular growth | + | spiegel lobectomy | 12 m alive | WNL | WNL |
13 | our case | 68 | M | 50 | moderately | negative | extra nodular growth | + | partial resection | 42 m alive | 4.9 | 821 |
NA: not available, WNL: within normal limit, m: months
摘出標本の割面像における肉眼型は,単純結節型が6例,多結節癒合型3例,塊状型が1例,そして単純結節周囲増殖型が本症例を含む2例,評価困難1例であった.また,明らかな衛星結節を認めたのは4例であったが,広範な脂肪化を伴う主結節と異なり,びまん性の脂肪化を認めない衛星結節を有していたのは本症例を含む上記単純結節周囲増殖型2例のみであった4).肝細胞癌単純結節周囲増殖型の診断におけるCTの有用性について,特に衛星結節が術前CTで指摘された場合のCT所見正診率は100%(14例中14例)であったと報告されている31).本症例では,高度脂肪化を認めたため主結節だけでは術前画像診断が困難であったが,単純結節周囲増殖型で衛星結節の分化度が高くないために肝細胞癌の術前診断が可能であったと考えられた.衛星結節を伴う肉眼型である単純結節周囲増殖型や多結節癒合型および塊状型は14例中6例(46%)と決して少なくなく,脂肪化の少ない結節に着目することで術前診断が可能である可能性が示唆された.
胞体自体が水様透明な変化を示す明調細胞化(clear cell variant)と胞体内に脂肪滴を含有する脂肪化は異なると考えられるが,脂肪化を伴う肝細胞癌症例に癌細胞胞体の明調(淡明)化を認めることがある2)30).そして明調(淡明)細胞にも,多量のglycogen顆粒を認めPAS染色陽性でジアスターゼで消化されるものと,多数の脂肪滴が主体を占めるPAS染色陰性のものがある2).長径75 mmのclear cell hepatocellular carcinomaであっても脂肪化をほとんど認めない報告も存在する32)が,市川ら30)のclear cell typeの肝細胞癌の報告はPAS染色および脂肪染色(Sudan III)が陽性であったことから本検討に含めた.
肝炎ウィルスマーカー陽性例は13例中3例と少なかった.市川ら30)はclear cell typeの肝細胞癌の特徴として,背景肝に肝障害の所見がなく,肝炎ウィルスマーカー陰性であることとしているが,びまん性の脂肪化を伴う大型肝細胞癌の特徴とまではいえず,背景肝の特徴については今後の症例の集積が必要であろう.
AFP陽性例は確認できた10例中4例(40%)で,PIVKA-II陽性例は12例中9例(75%)であった.竹並ら33)は,腫瘍最大径と腫瘍マーカー陽性率についてAFPには有意差を認めないがPIVKA-IIとは有意差を認めると報告しており,PIVKA-II陽性例が多いのは脂肪化に特徴的というよりは肝細胞癌の腫瘍径が大きいことが関係していると考えられた.
予後について文献上確認可能であった症例は,5例のみであったが,本症例を除く4例は無再発生存中であり,本症例で認めた単発再発も経皮的ラジオ波焼灼療法でコントロール良好であった.5例の生存期間中央値は24か月(12~42か月)であり,びまん性の高度脂肪化が少なくとも予後不良因子ではないと考えられた.
腫瘍長径50 mmの広範な脂肪化を伴う肝細胞癌の1例を経験した.脂肪化を伴う大型の肝細胞癌では,本症例の衛星結節の造影パターンのようにCTやMRIを注意深く読影することでAMLとの鑑別が可能になる場合がある.また画像上AMLとの鑑別が困難な場合においては,腫瘍マーカー(PIVKA-II)を合わせた診断が有用である.
なお,本論文の要旨は第23回日本肝胆膵外科学会・学術集会(2011年6月,東京)で発表した.
利益相反:なし