Abstract
目的：急性胆管炎・胆囊炎診療ガイドライン2013が公表され，急性胆囊炎に対し重症度やリスクを評価したうえで早期腹腔鏡下胆囊摘出術が推奨されている．しかし，近年増加している抗血小板薬を服用中の患者に対する早期手術の安全性は明らかでない．今回，我々は抗血小板薬を服用中の急性胆囊炎早期手術症例を後方視的に調査し，その安全性について検討した．方法：2010年4月より2013年5月までに当院で急性胆囊炎に対して手術が施行された症例を抗血小板薬内服群（A群）と非内服群（N群）に分け，術式，手術時間，出血量，手術前後の血中ヘモグロビン変化率，術後在院日数，術後合併症につき比較検討した．結果：A群19例，N群111例であった．A群では18例（94.7%）で腹腔鏡下に手術を開始し，術中開腹移行は1例であった．腹腔鏡下に手術を開始した症例で検討すると，患者背景はA群で有意に高齢（72歳vs 62歳）で，術後在院日数も長い傾向（9.4日vs 7.1日）であったが，手術時間（103分vs 86分），術中出血量（117 ml vs 63 ml），血中ヘモグロビン変化率（–8.9% vs –10.1%）にはいずれも差を認めず，出血性合併症も認めなかった．結語：抗血小板薬内服中でも，急性胆囊炎に対する早期腹腔鏡下胆囊摘出術は安全に施行できると考えられた．
はじめに
急性胆管炎・胆囊炎診療ガイドライン（以下，診療ガイドラインと略記）20131)が公表され，急性胆囊炎に対しては，重症度・併存症などの適切なリスク評価のもとに，早期ないし緊急手術が推奨されている．一方，脳血管障害や虚血性心疾患などの併存症を持ち抗血小板薬を内服している患者が近年増加している．
従来，手術を含む外科的処置に際しては抗血小板薬や抗凝固薬を休薬して施行することが一般的であったが，薬剤溶出性ステント（drug eluting stent；以下，DESと略記）留置例や最近発症した脳梗塞例など，抗血小板薬の休薬による血栓塞栓症再発高危険度群もおり，休薬が困難な場合もある2)～4)．
待機的な手術を中心に，抗血小板薬を継続したままで手術を施行した場合でも問題ないとする報告も増えているが5)6)，抗血小板薬を内服している急性胆囊炎症例に対して，抗血小板薬を休薬せずガイドライン通りに早期・緊急胆囊摘出術を施行すべきか，出血や併存症に対する危険性を考慮しドレナージや保存的加療を試みるべきかについては一定の見解はない．
目的
当院において施行された急性胆囊炎に対する早期・緊急手術症例を後方視的に調査し，抗血小板薬内服中の早期・緊急手術の安全性を検討する．
方法
当院において2010年4月から2013年5月に施行された急性胆囊炎に対する早期・緊急手術症例を，当院倫理委員会に諮り承認を得たうえで後方視的に検討した．
術前の急性胆囊炎の診断および重症度判定は，診療ガイドラインに従った．2013年3月までの症例に関しては診療ガイドライン第1版に準拠していたが，今回の検討に当たり診療ガイドライン20131)に照らして再判定している．対象症例を抗血小板薬内服群（A群）と，非内服群（N群）に分け，患者背景，術式，手術時間，術中出血量，手術前後の赤血球数・血中ヘモグロビン変化率，ドレーン留置日数，術後在院日数，術後合併症について比較検討した．統計学的解析はχ2検定またはMann-Whitney U検定を行い，P<0.05をもって有意差ありとした．
原則としてA群に術前休薬期間は設けず，初診当日の緊急手術例では無休薬で手術を施行した．診療体制上の理由や保存的加療抵抗例などで翌日以降の早期手術となった場合のみ，術前絶食期間に1～2日の短期休薬となった．術後はA群・N群とも当院のクリティカルパスに従い管理し，A群ではドレーンからの排液が血性でないことを確認したうえで術後1病日または2病日より抗血小板薬の内服を再開した．
結果
対象期間中の急性胆囊炎早期・緊急手術症例は計130例で，このうちA群19例，N群111例であった．患者背景は，A群で有意に高齢（72歳vs 62歳）で，術前赤血球数が少なかった（396×104/μl vs 430×104/μl）ほかは，明らかな差を認めなかった（Table 1）．
Table 1
Preoperative characteristics
|
Group A |
Group N |
P |
| Number of patients |
19 |
111 |
|
| Age (years) |
72±3 |
62±2 |
0.02 |
| Sex (Male/Female) |
12/7 |
70/41 |
0.75 |
| Days after onset (days) |
3.3±0.4 |
3.7±0.3 |
0.81 |
| Preoperative WBC (/μl) |
10,600±550 |
11,800±950 |
0.30 |
| Preoperative CRP (mg/dl） |
13.1±2.7 |
9.26±0.9 |
0.17 |
| Preoperative T-Bil (mg/dl) |
1.7±0.7 |
1.5±0.1 |
0.99 |
| Preoperative RBC (×104/μl) |
396±12 |
430±5 |
<0.01 |
| Preoperative Hb (g/dl) |
12.8±0.4 |
13.4±0.2 |
0.11 |
| Grade (I:II:III) |
2:13:4 |
30:64:17 |
0.15 |
各群における併存症の比較では，A群において脳梗塞・虚血性心疾患が有意に多かった（Table 2）．また，内服していた抗血小板薬の内訳は，アスピリン単剤の内服が14例で最も多く，2剤併用は3例であった（Table 3）．
Table 2
Comorbidities
|
Group A (n=19) |
Group N (n=111) |
P |
| Cerebral infarction |
7 (36.8%) |
1 (0.9%) |
<0.001 |
| Ischemic heart disease |
6 (31.6%) |
2 (1.8%) |
<0.001 |
| Hypertension |
8 (42.1%) |
29 (26.1%) |
0.15 |
| Diabetes |
4 (21.1%) |
18 (16.2%) |
0.85 |
| Dyslipidemia |
3 (15.8%) |
11 (9.9%) |
0.71 |
| Atrial fibrillation |
2 (10.5%) |
2 (1.8%) |
0.18 |
| Arteriosclerosis obliterans |
1 (5.3%) |
0 (0%) |
0.31 |
Table 3
Antiplatelet agents
| Antiplatelet agents |
Number |
| Aspirin only |
14 |
| Ticlopidine only |
1 |
| Aspirin+Clopidogrel |
1 |
| Aspirin+Cilostazol |
1 |
| Clopidogrel+EPA |
1 |
| EPA only |
1 |
EPA: eicosa pentaenoic acid
施行された術式は，A群は19例中18例（94.7%）で腹腔鏡下に手術を開始し，術中開腹移行を1例認めた（Table 4）．N群では111例中107例（96.4%）で腹腔鏡下に手術を開始し，術中開腹移行は2例であった．最初から開腹となった症例は，いずれも胃切除術後で上腹部の高度癒着が予想されており，総胆管結石に対する処置を伴う症例も多かったことから，これらを除外し腹腔鏡での手術開始例同士で手術成績を比較した．
Table 4
Operative procedure
| Operative procedure |
Group A (n=19) |
Group N (n=111) |
P |
| Laparoscopic cholecystectomy |
18 (94.7%) |
107 (96.4%) |
0.74 |
| (conversion to open surgery) |
1 (5.6%) |
2 (1.9%) |
0.35 |
| Open cholecystectomy |
1 (5.3%) |
4 (3.6%) |
0.74 |
| (with procedure to bile duct) |
1 (100%) |
2 (50%) |
0.75 |
手術時間はA群103分，N群86分とA群でやや長い傾向であったが，有意差は認めなかった（Table 5）．また，術中出血量もA群117 ml，N群63 mlとA群でやや多い傾向であったが有意差は認めなかった．
Table 5
Results
|
Group A (n=18) |
Group N (n=107) |
P |
| Operative time (min.) |
103 |
86 |
0.07 |
| Intraoperative blood loss (ml) |
117 |
63 |
0.06 |
| Postoperative drainage duration (day) |
2.3 |
2.7 |
0.21 |
| Postoperative hospitalizasion (day) |
9.4 |
7.1 |
0.03 |
| Complications |
2 (11.1%) |
13 (12.1%) |
0.79 |
| Excessive bleeding |
0 |
4 (3.7%) |
0.91 |
| Need for transfusion |
0 |
3 (2.8%) |
0.91 |
| SSI (superficial) |
1 (5.6%) |
6 (5.6%) |
0.58 |
| SSI (deep) |
1 (5.6%) |
2 (1.9%) |
0.91 |
| Conversion to open surgery |
1 (5.6%) |
2 (1.9%) |
0.96 |
| Severe inflammation and tophaceous adhesion |
1 (5.6%) |
0 |
0.30 |
| Bile duct injury |
0 |
1 (0.9%) |
0.31 |
| Difficulty of hemostasis |
0 |
1 (0.9%) |
0.31 |
| Cerebrovascular disease |
0 |
0 |
|
| Ischemic heart disease |
0 |
0 |
|
| Heart failure |
0 |
0 |
|
SSI: surgical site infection
術前，術後1病日，3病日での赤血球数・血中ヘモグロビン値は，いずれも術前からA群で低い傾向にあるが，術前赤血球数以外に2群間で有意差は認めなかった（Fig. 1, 2）．また，術前値を100%として術後1病日，3病日の時点での赤血球数・ヘモグロビン値の変化率でも有意差は認めなかった（Fig. 3, 4）．
術後在院日数はA群において有意に長い結果（9.4日vs 7.1日）となった．これは，併存症に対する治療や高齢のため社会的要因により入院が長期化した症例が複数含まれていることも影響していると考えられる．
術後合併症は，A群で2例（11.1%），N群で13例（12.1%）に認めているが，両群間の合併症発生率に有意差はなく，A群に出血性合併症も認めなかった．また，周術期に脳血管障害や虚血性心疾患などの血栓性合併症の発症も認めなかった．
考察
従来，抗血小板薬服用中の患者に対する手術や観血的処置を施行する際には，出血性合併症を懸念し処置や手術前に抗血小板薬の休薬が行われてきた2)3)．しかし，抗血小板薬の休薬に伴う血栓性合併症の危険性が認識されるにつれ，消化器内視鏡領域では出血の危険性が低い内視鏡検査や生検などの処置では抗血小板薬の休薬を行わないとするガイドラインが刊行されるに至っている7)．
一方，外科手術においては，待機手術を中心とした検討で抗血小板薬服用中であっても出血性合併症を増加させることなく手術可能との報告が増えているものの5)6)，各種ガイドラインにおいても特に緊急手術を要する患者に対する明確な指針が存在しないのが現状である2)．
今回，我々は待機的手術より易出血性であると考えられる炎症急性期での手術に関して検討したが，A群において手術時間はやや長く，出血量も多い傾向ではあったが，統計学的有意差はなく許容範囲の成績であったと考えられる．また，A群において1例の術中開腹移行を認めたが，高度炎症に伴いCalot三角の展開と安全な胆囊管処理が困難であった症例であり，術中の出血に関連した合併症は認めなかった．胆囊摘出術において出血が懸念される部位は，胆囊床からの胆囊剥離面，胆囊動脈断端，周囲の癒着組織からの剥離面，創部に限られており，鏡視下手術の利点である拡大視効果を生かした確実な止血操作と，創部の小ささにより出血量を抑えられたものと考えられる．
また，診療ガイドラインでは，リスクを有し早期または緊急胆囊摘出術が安全に施行できないと考えられる患者には，経皮経肝胆囊ドレナージ（percutaneous transhepatic gallbladder drainage；以下，PTGBDと略記），経皮経肝胆囊穿刺吸引術（percutaneous transhepatic gallbladder aspiration；以下，PTGBAと略記），内視鏡的経鼻胆囊ドレナージ（endoscopic nasobiliary gallbladder drainage；以下，ENGBDと略記）を行うとされている．しかし，当科では調査対象期間の初期に，抗血小板薬内服例でPTGBD施行後に胆囊血腫および腹腔内出血により管理に難渋した症例を経験している．肝臓という血流が豊富な臓器に対して非直視下に穿刺するという行為は，出血性合併症を来した際の止血の困難さを考慮すると抗血小板薬服用例では必ずしも手術より安全性が高いとはいえない．PTGBAはドレナージチューブを留置せず細径針を用いるという点では出血のリスクはやや減少するものの，ドレナージ効果がPTGBDより劣るうえ，経皮的穿刺という点でPTGBDと同じリスクを有する．
一方，ENGBDは経皮的ドレナージと比較して出血のリスクが少ないとされ，抗血小板療法中の患者に対するドレナージとして第一選択となりうるとの報告がある8)9)．しかし，技術的な困難さに加え，胆囊炎では胆囊管の閉塞例が多くドレナージ成功率が70～90%と他の方法より低いことなどから，治療の確実性という点でやや劣る1)8)9)．
したがって，抗血小板薬を服用中であっても早期・緊急手術における合併症の増加がないことも踏まえると，胃切除術後の高度癒着を疑う症例や，胆囊管から肝十二指腸間膜の炎症が高度である症例など，腹腔鏡下での胆囊摘出術遂行の困難が予測される症例でなければ，早期・緊急手術を施行することは妥当と考えられる．
また，前述の通り抗血小板薬服用患者の周術期には，休薬による血栓性合併症の危険性も考慮する必要がある．抗血小板薬休薬により，リバウンドで一時的な過凝固傾向となることに加え，手術侵襲により凝固系が更に亢進するため，血栓性合併症の危険性はかなり高くなる3)4)10)11)．脳梗塞既往患者で抗血小板薬を休薬した場合，脳梗塞発症リスクは約3.4倍となると報告されている10)．また，経皮的冠動脈形成術（percutaneous coronary intervention；以下，PCIと略記）施行後の患者における非心臓手術周術期の心血管事故発生率は，PCI後早期（ステント種毎に推奨された抗血小板薬内服期間内）で13.3%，長期経過後も0.6%との報告がある11)．特に抗血小板薬中止例でリスクが高く，PCI後早期での抗血小板薬中止例では30%もの高率で致死的なステント血栓症が生じると報告されている．また，近年繁用されているDES留置例においては，長期経過後でも抗血小板薬休薬によるステント血栓症のリスクが高いとされている．一方，PCI後早期であっても，抗血小板薬を休薬しなかった例では，心血管事故は起こらなかったとされており，抗血小板薬継続の重要性が示唆されている．
また，感染に伴い炎症性サイトカインによる凝固系の亢進および線溶系の抑制が生じるという点を考えても，早期・緊急手術により感染巣を除去し炎症を速やかにコントロールすることは重要である．胆囊摘出術後は1病日より経口摂取が可能であり，抗血小板薬の内服も早期に再開可能である．これらの点から，抗血小板薬を休薬せず早期・緊急手術を図ることは，急性胆囊炎に対する治療というだけでなく，重篤な血栓性合併症の危険性を低下させうるという点でも有用であると考えられる．
本研究の限界として，急性胆囊炎に対しドレナージや保存的加療で治療した後に待機手術を施行した症例との比較がないこと，後ろ向き調査であること，抗血小板薬内服例の症例数，特に2剤併用例が限られていることがあげられる．保存的加療後の待機手術症例との比較に関しては，当院では急性胆囊炎に対しては原則的に早期・緊急手術を施行しており，調査期間中における抗血小板薬服用患者での保存的加療後の待機手術症例は2例のみであり比較検討できなかった．症例数に関しては今後更に集積を重ね検討していく必要がある．
なお，本文の要旨は第26回日本内視鏡外科学会総会（2013年11月福岡）において発表した．
利益相反：なし
文献
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