胆囊印環細胞癌の1切除例と本邦報告例の追跡調査結果

山添 定明; 塚本 忠司; 大平 豪; 高台 真太郎; 清水 貞利; 金澤 景繁

doi:10.5833/jjgs.2013.0051

Abstract

症例は81歳の女性で，5年前に胆囊内に径6 mmのポリープを指摘されていた．サイズの変化は認めておらず経過観察されていたが，2010年3月の腹部超音波検査にて10 mm大と増大を認めたため，胆囊癌疑いの診断にて入院となった．開腹下全層胆囊摘出術およびD1リンパ節郭清術を施行した結果，病理組織学的診断にて漿膜下層までの浸潤を伴う印環細胞癌であった．術後32か月の現在，無再発生存中である．胆囊原発印環細胞癌はまれであり，本邦での切除報告例は検索しえたかぎりで18例に過ぎない．自験例を加えた本邦報告19例の集計・追跡調査を行い，文献的考察を加えて報告する．

はじめに

胆囊原発の印環細胞癌は比較的まれであり，切除報告例^1)～18)は少ない．今回，我々は胆囊原発印環細胞癌の1例を経験したので，本邦報告19例の集計・追跡調査を行い，文献的考察を加えて報告する．

症例

症例：81歳，女性

主訴：特になし．

既往歴：75歳時大腿骨頸部骨折，腰部脊柱管狭窄症

家族歴：特記事項なし．

現病歴：5年前より胆囊内に径6 mmのポリープを指摘されていた．年に一度経過観察されていたが，2010年3月の腹部超音波検査にて10 mm大に増大し，胆囊癌疑いにて加療目的で入院となった．

入院時現症：身長149 cm，体重45 kg．栄養状態は良好であり，眼瞼結膜・眼球結膜に貧血，黄疸は認めず．腹部は平坦・軟であり，圧痛は認めなかった．また，表在リンパ節は触知しなかった．

入院時血液検査所見：血液生化学上，特に異常所見は認めなかった．CEA，CA19-9は正常範囲であった．

腹部超音波検査所見：胆囊体部に約17×11 mm大の隆起性病変を認めた．ドップラーにて病変内部にわずかな血流を認め，病変部の胆囊壁は4 mm程度に肥厚しているものの壁構造は保たれていた．胆囊内に結石は認められなかった（Fig. 1）．

Fig. 1

Abdominal ultrasonography reveals an elevated lesion in the body of the abdominal side of the gallbladder (arrow). Doppler ultrasonography shows slight blood flow inside the lesion.

腹部造影CT所見：胆囊内に明らかな腫瘍性病変は認められず，一部に軽度の壁肥厚を認めた．周囲リンパ節の腫大は認められなかった（Fig. 2）．

Fig. 2

Abdominal CT shows a slight thickening in the wall of the gallbladder (arrow).

以上より，胆囊癌疑いにて，2010年5月に開腹手術を施行した．

手術所見：腹腔内を検索するに，腹水は認めず，明らかな肝転移，腹膜播種，肝十二指腸間膜内リンパ節の腫大は認めなかった．胆囊の緊満や壁肥厚は認めず，周囲組織との癒着も認めなかった．胆囊底部遊離腹腔側に約2 cm大の腫瘤を触知したが，腫瘍の漿膜への露出を思わせる所見は認められなかった．胆囊全層切除・D1リンパ節郭清を行い，胆囊管断端を術中迅速病理組織学的診断に提出し，癌陰性を確認した．胆道癌取扱い規約による手術所見はGf，perit，正常型，結節膨張型，S0，Hinf0，H0，Binf0，PV0，A0，P0，N0，M（–），St（–），T1，sStage I，BM0，HM0，EM0，sCurAであった．

摘出標本肉眼所見：胆囊底部に17×12 mmのやや弾性硬で不整な隆起性病変を認め，一部に粘膜の肥厚を認めた（Fig. 3）．

Fig. 3

The resected specimen reveals a 17×12 mm irregular tumor on the mucosal surface of the abdominal side (arrow).

病理組織学的検査所見：隆起性病変部分は，胞体内にPAS陽性もしくはalcian blue陽性の粘液を含み，核が細胞辺縁に圧排された印環細胞癌の増殖を認めた（Fig. 4）．

Fig. 4

Histological findings show signet-ring cell carcinoma.

胆道癌取扱い規約でsignet ring cell carcinoma，ss，hinf0，binf0，bm0，hm0，em0，ly0，v0，pn0で総合的進行度はpT2，pN0，fStage II，fCurAであった．

術後経過：術後は順調に経過し，第7病日に退院した．術後32か月の現在，再発の徴候はなく外来通院中である．

考察

胆囊癌はそのほとんどが乳頭腺癌または管状腺癌であり，印環細胞癌はまれである．日本病理剖検輯報によると胆囊原発の印環細胞癌は全胆囊原発癌の1.14%と報告されている¹⁹⁾．胆囊印環細胞癌切除報告例は1983年から2012年の間において，医学中央雑誌にて「胆囊癌」，「印環細胞癌」をキーワードとして調べたかぎり，自験例を含めて19例であった（Table 1）^1)～18)．年齢は54歳～81歳で，平均年齢は68歳であった．男女比は男性7例女性12例と女性が多く，胆石の合併は16例に認められた．印環細胞癌が組織型の主たる症例は8例で残りの11例は他の組織型との混在であり，粘液癌が混在したものは6例，管状腺癌が混在していたものは4例，扁平上皮癌が混在していたものは1例であった．

Table 1 Resected cases of signet ring cell gallbladder carcinoma in Japan

Case	Author	Year	Age	Sex	Preoperative diagnosis	Primary operation	Secondary operation	Size (mm)	Histology					Curability	Disease free survival	Site of recurrence	Survival period	Prognosis
Case	Author	Year	Age	Sex	Preoperative diagnosis	Primary operation	Secondary operation	Size (mm)	Histrogical type	Depth of invasion	Infiltration	n	Surgical margin	Curability	Disease free survival	Site of recurrence	Survival period	Prognosis
1	Urayama¹⁾	1989	72	M	Cholecystolithiasis Cholecystitis	Cholecystectomy		ND	sig					ND	ND	ND	13 M	dead
2	Ajiki²⁾	1994	67	F	Cholecystolithiasis Cholecystitis	Cholecystectomy		ND	sig	se	hinf0		bm2 hm0 em2	C	23M	local recurrence	23 M	dead
3	Takahashi³⁾	1995	60	F	GB cancer suspect	Cholecystectomy	GBBR+BDR+LD (R2+#16)	ND	muc>sig	ss	hinf1 binf1	n0	bm0 hm0	A		none	193 M	alive
4	Mizutani⁴⁾	1996	67	F	GB cancer suspect	Laparoscopic cholecystectomy	GBBR+LD	ND	muc>sig	se				ND		none	23 M	alive
5	Tsuchida⁵⁾	1996	67	F	GB cancer	Cholecystectomy+S4a, 5+duodenal bulb+distal gastrectomy+BDR+LD (R2)		70×69	scc>sig	si	hinf3 binf3	n2		C	8M	peritoneum・liver	14 M	dead
6	Waku⁶⁾	1997	71	M	Cholecystolithiasis Cholecystitis	Cholecystectomy	GBBR+BDR+LD (R1)	ND	sig	ss	hinf0 binf0	n0	bm0 hm0 em0	A	28M	local reccurence	29 M	dead
7	Shikata⁷⁾	1997	70	M	GB cancer	Cholecystectomy+GBBR		ND	sig	se	hinf1		bm1 hm0 em2	C	3M	para aotra lymph node	8 M	dead
8	Kiyohara⁸⁾	1998	59	F	Cholecystolithiasis Cholecystitis	Laparoscopic cholecystectomy	GBBR+BDR+LD (R2)	15×15	sig>tub	ss	hinf1 binf0	n2	bm0 hm0 em0	B	8M	hepatic hilar	58 M	dead
9	Sakamoto⁹⁾	1998	70	F	GB cancer	Cholecystectomy+S4a, 5+LD		50×30	muc-p>sig	ss	hinf1	n2		ND	26M	hepatic hilar・liver	33 M	dead
10	Furukawa¹⁰⁾	2000	67	M	GB cancer suspect	Right and caudate lobectomy+BDR+LD (D2)		ND	tub>sig	se	hinf1 binf1	n1		B	20M	abdominal wall	22 M	dead
11	Sugiura¹¹⁾	2001	54	F	GB cancer	Cholecystectomy+GBBR+LD (D2)		60×55	sig>muc	ss	hinf1β	n1	bm0 hm0 em0	A	4M	para aotra lymph node	11 M	dead
12	Yamaguchi¹⁸⁾	2002	67	F	GB cancer	Cholecystectomy+GBBR		12×10	sig	ss	hinf0 binf0		bm0 hm0 em0	ND	16M	ND	26 M	dead
13	Muraoka¹²⁾	2004	72	F	Cholecystolithiasis Cholecystitis	Cholecystectomy		ND	sig					ND		none	1 M	dead (other disease)
14	Bando¹³⁾	2007	76	F	GB cancer	Cholecystectomy+GBBR+LD (D1)		50×40	tub>sig	ss	hinf1α binf0	n1		B		none	15 M	dead (other disease)
15	Maki¹⁴⁾	2007	70	M	Cholecystolithiasis Cholecystitis	Laparoscopic cholecystectomy	GBBR+BDR+LD (D2)	8×7	sig	ss	hinf0 binf0		bm0 hm0 em0	A		none	55 M	alive
16	Minami¹⁵⁾	2009	68	M	GB cancer	Cholecystectomy+GBBR+LD (D2)		38×30	sig>muc	se	hinf1a binf0	n1	bm0 hm0 em0	A	18M	hepatic hilar	34 M	dead
17	Suzumura¹⁶⁾	2009	66	F	GB polyp GB cancer suspect	Laparoscopic cholecystectomy	S4a, 5+LD (D2)	15	sig>tub1	ss	hinf0 binf0	n0	bm0 hm0 em0	A		none	53 M	alive
18	Kusano¹⁷⁾	2010	65	M	Cholecystitis Adenomyomatosis	Cholecystectomy		ND	sig muc	ss	hinf0 binf0		bm0 hm0 em0	ND	4M	ND	7 M	dead
19	Our case		81	F	GB cancer suspect	Cholecystectomy+LD (D1)		19×12	sig	ss	hinf0 binf0	n0	bm0 hm0 em0	A		none	32 M	alive

GB: gallbladder, GBBR: gallbladder bed resection, BDR: bile duct resection, S4a, 5: S4a, 5 bisegmentectomy, LD: lymph node dissection

胆囊癌と術前診断されたものは疑い症例を含めて，19例中12例であり，その他は胆石，胆囊炎などの良性疾患と診断されており，術前診断が困難であると考えられた．手術は胆囊摘出術のみは4例，胆囊摘出術+リンパ節郭清は1例，胆囊摘出術+肝床切除術を行ったものは2例，胆囊摘出術+肝床切除術+リンパ節郭清は4例，胆囊摘出術+肝床切除術+肝外胆管切除術+リンパ節郭清を行ったものは4例，胆囊摘出術+肝S4a，5切除術+リンパ節郭清を行ったものは2例，胆囊摘出術+肝S4a，5切除術+肝外胆管切除+リンパ節郭清を行ったものは1例，肝右葉尾状葉切除+肝外胆管切除+リンパ節郭清を行ったものは1例であった．病理組織学的深達度は，記載のない2例を除くとmやmpの報告はなく，ssが11例，seが5例，siが1例であった．

胆囊に印環細胞癌が発生する過程について真木ら¹⁴⁾は，多くの印環細胞癌はすでに存在していた高分化型腺癌や粘液癌を母地としてその進行過程において脱分化化生などにより発生することが推察されるが，サイズが8 mmと小さいにもかかわらず他の組織型を認めない純粋な印環細胞癌の症例を報告しており，胆囊に印環細胞癌がde novo発生する可能性を示唆している．

胆囊癌の組織型と予後に関する報告として，Yamaguchiら¹⁸⁾はStage IからStage IVを対象とした単変量解析で胆囊癌の組織学的分化度も有意な予後因子として報告している．印環細胞癌は低分化な組織であり，その生物学的悪性度から予後不良であろうとする報告が多く，若山ら²⁰⁾は胆囊癌の予後を組織型で検討すると，高分化腺癌症例に長期生存が見られたと報告している．坂東ら¹³⁾の報告した症例によると，原発巣の組織型には印環細胞癌成分が少ないにもかかわらず転移リンパ節では印環細胞癌が主体となっており，印環細胞癌はリンパ節転移をしやすいなど生物学的悪性度が高く，切除例であっても予後があまり期待できない可能性が高いとしている．

一方，印環細胞癌の多く見られる胃癌において，印環細胞癌は低分化腺癌，粘液癌とともに腺管形成能が乏しい未分化型に分類されている．八代ら²¹⁾によると胃癌全例のKaplan-Meier生存分析では未分化型の方が予後不良であり，また臨床病理組織学的にも未分化型は悪性度が高い結果となっている．しかし，深達度別にみると，T1症例では分化型が予後不良で，T2，T3症例では両者に差はなく，T4症例では逆に未分化型が予後不良であり，多変量解析でも組織型は予後規定因子とはならず，組織型と悪性度の関連は一定していないとしている．太田ら²²⁾は胆囊癌切除69例の検討で深達度m，mp癌は分化度の高い症例のみであったのに対して高度浸潤例では低分化型が多く見られたと報告しており，m，mp癌を除いた高度浸潤癌症例における臨床病理学的検討では組織型を有意な予後因子としていない．

胆囊癌における印環細胞癌の予後評価は報告時の生存期間からでは困難であるため，本邦切除症例19例の検討および追跡調査（2011年12月末）を行った（Table 1）．本研究は当院の臨床研究倫理委員会にて承認された（受付番号1307028）．調査項目は最終生存確認日，再発確定日，再発形式，死因，死亡確認日であり，報告時生存症例は9例であった．この9例をそれぞれ報告した施設宛に掲載論文同封のうえ郵送にて予後調査を依頼し，全施設からの回答を得た（回答回収率100%，無効回答なし）．この調査により新たに再発部位の確認できた症例も含めて再発形式（重複あり）をみると肝門部を含む局所再発が5例と最も多く，次いで大動脈リンパ節と肝転移が2例，腹膜・腹壁が1例ずつであった．これらの症例では1例を除いて全て切除時周囲浸潤やリンパ節転移陽性であった．一方で，長期生存および5年無再発生存が得られそうな症例は3例あり，いずれもリンパ節転移が陰性で根治度Aの症例である．胆囊に粘膜下層が存在しないこと，そもそも今回の検討では症例が少ないことから胃癌と同様には扱えないが，胆囊癌においても印環細胞癌であることが予後不良因子とはならず，胆道癌診療ガイドライン²³⁾にも記されているようにリンパ節転移や壁深達度，周囲浸潤，根治度が予後因子として強いものと推測される．また，予後調査結果からみると根治度Aが得られれば他の組織型と同様に印環細胞癌であっても長期生存が期待できると考えられた．

稿を終えるに当たり，予後調査にご協力いただきました下記先生方に深謝申し上げます．横浜市立大学付属病院消化器・肝移植外科　松山隆生先生，久美愛厚生病院　堀明洋先生，中国中央病院　和久利彦先生，静岡市立清水病院　丸尾啓敏先生，市立砺波総合病院　清原薫先生，静岡済生会総合病院　寺崎正起先生，済生会富山病院　板東正先生，北海道大学病院消化器外科II　田中栄一先生，兵庫医科大学病院肝胆膵外科　鈴村和大先生．

利益相反：なし

文献

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