2015 Volume 48 Issue 10 Pages 825-833
症例は63歳の男性で，当院循環器内科入院中に貧血を指摘された．腹部CTにて胃底部から胃体部後壁を中心に大きさ10 cm大の膵体尾部に浸潤が疑われる巨大な腫瘤性病変を認めた．上部消化管内視鏡検査では噴門部大彎側に径10 cm大の巨大なBorrmann 1型腫瘍を認め，生検の結果poorly differentiated adenocarcinomaと診断された．手術は進行胃癌の診断でD2郭清を伴う胃全摘術，膵脾合併切除術を施行した．病理組織学的検査所見は多核－巨核の異型細胞の出現と核分裂像の増加を伴った低－未分化な細胞が主体であり，未分化型多形肉腫（undifferentiated pleomorphic sarcoma；以下，UPSと略記）が疑われたため免疫組織学的検討を行ったところ特異的な分化傾向を示さないことから胃原発UPSと診断された．胃原発UPSは極めてまれな疾患であり報告する．
未分化型多形肉腫（undifferentiated pleomorphic sarcoma；以下，UPSと略記）は，以前は組織球に由来する悪性腫瘍と考えられていたが，現在は未分化間葉系細胞に由来し，未分化状態の軟部悪性腫瘍と考えられている．以前は悪性線維性組織球腫（malignant fibrous histiocytoma；以下，MFHと略記）と呼称されていたが，2002年のWHO分類ではUPSと併用され同義となっている．現在は慣習的にMFHの名称も併用されているが，UPSに置き換えられている過程にある1)2)．
UPSは主に成人の四肢軟部組織を好発部位とする非上皮性悪性腫瘍であり，腹腔内の発生は0.2%と極めてまれで，特に胃を原発とした報告例は少ない3)．今回，我々は胃原発UPSを経験したので文献的考察を加えて報告する．
患者：63歳，男性
主訴：貧血
家族歴：特記事項なし．
既往歴：特記事項なし．
現病歴：前胸部痛にて緊急搬送され，急性心筋梗塞の診断で経皮的冠動脈形成術（percutaneous coronary intervention；以下，PCIと略記）が施行された．貧血の進行がみられたことから上部消化管内視鏡検査およびCTを施行したところ胃腫瘍が認められ当科紹介となった．
入院時現症：身長173.9 cm，体重55.2 kg，BMI 18.2，血圧122/62 mmHg，体温36.2°C，眼瞼結膜貧血あり，眼球結膜黄疸なし．腹部は平坦，軟で圧痛はなく，腫瘤などは触知せず，所属リンパ節の腫脹もみられなかった．
血液生化学検査所見：血液検査ではRBC 304×104/μl，WBC 15,500/μl，Hb 9.7 g/dl，Ht 29.5%，CRP 5.5 mg/dlと貧血と炎症所見を認めた．生化学検査では電解質，肝腎機能などに明らかな異常所見はみられなかった．また，腫瘍マーカーはCEA 2.2 ng/ml，CA19-9 5.6 U/mlと全て正常範囲内であった．
上部消化管内視鏡検査所見：食道胃接合部（esophagogastric junction；以下，EGJと略記）から肛門側2 cmの大彎側に易出血性で径10 cm大の巨大なBorrmann 1型腫瘍を認めた．生検の結果，poorly differentiated adenocarcinoma，Group 5と診断された（Fig. 1）．
In the upper gastrointestinal endoscopy findings, a hemorrhagic, large Borrmann 1 tumor measuring diameter 10 cm from the EGJ on the greater curvature side, 2 cm from the anal margin, was observed.
腹部CT所見：胃底部から胃体部後壁にかけて内部が不均一な胃内に突出した腫瘤性病変を認め，膵体尾部との境界は不明瞭で膵浸潤が疑われた．造影では腫瘍の濃染像と胃周囲に造影効果のあるリンパ節の腫脹を多数認めた（Fig. 2）．
In the abdominal CT examination findings, from the gastric fundus to the posterior wall of the gastric corpus, an internally non-uniform, endogastric protrusion that was a tumor lesion, was observed, the border with the pancreatic body-tail was obscure, and invasion was suspected. In contrast radiography, bloating of the perigastric lymph nodes was observed.
本患者はPCI後もステント血栓症を発症し，再度ステント留置の処置や抗血小板薬を3剤併用するなど急性心筋梗塞のコントロールに難渋する中，胃巨大腫瘍からの持続的な出血による貧血が進行したため，術前までにRCC-LR輸血を計20単位要した．以上より，胃進行癌（UM，Borr 1，T4b，N3，M0：cStage IIIC；胃癌取扱い規約に準じる）による膵浸潤，腫瘍出血の診断で手術を施行した．
手術所見：上腹部正中切開にて開腹すると胃体部に巨大腫瘍を触知し，膵臓および横行結腸間膜への浸潤を認めた．肝転移や腹膜播種がないことからD2郭清を伴う胃全摘術（Roux-en-Y再建），膵体尾部，脾臓，横行結腸間膜合併切除術を行った．腹腔洗浄細胞診は陰性であった．
切除標本肉眼所見：腫瘍は胃噴門部から体部大彎を占める，巨大隆起性病変であった．径は138×107×58 mmで膵体尾部に腫瘍の浸潤を認めた．切除断端は陰性で口側切除断端距離は4 cmであった（Fig. 3）．
Macroscopic type of the excised specimen: The tumor extended from the gastric cardia to the greater curvature (138×107×58 mm), and tumor innvasion in the pancreatic body and tail was observed.
病理組織学的検査所見：HE染色では，腫瘍細胞は多核－巨核の異型細胞の出現と核分裂像の増加を伴った低－未分化な細胞が主体であった．また，リンパ節は腫大していたが転移は認められなかった（0/23）（Fig. 4）．
Examination of histopathology (A: ×10, B: ×200). The pleomorphic types were categorized on HE staining. The tumor cells were multinucleated, and the appearance of idioblasts in each macronucleus, and the growth in karyokinesis, accompanied by poorly differentiated or undifferentiated cells, was the primary observation.
免疫組織学的検査所見：腫瘍細胞はvimentinに陽性で，一部でCD68（KP-1）と陽性反応を示していた．Ki-67は大半の腫瘍細胞に陽性であった．CK AE1/AE3，CK7，CK18，CK20，CK5/6，EMA，CD3，CD5，CD20，CD30，CD34，CD45，CD56，CD99，CD117（c-kit），myoglobin，α-SMA，claretinin，HMB-45，S-100蛋白はいずれも陰性であった．各種免疫染色検査に陰性であり特異的な分化傾向を示さないことから最終的にUPS（pleomorphic type）の確定診断に至った．病期は胃癌取扱い規約に準じるとT4b，N0，M0：pStage IIICでR0であった（Fig. 5）．
Immunohistochemical study (×200). A) Vimentin, B) Ki-67, C) CD68.
術後経過：拡大手術を行っており，術後出血のリスクがあるため術後2日目よりヘパリンカルシウム点滴を行い，術後4日目より抗血小板薬3剤再開とした．経過は順調で合併症もなく，術後は無輸血にて貧血も改善し，第11病日目に軽快退院となった．本患者は薬剤性肝障害の既往があり，R0手術が施行できたことから本人の希望により術後補助化学療法は行わずに経過をみる方針となった．現在，術後10か月を経ているが再発転移はなく健在である．
UPSの歴史的変遷をみると1970～1980年代にEnzinger & WeissによりMFHとしての疾患概念が確立され，1994年のWHO分類では亜系としてstoriform-pleomorphic type，giant cell type（malignant giant cell tumor of soft parts），xanthomatous type（inflammatory），myxoid type，intermediate angiomatoid fibrous histiocytomaに分類された．2002年のWHOの分類ではMFHはso-called fibrohistiocytic tumorsの中のmalignantの項に分類され，さらにthree histologic subtypes（1. pleomorphic MFH/undifferentiated high grade pleomorphic sarcoma，2. giant cell MFH/undifferentiated pleomorphic sarcoma with giant cells，3. inflammatory MFH/undifferentiated pleomorphic sarcoma with prominent inflammation）に分けられていた1)．
2013年の新WHOの分類ではundifferentiated/unclassified sarcomas（1. undifferentiated round cell sarcoma，2. undifferentiated spindle cell sarcoma，3. undifferentiated pleomorphic sarcoma，4. undifferentiated epithelioid sarcoma，5. undifferentiated sarcoma, not otherwise specified）の項の亜系に分類されている2)．旧分類でのUPSの組織学的所見は，1）common type（storiform subtype/pleomorphic subtype），2）myxoid type（myxofibrosarcoma），3）inflammatory type（undifferentiated pleomorphic sarcoma with prominent inflammation），4）giant cell typeの4型に分類されていたが，現在は，1）pleomorphic morphology，2）round cell morphology，3）spindle cell morphology，4）epithelioid morphologyの4型に分類されている1)2)．
UPSの頻度は悪性軟部腫瘍の約20%を占め，好発部位は四肢が67.2%と最も多く，臀部8.2%，背部6.5%，胸部4.7%と続き，腹腔内の発生は0.2%と極めてまれである3)．発症年齢は平均59歳（25～99歳），男女比は1：0.7と一般的な癌と比べ若年発症で男性に多い傾向がある4)．UPSは明らかな分化傾向を捉えられない肉腫と位置づけられているため特異的な腫瘍原性染色体や遺伝子異常は確認されておらず，免疫組織染色検査で他の組織型への分化がないことを確認し除外診断を経て行われる．治療指針に関してはNational Comprehensive Cancer Network（以下，NCCNと略記）Soft Tissue Sarcomaのガイドラインによると第一の治療方法はマージンをとった外科的切除である．頻度の高い四肢での腫瘍では切断術が選択されることもあり，手術方法に関しては機能温存を含めさまざまな工夫がされている5)．発見時すでに転移を来している症例や切除後に40%の遠隔転移，50%の局所再発が認められることから化学療法，放射線療法，温熱療法を推奨した報告も散見される．化学療法はcyclophosphamide（CPA）+vincristine（VCR）+adriamycin（ADM）+dacarbazine（DIC）またはcyclophosphamide（CTX）+VCR+ADM+actinomycin D（ACT-D）の併用を行い奏効率は35%であったとの報告がある6)．放射線治療に関しては腫瘍血管が豊富で軟らかい腫瘍，組織学的にhistiocyte-like cellが優勢なタイプに有効とした文献もあるが，化学療法，放射線療法，温熱療法ともに必ずしも十分な成績は得られておらず，その有効性については一定の見解が得られていない7)8)．
頻度は少ないが自験例のように腹部軟部悪性腫瘍を疑う腫瘤を確認した場合に関してNCCNのSarcomas in the inner trunkの項では切除可能な腫瘍に関しては1 cm以上のマージンを確保し，enblocに切除することが第一選択である．マージンが1 cm未満となる場合は追加切除を検討する．リンパ行性転移はまれであり，系統的リンパ節郭清は必要でない．また，肝転移を認める場合は切除可能であれば完全切除を行うことが望ましい．近接臓器に浸潤している場合は合併切除を考慮する．切除不能な場合は化学療法，放射線療法を行い，切除可能となれば完全切除を行う．不能な場合は姑息手術や経過観察，best supportive careに移行する5)．最近の報告では，原発巣切除後にcisplatin（CDDP）+ifosfamide（IFX）+ADM併用療法を行い転移巣の縮小を認めたとするもみられた9)．しかし，化学療法に関しては従来より数多くのregimenが考えられているが，まとまった臨床データに乏しく有用性は十分に評価されていない5)．
予後は，UPS全体の5年生存率は47.7%であるのに対し，腹腔内および後腹膜発生のUPSでは35.4%と予後不良である．これは腹腔内発生例では他部位での発生に比べ腫瘍が小さい初期の段階では自覚症状に乏しく，腫瘍がより大きく進行した状態で発見されることが予後不良の原因とされる4)10)．また，UPSは早期から再発転移を来すことや，Weissら11)の全UPSの検討でも200例中79例（40%）が2年以内に死亡しているとの報告があり，これらを考慮すると極めて予後不良な疾患と考えられる．
今回，胃原発のUPSに関して，1950～2014年のPubMedおよび1977～2014年の医学中央雑誌で「未分化型多形肉腫（UPS）」，「悪性線維性組織球腫（MFH）」，「胃原発（stomach/gastric）」で検索したところ自験例を含めて17例のみの報告であった（Table 1）12)～25)．これら胃原発17例について検討した結果，平均年齢は61歳（17～79歳），男女比10：7と全UPSと差はなく，腫瘍最大径は平均8.1 cm（1～22 cm：n=15）で自験例のように他臓器に浸潤・転移していた症例は10/16例，63%と高率であり，発見時には病巣の進行した症例が多く認められた．術前診断が可能であった症例は4/17例（24%）と低率であり，免疫染色検査による診断を考慮する必要があるため術前診断の難しい疾患といえる．自験例でも術前確定診断には至らず，上部消化管内視鏡下生検や画像診断からは胃進行癌と診断され，切除標本の詳細な検討によりUPSと診断された．病理組織学的診断による分類は，自験例を含め記載のあった14症例全てcommon typeであった．免疫染色検査は，vimentin 11/14例（79%），α1-antichymotrypsin 3/14例（21%），α1-antitrypsin 2/14例（14%），KP-1（CD68）は2/14例（14%）に用いられていた．陽性を示すものは間葉系マーカーであるvimentinや特にCD68（KP-1）の特異度は100%とされている26)27)．
| No | Author/Year | Age/Sex | Chief complaint | Tumor form | Biopsy | Preoperative other sites invasive metastasis | Operative method | Postoperative treatment | Postoperative recurrent metastasis | Survival | Pathology | Immunohistochemical study (positive) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | Morita12)/1984 | 60/F | Right hypochondrium pain, sense of abdomen distension | Submucosal tumor, 3.5×2.2 cm | none | Gallbladder region | Distal gastrectomy | none | Liver floor part recurrence | death, brain metastasis, 7 months after surgery | Fusiform cells, bizarre cells, SI | none |
| 2 | Shibuya13)/1985 | 60/M | Vomiting and purging blood | polypoid, 4.5×4×2.5 cm |
Negative | none | Total gastrectomy | no mention | Metastases to small intestine | death, 3 months after surgery | storiform, MP | α1-antitrypsin, F-VIII RAG, A1AT |
| 3 | Radner14)/1985 | 77/F | Stomachache, anorexia | Submucosal tumor, 1 cm |
none | Liver metastasis | no resection | none | no operation | death, heart failure | storiform, MP | α1-antichymotrypsin, lysozyme, Vimentin |
| 4 | Wright15)/1988 | 42/M | Bloody bowel discharge, anemia | Ulcerative lesion, 5 cm |
plemorphic sarcoma | Lung, spleen, pancreas | Proximal gastrectomy, Distal pancreatectomy, Splenectomy |
radiotherapy, chemotherapy (type unknown) | Pancreas head, para-aortic lymph node metastases | death, 17 months after surgery | storiform, SS | lysozyme, Vimentin |
| 5 | Rathakrishnan16)/1989 | 51/M | Upper abdominal pain, weight loss | Intraluminal space-occupying lesions | MFH | Peritoneal dissemination | no resection | none | Peritoneal dissemination | death, several weeks after surgery | storiform, SS | α1-antitrypsin |
| 6 | Wada17)/1998 | 78/M | Epigastric pain, weight loss | Ulcerative lesion, 4.5×5 cm | benign ulcer | none | Distal gastrectomy | none | none | 2 years survival | storiform pleomorphic, SM | no mention |
| 7 | Wada17)/1998 | 77/M | Epigastric pain | Torose lesion with the ulcerative lesion, 4×4 cm | MFH | Greater omentum | Distal gastrectomy | none | none | death, pneumonia, 4 years after surgery | storiform pleomorphic, MP | no mention |
| 8 | Takagi18)/1998 | 64/F | anemia | Submucosal tumor, 4×4.5×7.5 cm | atypical fibroblast | none | Distal gastrectomy | none | none | 6 months survival | storiform, SS | Vimentin |
| 9 | Wiersema19)/1998 | 37/F | anemia | Ulcerative lesion, 5 cm |
epitheloid leiomyosarcoma | Pancreas, transverse mesocolon invasion | Total gastrectomy, Distal pancreatectomy, Splenectomy | chemotherapy (Paclitaxel+Carboplatin) | none | 3 years survival | storiform pleomorphic, SI | S-100 protein, Vimentin |
| 10 | Nakai20)/2000 | 57/M | Light hypochondrium pain, fever | Bulky torose lesion | Non-epithelial malignant tumor | Liver | Total gastrectomy, Distal pancreatectomy, Splenectomy, Hepatic left lobe resection | chemotherapy (Cisplatin+Infliximab+Adriamycin) | Esophagoenterostomy department, jejunum, liver, both lungs, both adrenal glands, metastasis in bone marrow | death, cancer death, 7 months after surgery | storiform, SI | α1-antichymotrypsin, keratin, S-100 protein, lysozyme |
| 11 | Accattatis21)/2003 | 17/F | Stomachache, Malaise | Giant extrinsic lesion, 15×22 cm | MFH | Spleen subphrenic from the liver outside | Partial gastrectomy | no mention | no mention | death, several months after surgery | polymorphous, SI | Vimentin |
| 12 | Oshiro22)/2005 | 75/M | anemia | Bulky torose lesion, 13×11×5 cm | Negative | none | Proximal gastrectomy | chemotherapy (S-1) | Recurrent neoplasm, peritoneal dissemination | death, cancer death, 4 months after surgery | storiform pleomorphic, SE | Vimentin, CD68, α1-antichymotripsin |
| 13 | Shinji23)/2006 | 54/M | Epigastric pain | Torose lesion, 3.7×3.0×1.8 cm | none | none | Partial gastrectomy | none | none | 3 years survival | storiform, SS | Vimentin |
| 14 | Agaimy24)/2007 | 79/M | none | Torose lesion with the ulcerative lesion, 8×7.5×5 cm | none | none | Total gastrectomy | none | none | death, pulmonary embolism, 2 weeks after surgery | storiform | Vimentin, α-SMA, PDGFRα/β |
| 15 | Agaimy24)/2007 | 68/F | weight loss | Torose lesion with the ulcerative lesion, 12×9×6 cm | none | none | Distal gastrectomy | none | none | 6 months survival | storiform | Vimentin, α-SMA, PDGFRα |
| 16 | Saito25)/2013 | 74/F | Abdominal discomfort | Solid tumor, 14×12 cm |
UPS | Liver, bones | no resection | chemotherapy (imatinib) | no operation | death, 46 days of illness | storiform pleomorphic | Vimentin |
| 17 | Our case | 63/M | anemia | Bulky torose lesion, 13.8×10.7×5.8 cm | poorly differentiates carcinoma | Pancreas, transverse mesocolon invasion | Total gastrectomy, Distal pancreatectomy, Splenectomy | none | none | 10 months survival | pleomorphic, SI | Vimentin, Ki-67, CD3, CD5, CD68, CD99 |
治療法は，全17例中2例が未治療であり，1例は肝・骨転移により化学療法が選択されていた．手術は14例に施行され，そのうちR0となった症例は11/14例（79%）であった．R0症例で術後再発がみられた症例は3/11例（27%）であったが，4/11例（36%）で2年以上の生存が確認された．R0症例のうち術後補助化学療法は3/11例（27%）に施行され，regimenはpaclitaxel+carboplatin，cisplatin+infliximab+adriamycin，S-1が施行されていた．
予後に関しては，未治療症例では数週間以内に死亡しているのに対して，R0手術が行えた症例では3か月から3年の生存が確認できた．なかでも自験例と同様に術前診断で膵・横行結腸間膜浸潤を認めたにもかかわらず，拡大手術によってR0手術が可能であり，術後補助化学療法としてpaclitaxel+carboplatinを併用した症例では3年という長期生存が報告されている19)．
UPSは術前確定診断が難しく，診断時すでに他臓器浸潤や遠隔転移が高率であるため予後不良の疾患とされている．しかし，拡大手術によってR0となる可能性もあり，長期生存も期待できることから，治療にはR0を目指した手術が重要であると思われた．また，術後は再発率も高いことから補助化学療法を行うことが望ましいと考えられるが，現時点では最適なregimenはなく，今後の検討によって効果のあるregimenの構築が期待される．
利益相反：なし
