Abstract
目的：消化管間葉系腫瘍（gastrointestinal stromal tumor；以下，GISTと略記）のリスク分類は多数報告され，術後補助化学療法を行うための指標とされている．Modified Fletcher分類の妥当性を検討する．方法：2008年1月1日より2013年10月30日までの期間に当院で切除手術を施行し，病理組織学的にGISTと診断された40例の臨床病理学的解析を行い，Fletcher分類，Miettinen分類，modified Fletcher分類の各分類におけるリスク群間の再発率，無再発生存率を比較した．結果：男性26例，女性14例，平均年齢は64歳であった．原発巣は食道／胃／十二指腸／小腸において1／26／4／9例であった．Modified Fletcher分類におけるリスク分類は，超低／低／中／高リスク症例が5／10／4／21例であった．再発は4例に認め，modified Fletcher分類においてのみ，高リスク群は他の群と比べ有意に再発が多く（19.0% vs. 0% P=0.018），3年無再発生存率は低い傾向を認めた（75.7% vs. 100% P=0.094）．結語：Modified Fletcher分類によるリスク分類は妥当である．Modified Fletcher分類において高リスク群に対しては術後補助化学療法を考慮すべきである．
はじめに
消化管間葉系腫瘍（gastrointestinal stromal tumor；以下，GISTと略記）の切除術後再発高リスク症例の抽出を行うためのリスク分類については，さまざまな報告がなされてきた．Fletcher分類（U.S. NIH-Consensus Criteria）1)，Miettinen分類2)，modified Fletcher分類（Joensuu分類）3)が存在するほか，NCCNのガイドラインにおいては無再発生存率を推定するMSKCC Nomogramも採用されている4)．本邦においては腫瘍径と核分裂像を組み合わせたFletcher分類が最も汎用されてきたが，腫瘍発生部位により予後が異なることが示唆されたことを受け，本邦のGIST診療ガイドライン5)において，2010年11月に腫瘍の発生部位を考慮したMiettinen分類が，さらに2014年4月には腫瘍被膜破裂の有無を反映したmodified Fletcher分類が併記されるなど，煩雑化してきた現状がある．当院においては，2012年よりmodified Fletcher分類を用いて高リスク群を抽出し，これらを再発リスクの高い群と認識してimatinibによる術後補助化学療法を施行している．
目的
当院におけるGISTの切除症例の再発危険因子を解析するとともに，modified Fletcher分類におけるリスク分類の妥当性について検討した．
方法
2008年1月1日より2013年10月30日までの期間に，当院において切除手術を施行し，病理組織学的にGISTと診断された症例は40例存在した．手術は，開腹または開胸手術もしくは腹腔鏡下に行い，必要な場合は術中の上部消化管内視鏡を併施した．術後病理組織学的診断については，HE 染色でGIST として矛盾がなく，免疫染色検査で特異的にCD117（c-KIT）またはCD34が陽性となるものをGISTと診断し，核分裂像数は400倍視野で核分裂の数を調べ，50視野を合計して算出した．
これらの40例を対象とし，再発危険因子の単変量解析を行った．また，Fletcher分類，Miettinen分類，modified Fletcher分類のそれぞれをもとに高リスク群を抽出し，中／低／超低リスク群との再発率および無再発生存率を比較した．対象は初発病変のみとし，再発例は除外した．
生存率の比較についてはlog-rank試験を使用し，2群間の比較についてはχ2試験およびMann-Whitney試験を使用した．P値0.05未満を統計学的に有意差ありとした．
結果
全患者の背景因子をTable 1に示した．観察期間中央値は599日であった．男性は26例，女性は14例，平均年齢は64.0±11.5歳で，原発巣は食道／胃／十二指腸／小腸において1／26／4／9例であった．術式は，開腹／開胸手術が14例，腹腔鏡下手術が26例であった．Fletcher分類では高リスク群が5例，Miettinen分類では高リスク群が6例，modified Fletcher分類では高リスク群が21例抽出された．これらの高リスク群21例のうち，imatinibによる術後補助化学療法を施行したのは7例であった．
Table 1
Clinicopathological characteristics of all patients
| Variables |
n=40 |
| Age (years) |
64.0±11.5 |
| Sex, n |
|
| Male |
26 |
| Female |
14 |
| Tumor location, n |
|
| Esophagus |
1 |
| Stomach |
26 |
| Duodenum |
4 |
| Intestine |
9 |
| Operative procedure, n |
|
| Endoscopic surgery |
14 |
| Open surgery |
26 |
| Tumor size (cm), median [IQR] |
3.5 [3–5.5] |
| Mitotic Index (/50HPF), mean±SD |
5.2±8.4 |
| Tumor rupture, n |
13 |
| Adjuvant chemotherapy, n |
7 |
| Fletcher classification, n |
|
| high |
5 |
| moderate |
20 |
| low |
10 |
| very low |
5 |
| Miettinen classification, n |
|
| high |
6 |
| moderate |
7 |
| low |
9 |
| very low |
11 |
| none |
5 |
| not classified |
2 |
| modified Fletcher classification, n |
|
| high |
21 |
| moderate |
4 |
| low |
10 |
| very low |
5 |
それぞれの因子における，再発率および無再発生存率の単変量解析をTable 2およびTable 3に示した．単独で統計学的に有意な再発危険因子は存在しなかった．次に，Fletcher分類，Miettinen分類，modified Fletcher分類のそれぞれにおいて，高リスク群と中／低／超低リスク群の2群間における再発率の比較をTable 4に示した．Modified Fletcher分類においてのみ，高リスク群は中／低／超低リスク群と比べ統計学的に有意に再発が多かった（19.0% vs. 0% P=0.018）．Fletcher分類，Miettinen分類では，2群間で再発率に有意な差を認めなかった．また，Fletcher分類，Miettinen分類，modified Fletcher分類のそれぞれにおいて，高リスク群と中／低／超低リスク群の2群間の無再発生存率の比較をTable 5およびFig. 1～3に示した．Modified Fletcher分類においてのみ，高リスク群が中／低／超低リスク群と比べ無再発生存率が低い傾向を認めた（75.7% vs 100% P=0.094）．また，再発を認めた4例をTable 6に示した．4例いずれも肝転移再発でありうち1例は腹膜播種を伴っていた．
Table 2
Univariate analysis of clinicopathological factors and recurrence rate
| Variables |
n |
Recurrence, n |
P value |
| Age (years) |
|
|
0.238 |
| >65 |
19 |
3 |
|
| ≤65 |
21 |
1 |
|
| Sex, n |
|
|
0.651 |
| Male |
26 |
3 |
|
| Female |
14 |
1 |
|
| Tumor location, n |
|
|
0.131 |
| Esophagus |
1 |
1 |
|
| Stomach |
26 |
0 |
|
| Duodenum |
4 |
2 |
|
| Intestine |
9 |
1 |
|
| Tumor size |
|
|
0.444 |
| >5 cm |
13 |
2 |
|
| ≤5 cm |
27 |
2 |
|
| Mitotic Index |
|
|
0.313 |
| > 5/50HPF |
11 |
2 |
|
| ≤ 5/50HPF |
29 |
2 |
|
| Tumor rupture |
|
|
0.065 |
| Yes |
13 |
3 |
|
| No |
27 |
1 |
|
Table 3
Univariate analysis of clinicopathological factors for recurrence-free survival
| Variables |
n |
3-year RFS (%) |
P value |
| Age (years) |
|
|
0.216 |
| >65 |
19 |
76.2 |
|
| ≤65 |
21 |
92.9 |
|
| Sex, n |
|
|
0.639 |
| Male |
26 |
81.6 |
|
| Female |
14 |
90.0 |
|
| Tumor location, n |
|
|
0.092 |
| Esophagus |
1 |
0.0 |
|
| Stomach |
26 |
89.6 |
|
| Duodenum |
4 |
100.0 |
|
| Intestine |
9 |
85.7 |
|
| Tumor size |
|
|
0.318 |
| >5 cm |
13 |
71.1 |
|
| ≤5 cm |
27 |
89.7 |
|
| Mitotic Index |
|
|
0.276 |
| >5/50HPF |
11 |
75.0 |
|
| ≤5/50HPF |
29 |
89.6 |
|
| Tumor rupture |
|
|
0.114 |
| Yes |
13 |
70.7 |
|
| No |
27 |
94.4 |
|
Table 4
Comparison of recurrence rates for the Fletcher classification, Miettinen classification, and modified Fletcher classification systems
| Variables |
n |
Recurrence, n |
P value |
| Fletcher classification, n |
|
|
0.496 |
| high risk |
5 |
1 |
|
| others |
35 |
3 |
|
| Miettinen classification, n |
|
|
0.241 |
| high risk |
6 |
0 |
|
| others |
34 |
4 |
|
| modified-Fletcher classification, n |
|
|
0.018* |
| high risk |
21 |
4 |
|
| others |
19 |
0 |
|
Table 5
Comparison of recurrence-free survival rates for the Fletcher classification, Miettinen classification, and modified Fletcher classification systems
| Variables |
n |
3-year RFS (%) |
P value |
| Fletcher classification, n |
|
|
0.449 |
| high risk |
5 |
75.0 |
|
| others |
35 |
85.6 |
|
| Miettinen classification, n |
|
|
0.408 |
| high risk |
6 |
100.0 |
|
| others |
34 |
82.8 |
|
| modified Fletcher classification, n |
|
|
0.094 |
| high risk |
21 |
75.7 |
|
| others |
19 |
100.0 |
|
Table 6
Clinicopathological characteristics of recurrent cases
|
Tumor location |
Tumor size (cm) |
Mitotic Index
(/50HPF) |
Tumor rapture |
Fletcher |
Miettinen |
mFletcher |
Recurrence |
| 1 |
Stomach |
4.5 |
7 |
Yes |
moderate |
moderate |
high |
liver metastasis |
| 2 |
Esophagus |
10.0 |
2 |
Yes |
moderate |
not classified |
high |
liver metastasis |
| 3 |
Intestine |
9.0 |
2 |
No |
moderate |
moderate |
high |
liver metastasis |
| 4 |
Stomach |
4.0 |
30 |
Yes |
high |
moderate |
high |
liver metastasis peritoneal dissemination |
mFletcher: modified Fletcher, HPF: high-power field
考察
GISTの再発危険因子としてさまざまなものが報告されてきたが，2002年にFletcherら1)は，腫瘍径と核分裂像数を組み合わせて超低／低／中／高リスクの4群に分けるリスク分類（Fletcher分類）の有用性を報告した．その後の報告においても，この分類において高リスク群と分類される症例は，再発率が38.5～62.5%と，再発率が1.9%～20%の中リスク群と比べて極めて高いとされ，そのリスク分類の有用性が示唆されてきた6)～8)．一方で，腫瘍の部位が再発率に大きく影響する可能性も示唆されてきたことから，Miettinenら2)は1,900例のGIST症例を対象として解析を行い，腫瘍径，核分裂像，腫瘍の発生部位を組み合わせたリスク分類（Miettinen分類）を報告した．同様に，Goldら4)はこれらの因子の組み合わせから，無再発生存率を予測するprognostic nomogramを報告し，NCCNのガイドラインにおいて採用されている．一方，腫瘍被膜破壊もまた予後に大きく影響すると報告されており9)10)，2008年にはJoensuuら3)が，腫瘍径，核分裂像，腫瘍の発生部位に加え，腫瘍被膜破壊症例を再発高リスク群として考慮にいれた，modified Fletcher分類を報告した．Modified Fletcher分類の利点としては，腫瘍被膜破壊症例と胃以外に原発した症例がより高リスク群に分類されやすく，また，核分裂像数を3群に層別化（≤5，6–10，>10/50HPF）することで，この因子の連続的な性質をより反映していることがあげられる11)．
本報告においては，年齢，性別，腫瘍径，核分裂像，腫瘍発生部位，腫瘍被膜破壊などさまざまな因子において単変量解析を行い，再発危険因子の存在を検討した．腫瘍被膜破壊症例で再発率が高い傾向を認めたものの，いずれも単独で統計学的に有意な再発危険因子とはなり得なかった．また，Fletcher分類，Miettinen分類の両分類においても，再発のリスクが高い症例を統計学的有意に抽出することは不可能であり，Miettinen分類においては，再発例は全て高リスク群以外からであった．一方，modified Fletcher分類においては再発例が全て高リスク群として分類され，再発率は高リスク群が他の群より有意に高く，無再発生存率についても高リスク群が他の群に比べて低くなる傾向があることから，再発リスクの高い症例の抽出方法としてmodified Fletcher分類が最も有用であることが示唆される．また，Table 6に示した再発例をみると，modified Fletcher分類でのみ，腫瘍被膜破壊症例3例を全て高リスクに分類でき，また胃以外原発症例2例が，核分裂像数の適切な層別化によりいずれも高リスクに分類されうることを考えると，modified Fletcher分類の妥当性がより強く認識される．
Modified Fletcher分類の有用性については，Rutkowskiら11)が行ったGIST 640例の解析において検討されている．同検討では，modified Fletcher分類における超低／低／中／高リスク群の5年生存率はそれぞれ100%／97%／97%／78%（P<0.0001），5年無再発生存率はそれぞれ94%／94%／86%／29%（P<0.0001）であるとされ，また腫瘍被膜破壊例では非破壊例に比べ有意に5年無再発生存率が低い（17% vs. 55% P=0.00001）ことも報告している．本邦においては，医学中央雑誌において1977年から2014年の期間で「GIST」，「消化管間葉系腫瘍」または「modified Fletcher分類」をキーワードとして文献検索を行ったところ，modified Fletcher分類に関する報告は3件のみ存在したが全て会議録であり，本邦症例におけるmodified Fletcher分類の有用性についての詳細な文献は存在しなかった．検索しえた会議録のうち，modified Fletcher分類のリスク群間の統計学的比較を行ったものは1件だけであり，丸山ら12)は，49例のGIST症例を検討し，modified Fletcher分類での高リスク群（n=14）の5年無再発生存率は18.7%で，他の群より有意に低いとし，modified Fletcher分類の有用性を示唆している．
ACOSOG（American College of Surgeons Oncology Group）Z9001試験で，完全切除後のGISTに対するimatinibの術後投与の有用性が示されたことを踏まえ13)当院においては2012年よりimatinibによる術後補助化学療法を導入している．本検討では術後補助化学療法を施行したものは7例で，術後補助化学療法施行群のうち再発は1例，非施行群のうち再発は3例（14.3% vs. 9.1%，P=0.69）であった．術後補助化学療法施行例がまだ少なく観察期間も短いため，imatinibの再発抑止効果についての十分な検討は本報告では行えておらず，今後さらなる症例集積と長期間の観察が必要である．
また，核分裂像の評価は，標本の作製状態，観察者の経験などに左右される可能性があるため，当院においては近年，免疫染色検査によるMIB-1（Ki67）labeling indexの判定を導入している．本検討においては，対象とした40例のうち20例のみにしかMIB-1 labeling indexの判定を行っておらず，解析すべき因子から除外したが，MIB-1 labeling indexは悪性度判定の指標として有用であるとする報告もあるため14)，今後さらなる症例集積により，MIB-1 labeling indexを含めた再発危険因子の詳細な検討が必要と考えられる．
利益相反：なし
文献
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