正常肝に発生した細胆管細胞癌の1例

北見 智恵; 河内 保之; 五十嵐 俊彦; 牧野 成人; 西村 淳; 川原 聖佳子; 新国 恵也; 原田 憲一

doi:10.5833/jjgs.2015.0203

Abstract

症例は65歳の女性で，腹部超音波検査で肝腫瘍を指摘された．ダイナミックCTで肝S5に18 mm大の辺縁は早期に中央は遅延造影される腫瘤を認め内部に門脈枝が貫通していた．良性疾患として経過観察されたが9か月後腫瘤が24 mmと増大し手術の方針となった．血液生化学検査所見ではCA19-9 83.7 U/mlと上昇，HBV-Ag（−），HCV-Ab（−）であった．肝S5部分切除を行った．病理学的所見は胆管上皮類似の腫瘍細胞が豊富な間質を伴いつつ管状，樹枝状に増殖，内部に既存の門脈域が埋没し，免疫組織染色検査ではCK7，CK19，NCAM陽性，Hep-Par1，AFP陰性，EMAが腺管構造の腺腔で膜状に染色され細胆管細胞癌と診断された．背景肝に慢性肝疾患の像は認めなかった．細胆管細胞癌は比較的まれな腫瘍で慢性肝障害を背景として発症することが多いとされている．正常肝に発症した1例を経験したので報告した．

はじめに

細胆管細胞癌（cholangiolocellular carcinoma；以下，CoCCと略記）は日本原発性肝癌取扱い規約第5版¹⁾では異型に乏しい小型類円形の腫瘍細胞が増生細胆管やHering管に類似する小管腔構造を示す腫瘍であると定義されている．比較的まれな腫瘍で，慢性肝障害を背景として発症することが多いとされている²⁾．今回，我々は正常肝に発症したCoCCの1例を経験したので報告する．

症例

症例：65歳，女性

主訴：検診異常

既往歴：特記すべきことなし．

現病歴：検診の腹部超音波検査で肝腫瘍を指摘された．肝S5に18 mm大の腫瘤を認め，CT，MRIで血管腫としては非典型的であるものの経過観察の方針となった．4か月後には大きさは不変であったが，その5か月後に腫瘤が24 mmと増大し，手術の方針となり，当科紹介された．

入院時現症：身長150 cm，体重54 kg，体温36.1°C，血圧122/50 mmHg，腹部は平坦・軟，腫瘤は触知しなかった．

血液生化学検査所見：肝胆道系酵素に異常は認めず，HBs抗原，HBc抗体，HCV抗体はいずれも陰性であった．腫瘍マーカーはCEA，AFP，PIVKA-IIは正常であったが，CA19-9が83.7 U/mlと上昇していた．ICG R₁₅は3.3%，ICG k値は0.24であった（Table 1）．

Table 1 Laboratory data on admission

WBC	5,640/μl	HBs-Ag	(−)
RBC	373×10⁴/μl	HCV-Ab	(−)
Hb	12.4 g/dl
Ht	35.40%	ICG R₁₅	3.30%
Plt	27.0×10⁴/μl	ICG k value	0.24
GOT	18 IU/l
GPT	17 IU/l	CEA	3.8 ng/ml
ALP	279 IU/l	CA19-9	83.7 U/ml
LDH	152 IU/l	AFP	3.5 ng/ml
γGTP	12 IU/l	PIVKA-II	13 mAU/ml
T.Bil	0.3 mg/dl
TP	7.8 g/dl

腹部超音波検査所見：肝S5に内部が等～高エコー，haloを伴い，後方エコーの増強を示す18 mm大の腫瘤を認めた（Fig. 1）．

Fig. 1

Abdominal US shows an iso-high echoic mass with halo and posterior echo enhancement adjusting to the gallbladder (arrowhead).

ダイナミックCT所見：腫瘤は動脈相で早期から辺縁が造影され，門脈相で淡く造影された．造影効果は平衡相でも遷延していた．また，腫瘤の中央に門脈枝が貫通している所見を認めた（Fig. 2）．

Fig. 2

Dynamic CT. A: Plain CT shows a well-defined low density tumor measuring 2.4 cm. B: In the arterial phase, the nodule is peripherally enhanced. C: In the portal phase, the tumor shows weak enhancement in the peripheral area. The portal branch is retained in the center of the tumor. D: Nodule enhancement persisted until the delayed phase.

MRI所見：T1強調画像で低信号，T2強調，拡散強調画像で高信号を呈していた（Fig. 3）．内部は比較的均一で脂肪成分の含有は認めなかった．CTと同様に腫瘤の中央に血管が貫通していた．

Fig. 3

MRI. A: On a T1 weighted image, the tumor measuring 2.3 cm in diameter shows low intensity with a clear margin. B: On a T2 weighted image, the tumor shows high intensity, and portal branch penetrates the tumor. C: A diffusion weighted image also shows high intensity.

術前診断：CoCCを最も疑い，術前診断は原発性肝癌取扱い規約第5版に準じ，H1，St-A，1.8 cm，Eg，Fc（−），Sf（−），S0，N0，V0，B0，M（−），T1M0M0 stage Iとした．鑑別診断として肝内胆管癌，類上皮血管内皮腫を考えた．

手術所見：肝表面は平滑，肝縁は鋭で，脂肪沈着を認めず，肉眼的に正常肝であった．腫瘍は肝S5の表面に中央が陥凹した状態で存在した．肝S5部分切除を施行した．

切除標本所見：割面は，大きさが2.3×2.0 cmで，被膜を有さず，白色充実性の境界明瞭な不整形の腫瘍を認めた．内部に門脈域を認めた（Fig. 4）．

Fig. 4

Cross section of the resected specimen shows the tumor is whitish in color, solid, and not encapsulated. Portal vein branch is penetrating in the tumor (arrow).

病理組織学的検査所見：胆管上皮類似の腫瘍細胞が豊富な間質を伴いつつ管状，樹枝状に不規則拡張を示しつつ増殖していた（Fig. 5A, B）．細胞異型は軽度であった．Ductal plate malformation（以下，DPMと略記）が腫瘍全体を占めており，他の腫瘍成分の混在は認めなかった．腫瘍の辺縁ではリンパ球，好中球などの炎症細胞浸潤を認め，肝細胞索に置換性に発育していた（Fig. 5C）．腫瘍内に既存の門脈域が埋没していた（Fig. 5D）．背景肝にごく軽度の脂肪変性と門脈域内の軽い炎症細胞浸潤を認めるが，慢性肝疾患の像は認めなかった．また，粘液の存在は認めず，d-PAS染色も陰性であった．CK7，CK19が陽性，neural cell adhesion molecule（以下，NCAMと略記）が一部陽性，Hep-Par1，AFP陰性，epithelial membrane antigen（以下，EMAと略記）が腺管構造の腺腔で膜状に陽性を示し，CoCCに矛盾しないパターンであった（Fig. 6）．また，CA19-9陽性，Ki67は10%であった．

Fig. 5

Microscopic findings (HE staining). A, B: Small ductules similar to cholangioles proliferate in an anastomosing pattern with abundant fibrous stroma (A: ×40, B: ×200). C: In the periphery of the tumor, the tumor cells proliferate replacing the surrounding normal hepatocyte with neutrophils and lymphocytes infiltration (×40). D: The portal area is retained in the tumor (×100).

Fig. 6

Findings of immunohistochemical staining. A: The carcinoma cells show positive immunostaining for CK7 (×400, CK7). B: The carcinoma cells show positive immunostaining for CK19 (×200, CK19). C: NCAM is partially expressed on the basolateral surface of the carcinoma (×200, NCAM). D: EMA positive staining is present on the apical surface of the tubules (×400, EMA).

以上より，CoCCと診断された．原発性肝癌取扱い規約第5版に準じると，H1，St-A，2.3 cm，eg，fc（−），sf（−），s0，n0，vp0，vv0，va0，b0，sm（−）0.5 mm，NLで，進行度分類はT2M0M0 stage IIであった．術後3週間目にはCA19-9 28.3 U/mlと正常化し，術後1年経過した現在再発所見は認めていない．

考察

CoCCは胆管細胞癌の一亜型とされてきたが，2008年に本邦での原発性肝癌取扱い規約第5版¹⁾において独立した疾患として分類された．Shiotaら²⁾によると原発性肝癌のうちCoCCの占める割合は0.56%であり，比較的まれな疾患であるが，近年その報告は増加してきている．画像学的特徴は，超音波検査では低エコー結節を示すことが多く，ダイナミックCTでは動脈相で全体が染まり，遅延相で等～低吸収となるパターンと，動脈相で辺縁がリング状に染まり，遅延相で染色が中心部に広がるパターンとがあるとされる³⁾．MRIではT1強調画像で低信号，T2強調画像で高信号もしくは辺縁が高信号で内部が低信号という所見を呈すると報告されている⁴⁾．それら造影パターンの違いは各々の腫瘍の細胞密度や線維性間質の量の違いなど，組織組成によって異なるといわれている⁵⁾．また，CoCCの腫瘍細胞が発育先端部で隣接する肝細胞を置換しながら増殖するため，門脈分枝が腫瘍内部を貫通する所見がみられることが多い³⁾．本例では組織学的に豊富な線維性間質を有しており，遅延性の造影効果を反映していると考えられた．また，組織学的にも腫瘍内部に門脈域が残存しており，CTでの門脈枝の貫通像と一致していた．このCoCCにおける遅延性造影と門脈域の残存について，市原ら⁶⁾は病理学的に血管走行を検討し，CoCCでは病変の辺縁や内部に既存のグリソン鞘が残存しており，腫瘍の一部は病変内に残存したグリソン鞘内から伸びた動脈性血管によって栄養されているとし，遅延濃染は，動脈からの血流が線維性間質の影響などにより遷延しているのか，動脈，門脈の二重血流支配であるために造影所見上は造影が持続してみえるのかについては解析の余地があるとしている．

CoCCの病理学的特徴は，好酸性の細胞質を有し，類円形核を有する小型細胞が豊富な線維性間質を伴い，増生細胆管に類似する小管腔構造を形成し，互いに吻合する増殖パターンを呈する．非腫瘍部との境界では正常肝細胞に置き換わる置換性発育を示す．粘液産生は通常認められない¹⁾．免疫組織学的所見は胆管型のサイトケラチンであるCK7，CK19陽性，肝細胞マーカーであるHep-Par1陰性，神経内分泌形質マーカーNCAM陽性，EMAが腺腔面の膜が濃く染まるという特徴を持つとされる⁷⁾．これらの特徴は高分化癌の像であり，実際には中分化，低分化癌と多彩な組織像を呈し，形態的診断のみでは，胆管細胞癌や混合型肝癌などとの鑑別が困難であることもある．確定診断には粘液産生の有無，CK7，CK19，EMA染色が有用であると報告され，特にEMAの膜状染色が診断に有用とされている⁷⁾．本例は反応性の細胆管の増殖形態を示す高分化のCoCCで，DPMパターンを示し，粘液は陰性であり，Nakanumaら⁸⁾が胆管細胞癌の一亜型として提唱したintrahepatic cholangiocarcinoma with predominant “ductal plate malformation” patternの典型例と考えられた．

Ductal plateは胎生期の肝臓にみられる構造で，肝内胆管が構成される段階で消失し，生後の正常肝組織にみられることはない⁹⁾．DPMパターンは先天性肝線維症，Caroli病，線維性多囊胞性疾患，Von Meyenburg complex，間葉過誤腫などで認められるとされる⁸⁾．一方，DPMパターンを有する胆管細胞癌はNakanumaらが2012年に報告後，新たな疾患群として報告されてきている^10)～13)．この胆管細胞癌におけるDPMの発生メカニズムについては，まだ分かっていない．しかしながら，先天性肝線維症やCaroli病においてDPMの発生に関与する遺伝子変異が解明されてきている¹⁴⁾¹⁵⁾．CoCCにおいても同様の変異が起きている可能性もあり，背景肝に関係なく，遺伝子変異が関与しているのか，今後さらなる研究でDPMの発生機序が解明されることが期待される．

CoCCの由来について，Hering管に存在する肝細胞，胆管細胞のいずれへも分化する能力をもつ肝幹細胞（stem cell）あるいは前駆細胞（progenitor cell）が由来とする説^2)8)16)17)，小葉間胆管であるとする説¹⁸⁾，肝細胞から小葉間胆管までが想定される¹⁹⁾など諸説あり，まだ定まった見解が得られていない．また，CoCCの発生には慢性肝炎，肝硬変などの肝障害が背景にあるとされている²⁾．Okudaら²⁰⁾は，C型肝炎ウイルスは増生細胆管細胞に感染するという報告から肝progenitor cell由来の細胆管細胞がC型肝炎ウイルス感染を契機に発癌する可能性を述べている．また，Nakanumaら⁸⁾も，胆管癌におけるDPMの発生には肝progenitor cellが関与していると推測している．一方，Steinerら¹⁹⁾は，CoCCは必ずしもC型肝炎ウイルスとは関係なく，それを含んだ慢性肝障害に多く発生することから慢性的な障害刺激がその発癌に強く関連しているとしている．医学中央雑誌で「細胆管細胞癌」をキーワードに原発性肝癌取扱い規約でCoCCが独立した疾患として定義された2008年から2015年10月まで検索したところ31例の報告があった（Table 2）^21)～49)．正常肝に発生した症例は9例^{22)25)～27)34)40)41)46)48)}（29%）で，年齢は25～87歳（中央値71歳），発見の契機は腹痛が2例，検診が3例，他疾患のスクリーニングで偶然発見された症例が4例であった．腫瘍径は12～150 mm（中央値57 mm）で，肝炎で経過観察中に発見された症例に比べ，大きい傾向にあると考えられた．一方，31例中，背景肝について記載がなかった1例を除き，21例67.7%に肝障害を認め，その内訳はC型慢性肝炎9例^{21)28)29)32)35)～37)44)45)}，B型慢性肝炎6例^{24)28)30)31)38)47)}，アルコール性肝炎2例²⁸⁾⁴³⁾，非アルコール性脂肪性肝炎2例³³⁾³⁹⁾，脂肪肝1例⁴⁹⁾，肝炎ウイルス陰性であるが糖尿病，慢性腎不全の既往があり，組織学的に肝炎または肝硬変の所見を認めた症例1例²²⁾であった．肝幹細胞の活性は肝細胞や胆管上皮細胞が障害をうけ，その再生が抑制されたときに起こるといわれ⁵⁰⁾⁵¹⁾，肝炎ウイルス，アルコール性肝炎，非アルコール性脂肪性肝炎など，なんらかの肝障害による肝幹細胞の活性化，慢性的な障害刺激がその発癌に関与している可能性はあると推測される．本例では組織学的にも背景肝は正常で慢性炎症や肝障害の所見はなく，比較的まれな症例と考えられた．CoCCの発生母地を考えるうえで貴重な症例であり，今後も症例の蓄積が必要と思われた．

Table 2 Reported cases of CoCC since 2008 in Japan

No	Author/ Year	Age	Sex	Background	Reason for consultation or diagnosis	US	CT artery/ delay phase	Size (mm)	Operation	Outcome
1	Izawa²¹⁾/ 2008	69	F	HCV(+)	follow up of hepatitis	hypo	Peripheral: high/ low Central: low/ low	13	Right hepatic lobectomy	N.D.
2	Nagata²²⁾/ 2008	59	M	pathological	screening of other disease	hypo	slightly enhanced/slightly enhanced	30	RFA	6M alive
3	Tamura²³⁾/ 2008	25	F	normal	right hypochondralgia, fever	hypo+high	low+ high/ low+ wash out	150	Right hepatic lobectomy	4Y alive
4	Ishigami²⁴⁾/ 2009	59	M	HBV(+)	body weight loss	N.D.	Peripheral: high/ high Central: low/ low	35	Right hepatic lobectomy	3Y3M dead
5	Ohnishi²⁵⁾/ 2009	70	F	normal	epigastlargia	hypo	Peripheral: high/ high Central: low/ low	67	Central bisegmentectomy	8M alive
6	Hashizume²⁶⁾/ 2009	87	M	normal	follow up of other disease	hypo	Peripheral: high/ high Central: low/ high	30	Partial hepatectomy	1Y alive
7	Okada²⁷⁾/ 2009	70	M	normal	screening	hypo	Peripheral: high/ high Central: low/ low	57	S5 subsegmentectomy	9M alive
8	Morihiro²⁸⁾/ 2010	77	M	HCV(+)	follow up of hepatitis	high	Peripheral: high/ high Central: low/ high	22	extended S4 subsegmentectomy	1Y8M alive
9	Morihiro²⁸⁾/ 2010	62	M	Alcohol	follow up of hepatitis	hypo	Peripheral: high/ high Central: low/ high	52	S5 subsegmentectomy	25POD dead liver failure
10	Morihiro²⁸⁾/ 2010	54	M	HBV(+)	follow up of hepatitis	N.D.	Peripheral: high/ high Central: low/ slightly enhanced	102	chemotherapy	4M dead
11	Hatanaka²⁹⁾/ 2010	59	M	HCV(+)	follow up of hepatitis	hypo	high/ high	30	Anterior segmentectomy	4Y2M alive
12	Ikeda³⁰⁾/ 2010	64	M	HBV(+)	follow up of hepatitis	hypo	high/ high	17	Anterior segmentectomy	8M alive
13	Sato³¹⁾/ 2010	57	F	HBV(+)	follow up of other disease	hypo	Peripheral: high/ high Central: low/ low	45	S6 subsegmentectomy	N.D.
14	Handa³²⁾/ 2011	61	M	HCV(+)	cough, general fatigue	hypo	Peripheral: high/ high Central: low/ low	40	S7 subsegmentectomy	8M alive
15	Ariizumi³³⁾/ 2011	80	M	NASH	follow up of other disease	hypo	high/ iso	28	Anterior segmentectomy	6M alive
16	Tajima³⁴⁾/ 2011	69	M	normal	screening	N.D.	Peripheral: high/ high Central: low/ slightly enhanced	80	Right hepatic lobectomy	N.D.
17	Yokosuga³⁵⁾/ 2012	79	M	HCV(+)	follow up of hepatitis	heterogenous	Peripheral: high/ high Central: low/ low	60	TACE	2Y alive
18	Ueno³⁶⁾/ 2012	50	M	HCV(+)	follow up of hepatitis	hypo	high/ high	25	Central bisegmentectomy	N.D.
19	Nakayama³⁷⁾/ 2012	78	M	HCV(+)	follow up of other disease	N.D.	high/ wash out	70	Central bisegmentectomy	3M alive
20	Koga³⁸⁾/ 2012	69	M	HBV(+)	follow up of hepatitis	hypo	Peripheral: high/ high Central: low/ high	41	S5 subsegmentectomy	N.D.
21	Kawano³⁹⁾/ 2012	68	F	NASH	follow up of hepatitis	N.D.	high/ high	20	Partial hepatectomy	3Y5M alive
22	Nakamura⁴⁰⁾/ 2012	80	M	normal	screening	heterogenous	high/ high	22	Partial hepatectomy	N.D.
23	Ohnishi⁴¹⁾/ 2012	71	F	normal	follow up of CoCC	hypo	high/ high	30	Partial hepatectomy	1Y9M alive
24	Kawajima⁴²⁾/ 2012	57	F	N.D.	right upper abdominal pain	N.D.	high/ high	70	Right hepatic lobectomy	4M alive
25	Yagawa ⁴³⁾/ 2013	74	M	Alcohol	follow up of liver disfunction	hypo	high/ high	35	Extended left hepatic lobectomy	N.D.
26	Sunahara⁴⁴⁾/ 2013	71	M	HCV(+)	follow up of hepatitis	hypo	high/ wash out	8	Partial hepatectomy	8M alive
27	Nagata⁴⁵⁾/ 2014	68	M	HCV(+)	follow up of hepatitis	hypo	Peripheral: high/ high Central: low/ low	25	Partial hepatectomy	4Y alive
28	Kawase⁴⁶⁾/ 2014	64	F	normal	screening of other disease	hypo	high/ high	12	Lateral segmentectomy	N.D.
29	Kasahara⁴⁷⁾/ 2015	41	F	HBV(+)	screening	N.D.	Peripheral: high/ iso Central: low/ low	65	Extended right hepatic lobectomy	2Y alive
30	Abe⁴⁸⁾/ 2015	77	F	normal	screening of other disease	heterogenous	Peripheral: high/ high Central: low/ low	90	Central bisegmentectomy	1Y alive
31	Kaizu⁴⁹⁾/ 2015	77	F	Fatty liver	follow up of other disease	hypo	Peripheral: high/ high Central: low/ low	68	Extended left hepatic lobectomy	2Y8M alive

NASH: nonalcoholic steatohepatitis, TACE: transcatheter arterial chemoembolization, N.D.: not described

利益相反：なし

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33) 有泉俊一，小寺由人，大森亜紀子，高崎淳，高橋豊，片桐聡，ほか．非アルコール性脂肪性肝炎に発生した細胆管細胞癌の1例．Liver Cancer．2011;17(2):92–100.
34) 田島弘，古田一徳，藁谷美奈，中村和徳，河又寛，鎌田弘樹，ほか．細胆管細胞癌の1例とCTにて画像の類似する肝内胆管癌の1例．Liver Cancer．2011;17(2):101–114.
35) 横須賀淳，瀧川真吾，小池和彦，鳥巣勇一，貞岡俊一，高木一郎，ほか．腫瘍生検にて細胆管細胞癌と考えられ，IVR治療を施行した1例．肝臓．2012;53(12):829–838.
36) 上野彰久，真杉洋平，辻川華子，谷本伸弘，坂元亨宇．目で見る肝癌　典型的細胆管細胞癌の1例．The Liver Cancer Journal．2012;4(3):166–170.
37) 中山雄介，中村直人，伊藤孝，松林潤，余語覚匡，鬼頭祥悟，ほか．肝動注化学療法により切除し得た細胆管細胞癌の1例．癌と化学療法．2012;39(7):1155–1157.
38) 古賀由里恵，永濱裕康，立山雅邦，福林光太郎，紙屋康之，田中基彦，ほか．肝血管腫として4年間経過観察中に診断された細胆管細胞癌の1切除例．日本消化器病学会雑誌．2012;109(2):231–239.
39) 河野豊，菊地尚平，宮西浩嗣，永島裕之，平川昌宏，田村文人，ほか．非アルコール性脂肪性肝炎に細胆管細胞癌と肝細胞癌を合併した1例．肝臓．2012;53(10):615–623.
40) 中村昌人，篠崎正美，清野宗一郎，宮城島大輔，天神尊範，久保田教生ほか．細胆管細胞癌と術前診断した肝内胆管癌の1例．Liver Cancer．2012;18(2):170–179.
41) 大西佳文，船越真木子，飯塚篤，後藤芳宏，佐藤琢爾，宮原利行，ほか．TACE後に切除した細胆管細胞癌の1例．Liver Cancer．2012;18(1):97–105.
42) 革島洋志，武田裕，中平伸，向井洋介，濱中美千子，内山千恵子，ほか．塩酸ゲムシタビンによる術前化学療法後に切除し得た細胆管細胞癌の1例．癌と化学療法．2012;39(12):2113–2115.
43) 矢川彰治，土井愛美，曽田均，安村友敬，小沢俊総，中村暢樹，ほか．硬化性血管腫が疑われた細胆管細胞癌症例．Liver Cancer．2013;19:77–81.
44) 砂原正男，倉内宣明，常俊雄介，鈴木伸作，木村純，工藤和洋，ほか．C型慢性肝炎を背景とした細胆管細胞癌と肝細胞癌の同時性重複肝癌の1例．日本臨床外科学会雑誌．2013;74(9):2572–2576.
45) 永田紘子，平昭衣梨，柴田勇，矢内真人，間淵一壽，佐野智彦，ほか．C型慢性肝炎治療後SVR症例に合併した細胆管細胞癌の1切除例．多摩消化器シンポジウム誌．2014;28(1):23–27.
46) 川瀬寛，大高和人，早馬聡，市村龍之助，仙丸直人，藤田美悧．多発肝細胞癌との鑑別に苦慮した細胆管細胞癌と限局性結節性過形成同時合併の1切除例．日本消化器外科学会雑誌．2014;47(9):508–515.
47) 笠原健大，中島哲史，瀧下智恵，佐原八束，細川勇一，永川裕一，ほか．肝血管腫として2年間の経過観察期間を経て手術に至った慢性B型肝炎に発生した細胆管細胞癌の1例．肝臓クリニカルアップデート．2015;1(1):131–136.
48) 阿部祐治，西原一善，中野徹，北山昌珠．細胆管細胞癌と子宮体癌の同時性重複癌の一切除例．臨牀と研究．2015;92(5):673–678.
49) 海津貴文，金田悟郎，金澤秀紀，細谷智，坂本友見子，石井健一郎，ほか．長期経過観察の後に診断された細胆管細胞癌の1切除例．日本消化器外科学会雑誌．2015:48(3):224–233.
50) Libbercht L, Roskams T. Hepatic progenitor cell in human liver disease. Semin Cell Dev Biol. 2002;13(6):389–396.
51) Libbrecht L. Hepatic progenitor cells in human liver tumor development. World J Gastroenterol. 2006;12(39):6261–6265.

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