Collision Tumor of Ductal Adenocarcinoma and Neuroendocrine Tumor of the Pancreas

Abstract

症例は57歳の女性で，上腹部痛と黄疸を主訴に当院を受診した．膵頭部腫瘤による閉塞性黄疸と診断され，CTでは膵頭部に乏血性で遅延性濃染を示す径30 mmの腫瘤と，その左側に隣接して径10 mmの内部低吸収で周囲が早期濃染を示す腫瘤を認めた．造影超音波内視鏡検査では膵頭部に低エコーの乏血性腫瘤と，それに接して周囲が造影される無エコー領域を認めた．膵頭部癌と貯留性囊胞あるいは膵内転移の囊胞変性と診断し，亜全胃温存膵頭十二指腸切除術を行った．病理組織学的に膵頭部の径27 mmの充実性腫瘤は中分化型管状腺癌，その病変に接する径13 mmの内部が囊胞化した腫瘤は高分化型神経内分泌腫瘍で，二つの腫瘍は衝突していた．膵内に膵外分泌腫瘍細胞と内分泌腫瘍細胞が存在する「広義の膵併存腫瘍」の1亜型として衝突腫瘍の存在を認識して，診断や治療にあたるべきである．

はじめに

膵原発神経内分泌腫瘍（pancreatic neuroendocrine tumor；以下，PNETと略記）は膵原発腫瘍の約2～4%を占め，通常型膵癌と比較してまれな腫瘍である¹⁾²⁾．通常型膵癌とPNETは膵外分泌細胞と膵内分泌細胞をそれぞれの起源とする点で性質が異なる．今回，我々は通常型膵癌とPNETが多中心性に発生し衝突した極めてまれな症例を経験したので報告する³⁾．

症例

患者：57歳，女性

主訴：上腹部痛，黄疸

既往歴：39歳時に子宮筋腫で単純子宮全摘術

現病歴：2011年11月，上腹部痛と黄疸を主訴に当院を受診した．

来院時身体所見：腹部は平坦で腫瘤を触知せず，圧痛を認めなかった．皮膚は黄染が著明であった．

血液検査所見：WBC 10,700/μl，Hb 13.8 g/dl，Plt 22.9×10⁴/μl，T-Bil 12.7 mg/dl，AST 311 IU/l，ALT 579 IU/‍l，ALP 579 IU/l，γ-GTP 1,242 IU/l，LDH 441 IU/l，BUN 7 mg/dl，Cre 0.39 mg/dl，CRP 0.3 mg/dl，HbA1c 5.3 %，CEA 1.3 ng/ml，CA19-9 522.4 U/ml，AFP 8.3 ng/ml，DUPAN-2 150 U/ml，エラスターゼ1 116 ng/dl，SPan1抗原66 U/mlと，肝胆道系酵素，軽度の炎症反応，CA19-9の上昇を認めた．術前に内分泌マーカーは測定していない．

腹部CT所見：膵頭部に低吸収性腫瘤を認め，同部位で胆管が閉塞し，上流側胆管の拡張を認めた．

膵頭部腫瘍に起因する閉塞性黄疸と診断し，内視鏡的逆行性胆管ドレナージを行った．その後，発熱が見られたため，内視鏡的経鼻胆管ドレナージに変更した．

Dynamic CT所見：膵頭部に2個の腫瘤を認めた．頭部には径30 mmの境界不明瞭な低吸収性腫瘤，鉤状突起には動脈相で周囲がよく造影される径10 mmの境界明瞭な低吸収性腫瘤を認めた．両者は互いに接して存在し，雪だるま状を呈した（Fig. 1）．周囲のリンパ節に腫大はなく，遠隔転移や腹膜播種を示唆する所見を認めなかった．

Fig. 1 

Dynamic CT (a: early phase, b: late phase) showing two pancreatic masses in the pancreatic head; a 30-mm ill-defined low density and hypovascular mass (arrowhead) and a 10-mm well-defined hypervascular mass with inner low density (arrow). [(a) early phase, (b) late phase]

ERCP所見：下部胆管と主膵管は最下流側で滑らかに狭窄し，総胆管は拡張していた（Fig. 2）．

Fig. 2 

ERCP showing smooth stenosis of the distal bile duct and the main pancreatic duct, and dilatation of the common bile duct.

胆管内超音波検査所見：下部胆管に接して境界不明瞭な乏血性の低エコー腫瘤と，その腫瘤に接して境界明瞭な周囲が高エコーの無エコー域を認めた（Fig. 3）．

Fig. 3 

Intraductal color-Doppler US showing an ill-defined low echoic mass (arrowheads) and a well demarcated anechoic lesion with a peripheral high-echoic rim (arrows).

FDG-PET/CT所見：膵頭部の径30 mmの腫瘤に一致してFDGの高集積（maxSUV 17.3）を認めた（Fig. 4）．

Fig. 4 

FDG-PET/CT scan showing FDG accumu­lation (arrowhead) in the pancreatic head consistent with the ill-defined low dense tumor on CT.

以上より，膵頭部癌とそれによる貯留性囊胞あるいは膵内転移の囊胞変性と診断し，亜全胃温存膵頭十二指腸切除術を行った．

切除標本肉眼所見：切除標本の水平割面では膵頭部に径27 mmの境界不明瞭な充実性腫瘤と，それに接して径13 mmの境界明瞭な被膜と中央に空洞を有する腫瘤を認めた（Fig. 5）．

Fig. 5 

Macroscopic finding of the resected specimen showing an ill-defined solid tumor (arrowheads) adja­ cent to a well-defined mass with cystic change (arrows).

病理組織学的検査所見：膵頭部の充実性腫瘍は中分化型管状腺癌で，tub2，T3N0M0，CH（–），mpd（–），DU（+），PV（–），PCM（–），BCM（–），DPM（–），ly1，v1，Stage IIIと診断された（Fig. 6a, b）．鉤状突起の空洞を有する腫瘍は膵島細胞の増生から成り，免疫染色検査でCD56，synaptophysin，chromogranin陽性で，Ki67はごくわずかで細胞異型や核分裂像をほとんど認めなかったことから，WHO 2010年分類でPNET G1，TNM分類でT1（13 mm）N0 M0，Stage Iと診断された（Fig. 6a, c～f）³⁾⁴⁾．両者は互いに接していたが移行像を認めず，線維性隔壁を有しつつ衝突していた（Fig. 7）．通常型膵癌はp53強陽性・K-RAS陽性で，PNETは両者とも陰性であった．

Fig. 6 

Histological findings of the resected specimen showing a moderately differentiated adenocarcinoma (a: arrowheads, b: HE ×100) and a hyperplastic lesion of islet of Langerhans neuroendocrine tumor with cystic change (a: arrow, c: HE ×200). Immunohistochemistry showed the PNET was positive for CD56 (d: ×200), synaptophysin (e: ×200), and chromogranin (f: ×200).

Fig. 7 

No transition was observed between the adeno­carcinoma (left) and PNET (right).

術後経過は良好で術後18日目に退院し，通常型膵癌はStage IIIでPNETはStage Iであったので，前者に対する治療を優先し，gemcitabine（1,650 mg/回，3週投与1週休薬）による術後補助化学療法を半年間行った．術後6か月目に腹部造影CTで肝両葉にリング状濃染を示す多発病変を認め，通常型膵癌の多発肝転移と診断した．その後，術後12か月で死亡した．

考察

通常型膵癌は近年の集学的治療の進歩によっても予後不良の悪性腫瘍の一つである．一方，PNETは膵原発腫瘍の2～4%を占める比較的まれな腫瘍である¹⁾²⁾．近年，NETの多様な悪性度が認識され Ki67指数と核分裂数を考慮して，NET-G1，G2，およびneuroendocrine carcinoma（以下，NECと略記）にGrade分類（2010年WHO分類）されることが多い³⁾⁵⁾．一方，NET-G1でも転移を有する症例があることから，肉眼型，腫瘍径，深達度，脈管侵襲などから悪性度を推定すべきであるとする意見もある^3)～6)．

膵癌取扱い規約に従うと，外分泌腫瘍と内分泌腫瘍が同一腫瘍内に混在あるいは併存してみられるものは併存腫瘍combined neoplasmsとされる⁷⁾．ここにはいわゆるintermediate cell由来が示唆される，すなわちWHO分類のmixed adenoneuroendocrine carcinoma（以下，MANECと略記）（PNETの腫瘍細胞を30～70%含む）や，多中心性発生の衝突腫瘍が含まれるが，両者を区別することはときに困難である³⁾．Changら⁸⁾は膵内に外分泌腫瘍と内分泌腫瘍が存在する「広義の膵併存腫瘍」を病理組織学的な細胞分布から以下の五つに分類した．すなわち，①Amphicrine（同一細胞が内分泌・外分泌細胞両方の特徴を併せ持つ），②Mixed（内分泌・外分泌細胞が密接に混合して存在する），③Collision（衝突のような形態をとりつつ一部で組織学的に混合・移行像が見られる），④Solitary concomitant（隔壁を有して衝突し，互いに移行像を認めない），⑤Multiple concomitant（互いに離れている）である．③の一部，④，⑤は多中心性発生が示唆される．自験例は④Solitary concomitantに分類され，p53とK-RASの発現が両腫瘍で異なるため，多中心性発生と考えられる．

我々が検索しえたかぎりでは，詳細な病理組織学的記述のある，通常型膵癌とPNETが併存する「広義の膵併存腫瘍」の本邦報告例（キーワード：「膵神経内分泌腫瘍」，「膵癌」，「併存」，医中誌Web，1977年～2015年）は自験例を含めて51例であった．これらはAmphicrine：7例（14%），Mixed：33例（64%），Collision：4例（8%），Solitary concomitant：2例（4%），Multiple concomitant：5例（10%）に分類でき，10例では多中心性発生が示唆された．英文文献についても検索を行ったところ（キーワード：「pancreatic ductal adenocarcinoma」，「neuroendocrine tumor」，「pancreatic exocrine-endocrine carcinoma」，PubMed，1950年～2015年），Solitary concomitant tumorに分類されるものはChangら⁸⁾の報告した1例のみであった．Solitary concomitant tumorの本邦，英文報告例を示す（Table 1）⁸⁾⁹⁾．全3例でPNETの併存は術前診断されておらず，切除標本の病理組織学的検索によって通常型膵癌とPNETのsolitary concomitant tumorと診断されている．「広義の膵併存腫瘍」の報告の多くは最近10年以内になされており，今後の症例の蓄積によって臨床病理学的意義が明らかにされることを期待したい．

Table 1  Reported cases of solitary concomitant ductal adenocarcinoma and neuroendocrine tumor of the pancreas

No.	Author/Year	Age/Sex	Location	Operation	Ductal adenocarcinoma				P-NET				Outcome
					differentiation	pTNM	pStage		WHO classification	function	pTNM	pStage
1	Terashi9)/2010	63/F	tail	DP	mod–por	pT1N0M0	I		NEC	none	pT1N1M0	IIB	8 month, alive
2	Chang8)/2010	58/M	tail	DP	por	pT3N0M0	III		G1	none	pT1N0M0	I	not described
3	Our case	57/F	head	PD	mod	pT3N0M0	III		G1	none	pT1N0M0	I	12 month, dead

DP: distal pancreatectomy, PD: pancreatoduodenectomy, mod: moderately differentiated adenocarcinoma, por: poorly differentiated adenocarcinoma, NEC: neuroendocrine carcinoma, G1: neuroendocrine tumor G1

通常型膵癌とPNETによる多中心性発生のsolitary concomitant tumorはWHO分類によるMANECとは発生様式が異なる．また，MANECでは小細胞性肺癌と類似の性格を有するNECに準じて白金製剤ベースの多剤併用化学療法が推奨されるが，solitary concomitant tumorではそれぞれの腫瘍のStage，悪性度に基づいた治療が推奨されるため，両者を正しく認識することは治療の選択，予後の推定を行ううえで重要である¹⁰⁾¹¹⁾．

典型的なPNETは被膜を有して境界明瞭・充実性・多血性などの特徴を有し，画像診断においてはCTやMRI，EUSが有用である^12)～15)．一方PNETは内部の囊胞変性を9.5～17%に伴い，石灰化・浸潤性発育・主膵管内進展などの所見を示すこともある^16)～18)．自験例ではPNETを正しく術前診断することができなかったが，retrospectiveに画像を検討すると囊胞周囲は境界明瞭で多血性の特徴を有しており，術前にPNETの囊胞変性の可能性を考慮すべきであった．膵内に膵外分泌腫瘍とPNETが併存する「広義の膵併存腫瘍」の1亜型として衝突腫瘍が存在することに，画像診断，病理組織学的診断で注意を払うべきである．

利益相反：なし

文献

• 1)  日本膵臓学会膵癌登録委員会．膵癌登録報告2007．膵臓．2007;1:e26–427.
• 2)   江川  新一．膵癌登録からみた膵癌取扱い規約とWHO分類の異同と課題．胆と膵．2011;32(12):1279–1288.
• 3)  Bosman FT, Carnerio F, Hruban RH, Theise ND. WHO classification of tumors of the digestive system. 4th ed. Lyon: IARC Press; 2010. 417 p.
• 4)   Klöppel  G,  Rindi  G,  Perren  A,  Komminoth  P,  Klimstra  DS. The ENETS and AJCC/UICC TNM classification of the neuroendocrine tumors of the gastrointestinal tract and the pancreas: a statement. Virchows Arch. 2010;456(6):595–597.
• 5)   Klimstra  DS,  Modlin  IR,  Coppola  D,  Lloyd  RV,  Suster  S. The pathologic classification of neuroendocrine tumors: a review of nomenclature, grading, and staging systems. Pancreas. 2010;39(6):707–712.
• 6)   岩渕  三哉， 多田  美智子， 本間  陽奈， 小菅  優子， 田中  雄也， 渡辺  徹．消化管内分泌細胞腫瘍（カルチノイド腫瘍）回腸多発性カルチノイド腫瘍2症例の病理学的検討．胃と腸．2013;48(10):1393–1408.
• 7)  日本膵臓学会編．膵癌取扱い規約　第6版補訂版．東京：金原出版社；2013. 80 p.
• 8)   Chang  SM,  Yan  ST,  Wei  CK,  Lin  CW,  Tseng  CE. Solitary concomitant endocrine tumor and ductal adenocarcinoma of pancreas. World J Gastroenterol. 2010;16(21):2692–2697.
• 9)   寺師  貴啓， 伊地知  秀樹， 丸山  晴司， 島袋  林春， 小林  雄一， 上甲  康二，ほか．浸潤性膵管癌と膵内分泌癌の衝突癌の術前診断が困難であった1例．日本消化器外科学会雑誌．2010;43(1):66–71.
• 10)   Iwasa  S,  Morizane  C,  Okusaka  T,  Ueno  H,  Ikeda  M,  Kondo  S, et al. Cisplatin and Etoposide as first-line chemotherapy for poorly differentiated neuroendocrine carcinoma of hepatobiliary tract and pancreas. Jpn J Clin Oncol. 2010;40(4):313–318.
• 11)   Kulke  MH,  Wu  B,  Ryan  DP,  Enzinqer  PC,  Zhu  AX,  Clark  JW, et al. A phase II trial of irinotecan and cisplatin in patients with metastatic neuroendocrine tumors. Dig Dis Sci. 2006;51(6):1033–1038.
• 12)   Puli  SR,  Kalva  N,  Bechtold  ML,  Pamulaparthy  SR,  Cashman  MD,  Estes  NC, et al. Diagnostic accuracy of endoscopic ultrasound in pancreatic neuroendocrine tumors: a systematic review and meta analysis. World J Gastroenterol. 2013;19(23):3678–3684.
• 13)   Modlin  IM,  Oberg  K,  Chung  DC,  Jensen  RT,  de Herder  WW,  Thakker  RV, et al. Gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. Lancet Oncol. 2008;9(1):61–72.
• 14)   Anderson  MA,  Carpenter  S,  Thompson  NW,  Nostrant  TT,  Elta  GH,  Scheiman  JM. Endoscopic ultrasound is highly accurate and directs management in patients with neuroendocrine tumors of the pancreas. Am J Gastroenterol. 2000;95(9):2271–2277.
• 15)   Srinivas  RP,  Nikhil  K,  Matthew  LB,  Smitha  RP,  Micheal  DC,  Norman  CE, et al. Diagnostic accuracy of endoscopic ultrasound in pancreatic neuroendocrine tumors: a systematic review and meta analysis. World J Gastroenterol. 2013;19(23):3678–3684.
• 16)   Konqkam  P,  AI-Haddad  M,  Attasaranya  S,  O’Neil  J,  Paris  S,  Sherman  S, et al. EUS and clinical charactristics of cystic pancreatic neuroendocrine tumors. Endoscopy. 2008;40(7):602–605.
• 17)   Goh  BK,  Ooi  LL,  Tan  YM,  Cheow  PC,  Chung  YF,  Chow  PK, et al. Clinico-pathological features of cystic pancreatic endocrine neoplasms and a comparison with their solid counterparts. Eur J Surg Oncol. 2006;32(5):553–556.
• 18)   Bordeianou  L,  Vagefi  PA,  Sahani  D,  Deshpande  V,  Rakhlin  E,  Warshaw  AL, et al. Cystic pancreatic endocrine neoplasms: a distinct tumor type? J Am Coll Surg. 2008;206(3):1154–1158.