Lynch Syndrome with Muir-Torre Syndrome

Abstract

Muir-Torre症候群は脂腺腫瘍と内臓悪性腫瘍を併発する遺伝性疾患で，Lynch症候群の一亜型と考えられている．症例は61歳の男性で，既往歴は36歳，38歳，46歳，56歳時に大腸癌，50歳時に胃癌があり，家族歴は父と叔父に大腸癌と多数の発癌患者を認め，Lynch症候群を疑い経過観察していた．61歳時に背部に1 cm大の出血を伴う結節が出現し，局所切除術施行し，病理組織学的検査にて脂腺癌と診断した．内臓悪性腫瘍の既往と脂腺癌の併発よりMuir-Torre症候群と診断した．診断後にも計5回の脂腺腫瘍と計2回の大腸癌の発生を認めたが，早期に加療し現在無再発生存中である．また，遺伝学的検査を行いMLH1の病的変異を認めLynch症候群と診断した．Lynch症候群はMuir-Torre症候群を呈することがあり，内臓悪性腫瘍だけでなく皮膚腫瘍も念頭に体表観察を行うことも重要と考えた．

はじめに

Muir-Torre症候群（Muir-Torre syndrome；以下，MTSと略記）は脂腺系腫瘍に内臓悪性腫瘍を併発する常染色体優性遺伝性疾患である．現在Lynch症候群の一亜型と考えられており，生殖細胞系列でのDNAミスマッチ修復遺伝子の病的変異が主な原因と考えられている¹⁾²⁾．1960年代にMuirら³⁾，Torre⁴⁾により報告されて以降，欧米を中心に報告されてきた．本邦でも自験例を含め，52例が報告されている．今回，我々はLynch症候群の経過観察中に脂腺癌の発生を認め，MTSと診断した1例を経験したので若干の文献的考察を加え報告する．

症例

患者：61歳，男性

主訴：右背部腫瘤

現病歴：6か月前より右背部の腫瘤が出現した．徐々に増大し，出血も伴うようになったため，当院皮膚科を受診した．

既往歴：36歳時に直腸癌に対し経肛門的腫瘍切除術，38歳時に横行結腸癌に対し結腸部分切除術，46歳時に上行結腸癌に対し回盲部切除術，50歳時に胃癌に対し幽門側胃切除術，56歳時に横行結腸癌に対し右結腸切除術を施行した（Table 1）．

Table 1  This patient had been operated on five times because of four colorectal cancers and one stomach cancer.

Onset	Location	Stage	Methods of operation
36 y.o.	Rectum	Stage 0 TisN0M0	Transanal local resection
38 y.o.	Tranverse colon	Stage I T2N0M0	Partial colectomy
46 y.o.	Ascending colon	Stage I T1N0M0	Ileocecal resection
50 y.o.	Stomach	Stage IB T2N0M0	Distal gastrectomy
56 y.o.	Tranverse colon	Stage I T1bN0M0	Right colectomy

y.o.: years old

家族歴：父に大腸癌，膵臓癌，父方叔父に大腸癌，父方叔母に子宮癌，父方叔母に胃癌，父方叔父に前立腺癌，父方従兄に脳腫瘍，父方従兄に胃癌，母方叔母に喉頭癌を認めた（Fig. 1）．

Fig. 1 

Family history shows 2 people among second-degree relatives with colorectal cancers.

現症：右背部に10 mm大の皮下腫瘤を認め，中央部からは持続的な出血を認めた（Fig. 2）．

Fig. 2 

A 10-mm nodule causing bleeding was noted on his back.

皮膚科初診時血液検査所見：Hb 12.7 g/dlと軽度貧血，T-Bil 1.2 mg/dlと軽度上昇を認めた以外，末梢血液や生化学検査に異常は認めなかった．腫瘍マーカー（CEA，CA19-9）の上昇も認めなかった．

治療：血管腫を疑い局所麻酔下に腫瘍切除術を施行した．

病理組織学的検査所見：真皮内に境界不明瞭な結節性病変を認めた．病変は異型な腫瘍細胞が胞巣を形成し，内部には基底細胞様細胞と泡沫状の淡明な脂腺細胞がみられ，一部では壊死巣や角化を伴っていた．以上より，脂腺癌と診断した（Fig. 3a, b）．

Fig. 3 

a: An intradermal nodular lesion, the border of which is indistinct (arrows) (HE ×2). b: Atypical tumor cells form bullae. The lesions include basal cell-like cells (arrow) and foamy clear sebaceous cells (arrowheads). Pathological findings show a sebaceous carcinoma (HE ×10).

経過：脂腺癌に加え大腸癌，胃癌の既往があることから，Schwartzら²⁾の診断基準のGroup Aの脂腺癌，Group Bの内臓悪性腫瘍を満たすことよりMTSと診断した（Table 2）．その後，62歳時に左前胸部に5 mm大，右側腹部に4 mm大，左頬部に4 mm大，右鼻翼に2 mm大，63歳時に前頸部に4 mm大の皮膚結節の出現を認めたため，それぞれ局所切除術を施行した．病理組織学的診断の結果は62歳時の結節はいずれも脂腺腺腫，63歳時の結節は脂腺癌の診断であった．また，サーベイランス目的の下部消化管内視鏡検査で62歳時にS状結腸早期癌，63歳時に下行結腸早期癌が発見され，それぞれポリペクトミー，EMRを施行した．64歳現在，皮膚腫瘍，内臓悪性腫瘍ともに再発や新病変の出現は認めていない．本症例は既述の治療後に末梢血白血球を用いたMLH1，MSH2，MSH6のフルシークエンス解析を行ったところ，MLH1のc.‍298C>T，p.Arg100X遺伝子変異を認め，International Society for Gastrointestinal Hereditary Tumours（以下，InSiGHTと略記）のMismatch Repair Gene Variant Classification CriteriaでClass 5の基準を満たしており，同遺伝子異常によるMTSを呈したLynch症候群と診断した．また，この遺伝子変異は既知の報告例がみられた⁵⁾．さらに，DNAミスマッチ修復遺伝子の異常を確認するため，50歳時の胃癌，56歳時の横行結腸癌，61歳時の皮脂腺癌，63歳時の皮脂腺癌に対してMLH1，MSH2，MSH6，PMS2の抗体を用いた免疫組織化学法を施行した．いずれの腫瘍もMSH2，MSH6蛋白は非癌部正常組織，癌部組織でともに発現を認め，MLH1，PMS2蛋白は非癌部正常組織では発現を認めたが，癌部組織では発現を認められなかった（Fig. 4a～e）．この結果は自験例がMLH1遺伝子異常によるLynch症候群であることに矛盾のない所見であった⁶⁾．

Table 2  Diagnostic criteria of Muir-Torre syndrome

Diagnosis is made based on the presence of one criterion from group A and group B, or all three from group C

​Group A

​ Sebaceous adenoma

​ Sebaceous epithelioma

​ Sebaceous carcinoma

​ Keratoacanthoma with sebaceous differentiation

​Group B

​ Visceral malignancy

​Group C

​ Multiple keratoacanthomas

​ Multiple visceral malignancies

​ Family history of Muir-Torre syndrome

Fig. 4 

a: Pathological findings of the sebaceous carcinoma at age 61 (HE ×200). b: Immunohistochemistry shows a lack of MLH1 expression in sebaceous carcinoma (×200). c: Immuno­histochemistry shows MSH2 expression in the sebaceous carcinoma (×200). d: Immuno­histochemistry shows MSH6 expression in the sebaceous carcinoma (×200). e: Immuno­histochemistry shows lack of PMS2 expression in the sebaceous carcinoma (×200).

考察

MTSは脂腺系腫瘍やケラトアカントーマを皮膚症状とし，大腸癌などの内臓悪性腫瘍を併発する常染色体優性遺伝性疾患である．生殖細胞系列でのDNAミスマッチ修復遺伝子の病的変異が主な原因と考えられており，皮膚症状を伴うLynch症候群の一亜型と考えられている．これまでの欧米での報告ではLynch症候群患者の1～9.2%にMTSを認めたとされているが，本邦での報告はこれまでされていない⁷⁾⁸⁾．

医中誌Web（Ver. 5）で「Muir-Torre症候群」をキーワードに1977年から2014年まで検索したところ，会議録を除き本邦では自験例を含めて52例の報告を認めた．年齢は32～82歳（中央値61歳），男女比は3：1であった．Lynch症候群のアムステルダム基準IIを満たしたものは52例中11例（21%）であった．内臓悪性腫瘍と脂腺腫瘍の発症時期は内臓悪性腫瘍の先行が40例（77%），脂腺腫瘍の先行が5例（10%），同時発生が7例（13%）と内臓悪性腫瘍の発生が先行する症例が多かった．内臓悪性腫瘍の部位の検討では大腸癌が37例（71%）と最も多く，泌尿生殖器系癌が14例（27%），胃癌の合併が13例（25%）と続いた（Fig. 5a）．この結果はAkhtarら⁹⁾が205例の欧米報告例を集計した大腸癌56%，泌尿生殖器系癌22%とほぼ同様の傾向がみられた．しかし，胃癌に関しては，欧米の報告の1%以下と乖離を認めたがこれは，本邦と欧米における胃癌の罹患率の違いにも影響されていると考える¹⁰⁾¹¹⁾．また，52例中28例（55%）で内臓悪性腫瘍の多発あるいは重複癌がみられ，最も多い症例では7個の合併がみられた（Fig. 5b）．

Fig. 5 

a: This figure shows the lesions of visceral malignancy of 52 MTS patients. b: The number of visceral malignancies in 52 MTS patients.

脂腺腫瘍については，52例中37例（71%）で顔面に発生していた．その他，頸部が2例（4%），腕が2例（4%）と比較的観察が容易な部位での発生が多かった（Fig. 6a）．衣服の露出部位からの発生が79%を占め，診察時の脂腺腫瘍を念頭においた観察が重要と考えた．内臓悪性腫瘍と同様に脂腺腫瘍についても多発する症例が多く，52例中30例（57%）は2個以上の脂腺腫瘍を認め，最多では15年間で24個の脂腺腫瘍を認めた症例の報告もあった（Fig. 6b）¹²⁾．MTSの診断後，脂腺系腫瘍，内臓悪性腫瘍の再発を認めながら13年間の生存が確認されている症例も認められ，予後は比較的良好とされる¹³⁾．

Fig. 6 

a: Lesions of sebaceous tumor in 52 MTS patients. b: The number of sebaceous tumors of 52 MTS patients.

MTSの責任遺伝子はMLH1，MSH2，MSH6などが確認されている．MTSの66%にMSH2もしくはMLH1の変異が認められ，その約90%がMSH2の変異，約10%がMLH1の変異であり，MSH6の変異は数例との報告もある¹⁴⁾．また，DNAミスマッチ修復遺伝子の変異によりDNA複製の際に生じるマイクロサテライト不安定性を認めない症例も31～35%にみられ，このタイプのMTSではミスマッチ修復遺伝子異常は認められず，MYH（muY homolog）遺伝子（塩基除去修復遺伝子）異常の関与を示唆する報告もみられる¹⁵⁾．

Lynch症候群の責任遺伝子はMLH1，MSH2，MSH6，PMS1，PMS2が確認されており，InSiGHTのデータベースによると MLH1の変異が50.1%，MSH2の変異が36.6%，MSH6の変異が10.6%とされている¹⁶⁾．

MTS，Lynch症候群において，同一のDNAミスマッチ修復遺伝子の変異が原因となりうることからもMTSはLynch症候群の一亜型であると考えられる．

今回MTSを呈したLynch症候群の1例を経験した．今回の検討からMTSの約8割の症例では大腸癌を主とした内臓悪性腫瘍が先行していた．Lynch症候群と診断されている症例や多発する内臓悪性腫瘍の既往歴，家族歴を有する患者ではMTSを念頭に診察時に皮膚露出部を中心とした皮膚症状の診察が重要と考える．

利益相反：なし

文献

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