Early Undifferentiated Colonic Cancer on Multiple Liver Metastases That Appeared 3 Months after Surgery

Abstract

症例は56歳の男性で，大腸内視鏡にて上行結腸に10 mm大の隆起性病変を認め手術目的で来院した．術前の腹部CTでは特に異常所見はなかった．同部位からの術前生検では病理学的確定診断は得られなかったが，内視鏡所見では癌が疑われ，腹腔鏡下右半結腸切除術を施行した．切除標本の病理学的検査にてsynaptophysin陽性の内分泌細胞癌を含んだ大腸未分化癌と診断された．術後補助化学療法は施行せずに外来経過観察を行っていたが，術後3か月で多発肝転移再発を来した．FOLFOX+Bevによる治療を開始したが，腫瘍は増大し術後5か月で死亡した．大腸未分化癌は極めてまれであり，悪性度が高く，早期癌の報告は少ない．今回，我々は早期に根治的切除を施行したが早期に再発・死亡した症例を経験したため報告する．

はじめに

大腸未分化癌は極めてまれな腫瘍であり，臨床的に悪性度が高く進行癌として診断されるものがほとんどである¹⁾．

今回，我々は上行結腸原発のneuroendocrine carcinoma（以下，NECと略記）を含む早期未分化癌を切除したが，術後3か月という早期に多発肝転移再発を来し術後5か月で死亡した症例を経験したので報告する．

症例

患者：56歳，男性

既往：胆石症（胆囊摘出術後）

主訴：特になし．

病歴：検診にて下部消化器内視鏡検査を施行した．上行結腸に10 mm大の隆起性病変を認め，手術目的で入院した．

入院時現症：身長172 cm，体重69.8 kg，血圧142/66 mmHg，脈拍61回/分，整，体温36.4°C．眼瞼結膜に貧血はなく，眼球結膜に黄染を認めなかった．上腹部正中に胆囊摘出術による手術痕を認めた．肝・脾・腫瘤は触知しなかった．

初診時血液検査所見：血算，生化学に明らかな異常を認めなかった．腫瘍マーカーはCEA 4.4 ng/ml，CA19-9 0.8 U/mlと正常範囲内であった．

下部消化管内視鏡検査所見：上行結腸に径10 mm大の隆起性病変を認めた．腫瘍は立ち上がりが急峻で頂部に陥凹を認めた．SM浸潤癌が疑われた（Fig. 1）．同部位の生検ではGroup 2，Inflamed mucosa with atypical cellsであった．

Fig. 1 

Endoscopic examination reveals a tumor in the ascending colon.

胸腹部CT所見：肺・肝臓およびそのほかに遠隔転移やリンパ節転移を認めなかった．

生検診断では悪性所見は指摘されなかったが，内視鏡所見ではT1（sm），N0，M0のStage Iの大腸癌が強く疑われ，十分なinformed consentのもと，手術適応とした．

手術所見：腹腔鏡下結腸右半切除術（D2郭清）を施行した．腫瘍の漿膜面への露出はなく，周囲リンパ節の腫脹も認めなかった（Fig. 2）．

Fig. 2 

There is no invasion of the tumor to the serosa.

切除標本の病理組織学的検査所見：癌浸潤の最深部は粘膜下層であり，腫瘍の大部分は，明瞭な核小体を含む大型不正な核を有する高度異型細胞の充実性増殖が占めていた（Fig. 3a）．辺縁に僅かに先行病変と思われ高分化管状腺癌がみられた（Fig. 3b）．VB-HE染色にて静脈への腫瘍浸潤が認められた．免疫染色検査ではCK（AE1/AE3）は陽性細胞が少数散見され，vimentinに広く陽性反応がみられた．Synaptophysinが部分的に陽性となり神経内分泌分化を有する癌腫と考えられ（Fig. 4），Ki-67染色では60～70%の標識率を示した（Fig. 5）．Chromogranin Aの陽性細胞はみられなかった．簇出はGrade 3と高度に認められたが，郭清したリンパ節の転移は#201 0/13，#202 0/4，#211 0/1，#212 0/3，#221 0/4，#222 0/1と転移は認めなかった．病期はT1（sm），N0，M0，ly0，v1，Stage Iと診断された．

Fig. 3 

Pathological findings. a: Depth of invasion of cancer is submucosal. b: There is well-differentiated tubular adenocarcinoma in the tumor margin.

Fig. 4 

Synaptophysin staining ×200: partially positive cells can be seen.

Fig. 5 

Ki-67 staining ×200: Ki-67 staining is 60–70% positive.

術後経過：術後第8病日に発熱，腹痛を認め，CTにて縫合不全と診断した．経皮的ドレナージで軽快し第25病日に退院した．術後補助化学療法については本人の希望で施行せずに経過観察となった．

術後3か月で腹部CTにて多発肝転移，吻合部周囲の局所再発を認め FOLFOX+bevacizumabを開始した（Fig. 6, 7）．しかし，治療効果に乏しく癌性腹膜炎となり術後5か月で癌死した．

Fig. 6 

Preoperative abdominal CT findings revealed only a liver cyst.

Fig. 7 

Abdominal CT findings at 3 postoperative months reveal multiple liver metastases.

考察

大腸癌は高分化・中分化腺癌がほとんどであり，未分化癌は極めてまれである¹⁾．

医学中央雑誌で1977年から2015年の期間で「大腸」，「未分化癌」をキーワードとして検索した結果，本邦報告例は21例であった．これらに自験例を含め22例を検討した（Table 1）^2)～22)．平均年齢は68歳，性別は男性11例，女性11例であった．発生部位は右側8例，左側14例（直腸8例）であった．診断時の壁深達度はSM 4例，MP 2例であり，68%がSS以深であった．リンパ節転移を認めたものは56%（本文に記載のある18症例中10例），遠隔転移や腹膜播種を認めたものは38%（21例中8例）であった．進行度はStage I 20%，Stage II 15%，Stage III 25%，Stage IV 40%であり，大部分が進行癌として発見されている．治療法としては外科的手術が全例に施行されており，根治的切除が不能であっても外科手術や姑息手術と化学療法による集学的治療が選択されていること，出血や通過障害などの症状に対する緩和的手術が必要な場合が多いことが示唆される．予後は極めて不良であり，1年生存率は23%（21例中5例）であった．Stage IV症例は術前化学療法が奏効した1例を除く7例中6例が死亡（5例が1年以内に死亡）しており，平均生存期間は5.5か月であった．Stage II，Stage III症例においても術前化学療法が奏効した1例を除くと8例中7例は1年以内に再発または死亡していた．

Table 1  Clinicopathological features of undifferentiated carcinoma of the colon and rectum

No.	Author	Year	Age	Sex	Site	T	N	Metastasis	Surgical stage	Recurrence	Neoadjuvant therapy	Operation	Adjuvant therapy	Prognosis
1	Satomoto2)	2003	66	F	A	SI	4	LN, Peritoneum	IV		—	Right hemicolectomy	—	2 month, dead
2	Iso3)	2003	50	M	S	SI	1	None	IIIa	Peritoneum	—	Sigmoidectomy	—	1.5 month, dead
3	Nakazaki4)	2005	86	F	A	SI	0	None	II	Local	—	Right hemicolectomy, Duodenal resection	—	6 month, dead
4	Ota5)	2005	60	M	Rb	ND	ND	Lung, Liver	IV		—	Miles operation	—	1.5 month, dead
5	Yasui6)	2006	69	M	A	ND	ND	ND	ND		—	Right hemicolectomy	—	Postoperative death
6	Nakao7)	2006	66	F	S	SE	ND	Liver, Peritoneum	IV		—	Sigmoidectomy	S-1, CPT-11	6 month, dead
7	Kinoshita8)	2007	62	M	Rb	ND	ND	LN	IV		FOLFIRI	Miles operation	—	42 month, alive
8	Nakazaki9)	2008	73	F	A	SM	0	None	I	None	—	Right hemicolectomy	—	15 month, alive
9	Kaino10)	2008	73	F	Ra	MP	1	None	IIIa	LN	—	Low anterior resection	FOLFOX+Bev	6 month, alive
10	Okada11)	2009	43	F	D	SI	1	None	IIIa	Liver, Lung, Peritoneum	—	Left hemicolectomy	UFT+Uzel	7 month, dead
11	Kamimukai12)	2010	82	M	T	SS	0	None	II	Local, Peritoneum	—	Transverse colon resection	—	3 month, dead
12	Naito13)	2011	75	M	Rb	A	2	None	IIIb	None	UFT+Radiation	Super low anterior resection	UFT+UZEL	51 month, alive
13	Wada14)	2011	90	F	A	SE	1	None	IIIa	None	—	Right hemicolectomy, ileum resection	—	Postoperative death
14	Fujiwara15)	2011	69	M	D	SE	0	Peritoneum	IV		—	Left hemicolectomy	FOLFOX+Bev	11 month, dead
15	Nishimura16)	2011	69	F	Rb	SM	ND	None	ND		—	Local resection	—	ND
16	Shibuya17)	2013	69	M	S	SE	0	None	II	Peritoneum	—	Sigmoidectomy	—	2 month, dead
17	Takahara18)	2013	63	F	A	SM	0	None	I	None	—	Right hemicolectomy	—	54 month, alive
18	Kumagai19)	2013	84	F	C	MP	0	None	I	None	—	Right hemicolectomy	—	32 month, alive
19	Miyanaga20)	2013	72	M	Rs	SI	1	Liver	IV		—	Low anterior resection, ileum resection	—	15 month, dead
20	Baba21)	2014	45	F	Rs	SE	2	Lung, Peritoneum	IV		—	High anterior resection	—	1.5 month, dead
21	Hirayama22)	2015	84	M	Ra	A	2	Liver	IV		—	Low anterior resection	—	2 month, dead
22	Our case		56	M	A	SM	0	None	I	Local, Liver	—	Right hemicolectomy

早期未分化大腸癌の報告は自験例を含み3例，Stage I未分化大腸癌の報告は4例であった（SM癌4例中1例はリンパ節郭清を未施行）．しかし，その予後は自験例を除く3例は平均34か月無再発生存で経過していた．病理組織所見で比較検討すると静脈への脈管侵襲を認めたのは，自験例のみであり静脈侵襲が早期の肝転移再発を及ぼしたと考えられる．吻合法は体腔外で機能的端々吻合を施行しており，術中の腫瘍細胞の散布は最小限であったと考える．しかし，術後縫合不全を併発していることが局所再発を来す原因となりうると考えられる．

一方，自験例では腫瘍内にNEC成分も含まれていた．大腸mixed adenoneuroendocrine carcinoma（以下，MANECと略記）は2010年のWHO分類で「腫瘍の30%以上を内分泌細胞癌が占めるもの」と定義された疾患概念であり，極めてまれな癌とされる．自験例はNEC成分の割合が30%に満たないものでMANECの診断には当てはまらない．また，大腸癌取扱い規約では内分泌細胞癌の項に「大腸内分泌細胞癌は粘膜内に腺癌を有していることが多く，腺癌に由来すると考えられている．WHO分類においては腺癌の要素が30%以上存在するものをMANECと定義している」と記載され腫瘍を構成する成分の割合には取り決めがなされていない．内分泌細胞癌は脈管侵襲や遠隔転移を来しやすい予後不良な癌であることを考慮するとWHO分類では腺癌と分類される癌であっても，KI-67の高い標識率を示す内分泌細胞癌を含んでいることは悪性度を評価するうえでは重要であると思われた．

大腸癌治療ガイドラインでは再発高リスクStage IIに該当する項目が記載され，術後補助化学療法を推奨しているが，Stage Iに関する補助療法の記載はなく現段階では不要であると考えられている．しかし，小平ら²³⁾はSM大腸癌1,806例中22例（1.2%）に肝転移を認め，その22例中18例はリンパ節転移陰性の早期癌であったと報告している．また，望月ら²⁴⁾は大腸SM癌のリンパ節転移や遠隔転移再発を予知するうえで腫瘍先進部の組織学的所見の検索が重要であり，症例によっては補助化学療法を行うべきだと報告している．

未分化癌や神経内分泌癌に対する有効な化学療法は確立されていないのが現状であるが，一時的な腫瘍の縮小の報告は散見される．自験例のように組織型，脈管侵襲，Ki-67指数高値など複数の予後不良因子を有する症例はStage Iであっても術後補助化学療法を治療の選択肢として考慮するべきであると思われた．

利益相反：なし

文献

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