Abstract
目的：直腸・肛門管癌に対する腹会陰式直腸切断術（abdominoperineal resection；以下，APRと略記）後の骨盤死腔炎の起因菌と危険因子を検討し，予防的抗菌薬と骨盤死腔炎の関係を明らかにすること．方法：2002年10月から2013年11月にAPRを施行した173例のうち骨盤死腔炎と診断した43例の起因菌を検討した．この期間の予防的抗菌薬はcefmetazole（以下，CMZと略記）を投与し，2013年11月以降はampicillin/sulbactam（以下，ABPC/SBTと略記）に変更した．次に，2002年10月から2015年4月の203例を対象に骨盤死腔炎の危険因子を単変量解析，多変量解析を用いて解析した．結果：骨盤死腔炎の起因菌は，Staphylococcus sp.が72.1%と最も多く，続いてCMZに感受性を有さないEnterococcus sp.が34.9%検出された．予防的抗菌薬種類別の骨盤死腔炎発症頻度は，CMZ群43例（24.9%），ABPC/SBT群3例（10.0%）（P=0.097）とABPC/SBT群が少ない傾向を示した．多変量解析の結果は，年齢（70歳以上），糖尿病（あり），予防的抗菌薬（CMZ群）が骨盤死腔炎の独立した危険因子として抽出された．結語：APR後の予防的抗菌薬はCMZよりABPC/SBTの方が骨盤死腔炎の発症を抑えられる可能性が示唆された．
はじめに
直腸・肛門管癌に対する腹会陰式直腸切断術（abdominoperineal resection；以下，APRと略記）後は13～59%の頻度で骨盤死腔炎を発症すると報告されている1)～4)．一方，下部消化管領域全体を対象とした検討における手術部位感染（surgical site infection；以下，SSIと略記）の頻度は1～13%5)～9)であり，明らかにAPR術後の骨盤死腔炎は頻度が高い．また，骨盤死腔炎を発症すると，会陰創の解放に伴うQOLの低下，入院期間の延長，さらに医療費の増大につながりAPR術後の最も重要な合併症である．下部消化管領域におけるSSIの予防は，米国疾病予防管理センター（Centers for Disease Control and Prevention；以下，CDCと略記）のガイドライン10)をもとに行われるが，APRのみを対象とした予防法や骨盤死腔炎の起因菌の検討に関してはほとんど報告がない．
目的
まず初めに，APR後の骨盤死腔炎の起因菌を明らかにすることである．次に起因菌の結果より当院では予防的抗菌薬を変更したので，変更前後の全症例において骨盤死腔炎の危険因子を明らかにし，予防的抗菌薬の変更がもたらす影響を明らかにすることを目的とした．
方法
1． 対象とSSIサーベイランス
2002年10月から2015年4月までに当院で直腸・肛門管癌に対してAPRが施行された203例を対象とし，骨盤死腔炎について後ろ向きに検討を行った．感染予防対策はCDCガイドライン10)に従って行った．腸管前処置は，術前日にピコスルファートナトリウム水和物による機械的前処置を行った．予防的抗菌薬は，2002年10月から2013年11月までの173例は，cefmetazole（以降，CMZと略記）1 gを術直前より投与を開始し，術中は3時間おきの追加投与，術後は6時間おきに術翌日まで投与していたが，2013年11月から2015年4月までの30例はampicillin/sulbactam（以降，ABPC/SBTと略記）1.5 gを術直前より投与を開始し，術中は3時間おきの追加投与，術後は6時間おきに4病日目まで投与を行う方法に変更した．ドレーンは骨盤底に閉鎖式ドレーンを1本留置した．
骨盤死腔炎の診断は，術後1日目から30日目以内に会陰創部に感染兆候を有し，会陰創解放や穿刺によって得られた排液，または骨盤底に留置したドレーンから得られた排液を培養し細菌が検出された場合を骨盤死腔炎と診断した．ただし，分離された細菌のうち，Coagulase-negative Staphylococcus，Corynebacterium sp.，Micrococcus sp.，Bifidobacterium sp.，Eubacterium sp.は病原性の低い常在菌のため骨盤死腔炎とは診断しなかった．
2． 骨盤死腔炎の起因菌
2002年10月から2013年11月までの173例のうち，骨盤死腔炎と診断した43例（24.9%）について，培養から分離された細菌の種類と検出された症例数を検討した．この期間の予防的抗菌薬はCMZを投与した．
3． 骨盤死腔炎の危険因子
当院では骨盤死腔炎の起因菌の検討結果から，2013年11月以降はABPC/SBTに変更した．そこで，2002年10月から2015年4月までの203例を対象とし骨盤死腔炎の危険因子を検討した．骨盤死腔炎の危険因子を抽出するにあたり，臨床病理学的因子および治療関連因子をそれぞれ2群に分け，χ2検定，フィッシャーの正確確率検定にて単変量解析を行い，P<0.1であった因子についてロジスティック回帰分析による多変量解析を行った．いずれもP<0.05をもって有意差ありとした．本稿における用語は全て大腸癌取扱い規約（第8版）11)に従った．
結果
1． 骨盤死腔炎の起因菌
骨盤死腔炎と診断した43例の術後経過をTable 1に示す．診断日中央値（範囲）は術後8日目（2～17日）であった．そのうち，2菌種以上細菌が分離されたのは31例（72.1%）であった．分離された細菌の内訳をTable 2に示す．Staphylococcus sp.が31例（72.1%）と最も多く，次にEnterococcus sp.が15例（34.9%）から検出された．菌種別では，Coagulase-negative Staphylococcusが21例（48.8%）と最も多く，次にメチシリン感受性黄色ブドウ球菌（Methicillin-sensitive staphylococcus aureus；以下，MSSAと略記）が12例（27.9%），Enterococcus faecalisとPeptostreptococcusがともに10例（23.3%）であった．その他，Bacteroides sp.は6例（14.0%），Escherichia coliは4例（9.3%）であった．CMZに対して自然耐性を示す12)13)Enterococcus sp.が34.9%の症例から検出されたことから，2013年11月以降予防的抗菌薬をより感受性が良好であるABPC/SBTに変更した．
Table 1
Postoperative course of 43 patients with perineal wound infection
|
n=43 |
| Placement of the drainage tube, days, [median (range)] |
5 (2–21) |
| Diagnosis of perineal wound infection, days, [median (range)] |
8 (2–17) |
| Antibiotic treatment, days, [median (range)] |
13 (0–49) |
| Surgical intervension |
|
| Opening of the wound |
39 (90.7%) |
| Puncture of abscess |
5 (11.6%) |
| Placement of closed drainage tube |
1 (2.3%) |
| Postoperative hospital stay, days, [median (range)] |
17 (10–53) |
Table 2
Results of bacterial cultivation in 43 patients with perineal wound infection
|
|
|
n=43 |
| Gram Positive Aerobe |
40 (93.0%) |
|
Staphylococcus sp. |
|
31 (72.1%) |
|
|
Coagulase-negative Staphylococcus |
21 (48.8%) |
|
|
MSSA |
12 (27.9%) |
|
|
MRSA |
3 (7.0%) |
|
Enterococcus sp. |
|
15 (34.9%) |
|
|
E. faecalis |
10 (23.3%) |
|
|
E. faecium |
1 (2.3%) |
|
|
E. gallinarum |
1 (2.3%) |
|
|
E. raffinosus |
1 (2.3%) |
|
|
E. casseliflavus |
1 (2.3%) |
|
|
Enterococcus sp. |
1 (2.3%) |
|
Corynebacterium sp. |
|
9 (20.9%) |
|
Streptococcus sp. |
|
7 (16.3%) |
|
|
S. agalactiae |
3 (7.0%) |
|
|
Alfa-Strep |
2 (4.7%) |
|
|
Group C Strep |
1 (2.3%) |
|
|
Group G Strep |
1 (2.3%) |
|
Micrococcus sp. |
|
1 (2.3%) |
| Gram Negative Aerobe |
17 (39.5%) |
|
P. aeruginosa |
|
8 (18.6%) |
|
E. coli |
|
4 (9.3%) |
|
Enterobacter sp. |
|
3 (7.0%) |
|
|
E. cloacae |
2 (4.7%) |
|
|
E. aerogenes |
1 (2.3%) |
|
P. mirabilis |
|
3 (7.0%) |
|
C. freundii |
|
2 (4.7%) |
|
K. oxytoca |
|
1 (2.3%) |
|
S. marcescens |
|
1 (2.3%) |
| Anaerobe |
17 (39.5%) |
|
Peptostreptococcus sp. |
|
10 (23.3%) |
|
Bacteroides sp. |
|
6 (14.0%) |
|
|
B. fragilis |
4 (9.3%) |
|
|
B. vulgatus |
1 (2.3%) |
|
|
Bacteroides sp. |
1 (2.3%) |
|
Clostridium sp. |
|
2 (4.7%) |
|
P. intermedia |
|
1 (2.3%) |
|
Bifidobacterium sp. |
|
1 (2.3%) |
|
Eubacterium sp. |
|
1 (2.3%) |
MSSA: methicillin-susceptible Staphylococcus aureus, MRSA: methicillin-resistant Staphylococcus aureus, P. aeruginosa: Pseudomonas aeruginosa, E. coli: Escherichia coli, P. mirabilis: Proteus mirabilis, C. freundii: Citrobacter freundii, K. oxytoca: Klebsiella oxytoca, S. marcescens: Serratia marcescens, P. intermedia: Prevotella intermedia
2002年10月から2015年4月までの203例における患者背景をTable 3に示す．年齢中央値は67歳（30～87歳），男性139例（68.5%），女性64例（31.5%）であった．臨床病理学的因子および治療関連因子と骨盤死腔炎の有無との関連をTable 4に示す．年齢，糖尿病，予防的抗菌剤の種類がP<0.1として抽出された．予防的抗菌薬の種類別の骨盤死腔炎頻度は，CMZ群43例（24.9%），ABPC/SBT群3例（10.0%）（P=0.097）とABPC/SBT群が少ない傾向を示した．これらの因子についてロジスティック回帰分析による多変量解析を行ったところ，年齢（70歳以上），糖尿病（あり），予防的抗菌剤（CMZ群）が骨盤死腔炎の独立した危険因子として抽出された（Table 5）．
Table 3
Patient characteristics
|
|
n=203 |
| Age, years, [median (range)] |
67 (30–87) |
| Sex |
|
|
Female |
139 (68.5%) |
|
Male |
64 (31.5%) |
| BMI, kg/m2, [median (range)] |
22.6 (14.0–39.4) |
| Primary/Recurrence |
|
|
Primary |
186 (91.6%) |
|
Recurrence |
17 (8.4%) |
| ASA-PS |
|
|
I |
51 (25.1%) |
|
II |
134 (66.0%) |
|
III |
18 (8.9%) |
| Comorbidities |
|
|
|
Hypertention |
54 (26.6%) |
|
Diabetes mellitus |
29 (14.3%) |
|
Caldiovascular disease |
18 (8.9%) |
|
Lung disease |
6 (3.0%) |
|
Cerebrovascular disease |
6 (3.0%) |
|
Renal disease |
4 (2.0%) |
|
Liver disease |
2 (1.0%) |
| Preoperative chemoradiation therapy |
22 (10.8%) |
| Surgical approach |
|
|
Open |
152 (74.9%) |
|
Laparoscopic/Robotic |
51 (25.1%) |
| Lateral lymph node dissection |
117 (57.6%) |
| Operation time, min, [median (range)] |
390 (145–985) |
| Blood loss, g, [median (range)] |
453 (0–4,662) |
| Intraoperative blood transfusion |
32 (15.8%) |
| Maximum diameter of the tumor, cm, [median (range)] |
5.2 (0.4–18.0) |
| Histological type |
| tub1, tub2 | 182 (89.7%) |
| por, sig, muc | 21 (10.3%) |
| pStage |
|
| I | 24 (11.8%) |
| II | 52 (25.6%) |
| III | 69 (34.0%) |
| IV | 36 (17.7%) |
BMI: body mass index, ASA-PS: American Society of Anesthesiologists Physical Status
Table 4
Univariable analyses to identify factors associated with perineal wound infection
| Variable |
|
Without perineal wound infection |
With perineal wound infection |
P |
|
|
n=157 |
n=46 |
|
| Age, year |
0.03 |
|
<70 |
106 (82.2%) |
23 (17.8%) |
|
|
≥70 |
51 (68.9%) |
23 (31.1%) |
|
| Sex |
0.59 |
|
Male |
109 (75.0%) |
30 (25.0%) |
|
|
Female |
48 (78.4%) |
16 (21.6%) |
|
| BMI, kg/m2 |
0.90 |
|
≤22 |
70 (76.9%) |
21 (23.1%) |
|
|
>22 |
87 (77.7%) |
25 (22.3%) |
|
| Primary/Recurrence |
0.77 |
|
Primary |
143 (76.9%) |
43 (23.1%) |
|
|
Reccurence |
14 (82.4%) |
3 (17.6%) |
|
| Past surgical history |
0.92 |
|
No |
124 (77.5%) |
36 (22.5%) |
|
|
Yes |
33 (76.7%) |
10 (23.3%) |
|
| ASA-PS |
>0.99 |
|
I, II |
143 (77.3%) |
42 (22.7%) |
|
|
III |
14 (77.8%) |
4 (22.2%) |
|
| Hypertention |
0.34 |
|
No |
118 (79.2%) |
31 (20.8%) |
|
|
Yes |
39 (72.2%) |
15 (27.8%) |
|
| Diabetes mellitus |
0.03 |
|
No |
139 (79.9%) |
35 (20.1%) |
|
|
Yes |
18 (62.1%) |
11 (37.9%) |
|
| Preoperative chemoradiation therapy |
0.58 |
|
No |
142 (78.0%) |
40 (22.0%) |
|
|
Yes |
15 (71.4%) |
6 (28.5%) |
|
| Surgical approach |
0.83 |
|
Open |
117 (77.0%) |
35 (23.0%) |
|
|
Laparoscopic/Robotic |
40 (78.4%) |
11 (21.6%) |
|
| Lateral lymph node dissection |
0.86 |
|
No |
66 (76.7%) |
20 (23.3%) |
|
|
Yes |
91 (77.8%) |
26 (22.2%) |
|
| Operation time, min |
0.65 |
|
≤360 |
59 (75.6%) |
19 (24.4%) |
|
|
>360 |
98 (78.4%) |
27 (21.6%) |
|
| Blood loss, g |
0.47 |
|
≤500 |
88 (79.3%) |
23 (20.7%) |
|
|
>500 |
69 (75.0%) |
23 (25.0%) |
|
| Intraoperative blood transfusion |
0.91 |
|
No |
132 (77.2%) |
39 (22.8%) |
|
|
Yes |
25 (78.1%) |
7 (21.9%) |
|
| Maximum dimension of the tumor, cm |
0.19 |
|
≤5.2 |
75 (73.5%) |
27 (26.5%) |
|
|
>5.2 |
82 (81.2%) |
19 (18.8%) |
|
| Histological type |
0.79 |
|
tub1, tub2 |
140 (76.9%) |
42 (23.1%) |
|
|
por, sig, muc |
17 (81.0%) |
4 (19.0%) |
|
| pT |
>0.99 |
|
1, 2 |
29 (78.4%) |
8 (21.6%) |
|
|
3, 4 |
112 (76.7%) |
34 (23.3%) |
|
| pN |
0.46 |
|
0 |
66 (75.0%) |
22 (25.0%) |
|
|
1, 2 |
85 (79.4%) |
22 (20.6%) |
|
| Prophylactic antibiotic |
0.097 |
|
CMZ |
130 (75.1%) |
43 (24.9%) |
|
|
SBT/ABPC |
27 (90.0%) |
3 (10.0%) |
|
BMI: body mass index, ASA-PS: AmerianSociety of Anesthesiologists Physical Status, CMZ: cefmetazole, ABPC/SBT: ampicillin/sulbactam
Table 5
Multivariable analyses to identify factors associated with perineal wound infection
| Variable |
|
OR |
95% CI |
P |
| Age |
|
≥70 |
2.26 |
1.13–4.52 |
0.02 |
|
<70 |
1 |
|
|
| Diabetes mellitus |
|
Yes |
2.71 |
1.12–6.54 |
0.03 |
|
No |
1 |
|
|
| Prophylactic antibiotic |
|
CMZ |
4.32 |
1.16–16.1 |
0.03 |
|
SBT/ABPC |
1 |
|
|
CMZ: cefmetazole, ABPC/SBT: ampicillin/sulbactam, OR: odds ratio, 95% CI: 95% confidence interval
予防的抗菌薬の種類別に，感染症関連合併症の頻度をTable 6に示す．骨盤死腔炎以外では，表層切開部SSIは，CMZ群18例（10.4%），ABPC/SBT群0例（0.0%）（P=0.08）とABPC/SBT群で少ない傾向を示したが，Clostridium difficile腸炎はCMZ群1例（0.6%），ABPC/SBT群2例（6.7%）（P=0.06）とABPC/SBT群で多い傾向を示した．
Table 6
Postoperative infectious disease
|
CMZ
n=173 |
ABPC/SBT
n=30 |
P |
| Perineal wound infection |
43 (24.9%) |
3 (10.0%) |
0.097 |
| Inscional SSI |
18 (10.4%) |
0 (0.0%) |
0.08 |
| C. difficile colitis |
1 (0.6%) |
2 (6.7%) |
0.06 |
| Urinary infection |
10 (5.8%) |
0 (0.0%) |
0.70 |
| Pneumonia |
2 (1.2%) |
0 (0.0%) |
>0.99 |
CMZ: cefmetazole, ABPC/SBT: ampicillin/sulbactam, SSI: surgical site infection
考察
CDCガイドラインによれば，予防的抗菌薬の原則は，術野汚染菌をカバーしていること，安全性が高い薬剤であること，安価であること，投与後直ちに適切な血中/組織濃度を維持できることなどが挙げられる10)14)．下部消化管手術では，術野汚染菌として，Staphylococcus sp.をはじめとした皮膚常在菌の他に，下部消化管の常在菌をカバーすることが重要と考えられる．下部消化管の常在菌は，病原性の強いグラム陰性桿菌（e.g. Escherichia coli）や腸管内の菌量が多い嫌気性菌（e.g. Bacteroides fragilis）が挙げられる15)．2014年に行われたCochrane Databaseによるシステマティックレビュー16)でも，下部消化管手術では好気性菌と嫌気性菌をともにカバーすることでSSIの発症を抑えられるという結果であった．本邦で2008年に日本外科感染症学会が行った全国アンケート調査の結果17)では，下部消化管手術における予防的抗菌薬は，95%以上の施設がセファロスポリン系薬剤を選択していた．当院においても2002年10月から2013年11月まで，下部消化管手術においてはCMZを予防的抗菌剤として使用してきた．本検討で，APR後に骨盤死腔炎と診断した症例から分離した細菌の検討を行ったところ，セファロスポリン系薬剤に感受性を有するMSSA，下部消化管の常在菌で病原性の強いEscherichia coliなどのグラム陰性桿菌やBacteroides sp.などの嫌気性菌の他，セファロスポリン系薬剤に感受性を有さないEnterococcus sp.が34.9%の症例で検出された．骨盤死腔炎の発症時期において，術後8日以前と術後9日以降で検出菌が異なるかを検討したが，好気性グラム陽性菌（92.0% vs. 81.0%），好気性グラム陰性菌（48.0% vs. 23.8%），嫌気性菌（40.0% vs. 33.3%）の検出頻度に有意差は認めなかった．また，薬剤耐性が問題となるPseudomonas aeruginosa（16.0% vs. 19.0%）やメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（16.0% vs. 4.8%）においても有意差を認めなかった．
Enterococcus sp.は消化管内に多く存在し，腹腔内感染症や下部消化管術後の感染巣から分離される頻度が高い18)19)．しかし，病原性は比較的弱く，予防的抗菌薬でカバーする必要があるかについては議論が分かれている20)．Sitges Serraら21)はEnterococcus faecalisが同定された腹膜炎において，Enterococcus faecalisをカバーしない抗菌薬を使用した場合，40%の症例でEnterococcus sp.の感染が遷延あるいは重症化し，重症化した場合には死亡率が高かったと報告している．Harbarthら20)は，免疫不全状態，術後の腹膜炎，セファロポリン系抗菌薬や広域スペクトラム抗菌薬に抵抗性の重症敗血症，弁膜症や心内膜炎のリスクを伴う症例においては，Enterococcus sp.のカバーを考慮すると述べている．2003年のInfectious Diseases Society of America（IDSA）による複雑性腹腔内感染症に対する抗菌薬のガイドライン22)でも，市中感染ではEnterococcus sp.をカバーする必要がないとしているが，院内感染においてはEnterococcus sp.の存在には注意を払う必要があると述べられている．APR術後の骨盤死腔炎は，骨盤底すなわち腹腔内に感染が及んでいるため，表層切開部SSIと比べ感染徴候が会陰切開部に現れにくく発見が遅れ，重症化する可能性がある．また，発症頻度も13～59%1)～4)と高い．そのため，APRの場合は，Escherichia coliなどのグラム陰性桿菌およびBacteroides fragilisなどの嫌気性菌をカバーし，さらにEnterococcus faecalisへの感受性も良好である薬剤が適切であると考えた．当院では，単剤で，比較的安価で，重要な起因菌をカバーするABPC/SBTに変更した．実際，ABPC/SBTはAmerican Society of Health-System Pharmacists（ASHP）のガイドライン14)で下部消化管術後の予防的抗菌薬の選択肢の一つとして挙げられている．
本検討では，APR術後の骨盤死腔炎の危険因子として，年齢，糖尿病，予防的抗菌薬が抽出された．年齢と糖尿病に関してはこれまでの報告と同様の因子であった1)2)6)8)9)．予防的抗菌薬に関してはABPC/SBTよりもCMZが骨盤死腔炎の危険因子として抽出されたことより，APRにおける予防的抗菌薬は，Enterococcus sp.にも感受性を有するABPC/SBTが適切である可能性が予防的抗菌薬を変更後の全症例検討において示唆された．しかし，ABPC/SBT使用時は耐性菌の出現には注意が必要である．βラクタマーゼ阻害剤配合抗菌薬の使用が一般的になったことより，Ampicillin-Sulbactam-Resistant E.coliが増加傾向にあり，血液より分離されたEscherichia coliの31%がABPC/SBTに耐性を示したとの報告23)もある．メチシリン耐性黄色ブドウ球菌に関しては，本検討では，ABPC/SBT群3.3%であったのに対してCMZ群1.2%（P=0.383）と有意差は認められなかった．
本検討では，SBT/ABPCは術後4日間使用したのに対してCMZは術後1日目で終了したことより，抗菌薬の投与期間が結果に影響した可能性がある．本検討では，骨盤死腔炎の発症日中央値が術後8日目と比較的遅い時期に発症していたこと，さらに骨盤死腔炎は，表層切開部SSIと比べ頻度が高く，重症化する可能性があることを考慮し，一般的な投与期間と比べて長く設定することとした．そこで，当院では補液を終了する術後4日目にSBT/ABPCを終了することとした．しかし，術後4日目が妥当かについては不明のままである．今後は，投与期間についても検討する必要がある．また，抗菌薬投与期間を長くすることで，抗菌薬関連腸炎の増加が危惧される．本検討ではABPC/SBT群でClostridium difficile腸炎の発症頻度が高い傾向を示したので注意が必要である．
本検討は後ろ向きの検討であり，症例数も単施設では限られているため，今後は，前向きの多施設共同研究によってABPC/SBTの有効性と安全性を評価する必要がある．
なお，本文の要旨は第77回日本臨床外科学会総会（2015年11月福岡）において発表した．
利益相反：なし
文献
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