Large Cell Neuroendocrine Carcinoma Coexisting with Adenocarcinoma in the Extrahepatic Bile Duct

Abstract

症例は76歳の女性で，心窩部の違和感を主訴に近医を受診し，肝腫瘍の疑いで当科紹介となった．腹部エコー，腹部CT，PET-CTにて肝内腫瘍と肝左葉および尾状葉の肝内胆管の拡張を認めた．肝内胆管癌の診断で拡大左肝切除術を行った．腫瘍は肝外胆管から肝実質内に進展するように存在していた．腫瘍の総胆管側には中～低分化型管状腺癌の像を認めたが，充実性成分のほとんどに大型の卵円形核を有するシート状に増生した細胞が認められた．免疫組織染色検査の結果，肝外胆管より発生した腺癌成分との混在を認める大細胞神経内分泌癌（large cell neuroendocrine carcinoma）と診断された．

はじめに

神経内分泌腫瘍（neuroendocrine tumor；以下，NETと略記）は神経内分泌細胞に分化した腫瘍の総称である．大細胞神経内分泌癌（large cell neuroendocrine carcinoma；以下，LCNECと略記）は，NETにおいて悪性度の高い腫瘍と分類されている¹⁾．LCNECのこれまでの報告は肺に多く²⁾，胆道系を含む消化器の報告例は極めて少ない．今回，我々が経験した肝外胆管より発生したLCNECについて文献的考察を加え報告する．

症例

患者：76歳，女性

主訴：心窩部不快感

既往歴：高血圧（50歳時より内服加療中）．子宮筋腫摘出術（64歳時）．閉塞性睡眠時無呼吸症候群（65歳時よりCPAP導入）．

現病歴：2015年6月に心窩部不快感を自覚し，かかりつけ医を受診した．腹部超音波検査にて肝内腫瘍，肝左葉内の胆管拡張像を認めたため当科紹介受診となった．

来院時現症：身長146 cm，体重72.2 kg，BMI 33.9．

血圧132/74 mmHg，脈拍72回/分．腹部所見に異常なし．

入院時検査所見：ALP（465 IU/l）およびDUPAN-2（176 U/ml）の軽度上昇を認めた．その他の項目に異常値を認めなかった．

腹部造影CT所見：肝S4に動脈相および門脈相ともに造影効果の乏しい25 mm大の不整形の腫瘍を認めた．この腫瘍により肝左葉および尾状葉の肝内胆管は著明に拡張し，左葉は全体に萎縮していた．中肝静脈は一部腫瘍と接し，境界が不明瞭であった．遠隔転移の所見は認めなかった（Fig. 1）．

Fig. 1 

Abdominal enhanced CT scan showing a 25 mm low-density-tumor in the hepatic hilum (arrows) with dilatation of the intrahepatic bile duct in the hepatic left lobe.

腹部単純MRI所見：肝S4にT1で肝実質よりやや低信号，T2で高信号となる腫瘍を認めた．CT所見と同様，肝左葉の肝内胆管の著明な拡張を認めた（Fig. 2A, B）．

Fig. 2 

(A) Abdominal T1 weighted image MRI showed a lower intensity mass than the normal hepatic area in the hepatic hilum. (B) In the T2 weighted image, the mass was demonstrated as a higher intensity mass (arrows).

MRCP所見：肝左葉の肝内胆管の拡張を認めた．総胆管には壁の不整を認めるものの拡張像や途絶は認めなかった（Fig. 3）．

Fig. 3 

MRCP showed dilatation of a intra­hepatic bile duct in the hepatic left lobe (arrows). No abnormal findings were observed in the right hepatic duct and common bile duct.

FDG/CT所見：肝内腫瘍にSUVmax値 16.84と異常集積を認めた（Fig. 4）．

Fig. 4 

PET-CT scan showed abnormal uptake of fluorodeoxyglucose (FDG) in the tumor (arrows). Maximal standardized uptake value (SUV-max) was 16.84.

以上の所見より，腫瘤形成型の肝内胆管癌c-T3N1M0，c-Stage IVA（原発性肝癌取扱い規約第6版³⁾）と診断した．肝右葉の胆管拡張は認めなかったため，右肝管への浸潤はないと判断した．根治切除可能と判断し手術療法を勧めたが，患者は当初手術を希望せずtegafur/gimeracil/oteracil potassium配合剤（以下，S-1と略記）の内服化学療法を希望した．2週投与1週休薬のサイクルで4クールを施行した．再度腹部CTを施行したが，主病変や拡張した胆管に大きな変化は認めなかった．この時点で再度外科的切除について患者と相談し手術を行う方針となった．

手術所見：2016年1月，拡大左肝切除術・胆囊摘出術・肝外胆管切除・右肝管空腸吻合を施行した．腫瘍は左肝管起始部から左葉内に位置していた．術中エコーの所見で腫瘍の右端を確認し，右肝管の一次分枝での切離となった．腫瘍からのマージンを確保したため二穴で胆管空腸吻合した．総胆管は胆囊管合流部の膵臓側で切離し術中に異常を認めなかったため，迅速病理診断は行わなかった．

切除標本および病理組織学的検査所見：肝S4に38×35×27 mmの白色充実性病変を認めた（Fig. 5A, B）．肝外胆管には核の腫大・極性の乱れを有する異型細胞が胞巣状増生しており，中分化型管状腺癌から低分化型腺癌に相当する像が認められた．また，肝内の充実性成分の70%以上がより未分化な腫瘍で占められていた．同部には大型の卵円形核を有する細胞がシート状に増生し（Fig. 6A），病巣内に壊死・出血を認めた（Fig. 6B）．核分裂像は4個/10HPFであった．免疫組織染色検査の結果，chromogranin Aは陰性，synaptophysin（Fig. 6C），CD56（Fig. 6D）が陽性となり，Ki67指数（MIB-1標識率）は90%であった（Fig. 6E）．胆管断端に関しては総胆管断端側に腺癌成分を認め，断端陽性と診断された．右肝管側の断端は陰性であった．左肝管から総胆管にかけて存在した中～低分化型腺癌がより悪性度の高いLCNECへと移行するように存在している像が認められた（Fig. 6F）．腺癌成分が30%に満たないことから2010年WHO分類の規定に従い，肝内に腫瘤形成を伴う肝外胆管由来の腺癌成分の混在を認めるLCNECと診断された．胆道癌取扱い規約第6版⁴⁾による病期は，pT2b，int，INFb，ly3，v1，ne0，pN1，DM2，HM0，EM0，PV0，A0，p-Stage IIIBであった．

Fig. 5 

(A) The dilatation of intrahepatic bile duct was observed in the vertical section of hepatic left lobe. (B) Resected specimen showed a 38×35×27 mm white tumor in the hepatic hilum and the dilatation of the intrahepatic bile duct (arrow 1). Atrophied caudate lobe was observed nearby the tumor (arrow 2). The left hepatic bile duct penetrated the tumor (arrow 3).

Fig. 6 

Histological findings of the tumor. (A) The sheets of large cells with oval nuclei composed the intrahepatic tumor [HE, ×400]. (B) The necrosis and hemorrhage were observed in the tumor [HE, ×40]. The tumor cells were strongly positive for synaptophysin (C) and CD56 (D) [×400]. (E) Ninety percent of the tumor cells were positive for Ki67 (MIB-1 index) [×400]. (F) The adenocarcinoma component was adjacent to the LCNEC component [HE, ×20].

術後経過：術後にリンパ漏と麻痺性イレウスを認めたが，いずれも保存的治療にて改善し，術後第30日目に退院となった．術後補助化学療法としてS-1の内服を行った．術後3か月目のCTにて残肝再発を認め，胆管癌に準じてgemcitabine+cisplatin併用療法を行うも，術後10か月目に原病死された．

考察

胆囊および胆管に発生する悪性腫瘍において，最も多い組織型は腺癌であり，およそ90%を占めると報告されている⁵⁾．一方，NETは非常にまれで，その頻度はおよそ0.2%～2.0%であるという報告がある⁶⁾．2010年のWHO分類により，消化器神経内分泌腫瘍はその組織学的特徴と臨床予後に基づいて，NET，神経内分泌癌（neuroendocrine carcinoma；以下，NECと略記），混合型腺内分泌癌（mixed adenoneuroendocrine carcinoma；以下，MANECと略記）に大別された．NETは比較的高分化な腫瘍で悪性度は低く，G1（Grade 1）とG2（Grade 2）に分類されている．一方，NECは低分化で増殖能・悪性度が高く予後不良といわれ，小細胞型のsmall cell carcinomaや，大細胞型のLCNECが含まれる．MANECは「神経内分泌細胞癌と腺癌が混在し，各々の成分が30%以上存在する腫瘍」と定義され，NEC同様悪性度が高いとされている．消化器NETは1907年にOberndorferらによりcarcinoidと命名され良性腫瘍と考えられていた症例の中に，転移能・増殖能を有する悪性度の高い症例が存在することが徐々に認識され，現在の分類が発表されたという歴史的背景があり⁷⁾，LCNECの発生頻度や報告数は過小評価されている可能性があると推察される．

胆囊LCNECに関しては，Papottiら⁸⁾により2000年に最初に報告されている．医学中央雑誌（2000年～2015年）およびPubMed（2000年～2015年）で「胆囊」，「胆管」，「大細胞神経内分泌癌」，「gallbladder」，「bile duct」，「large cell neuroendocrine carcinoma」をキーワードに文献検索を行ったところ自験例を含め18例の症例報告があった（Table 1）^8)～22)．LCNECの最も報告例の多い臓器は肺で²⁾，ほかに胃，大腸，子宮，乳腺などから発生した報告も認められたが，いずれも少数であった．

Table 1  18 cases of LCNEC of the bile duct and gallbladder

No.	Author (Year)	Age (yr)	Sex	Location	Histology	Treatment	Prognosis
1	Papotti8) (2000)	65	M	GB	LCNEC	Resection+CT	DOD 14mo
2	Papotti8) (2000)	50	M	GB	LCNEC, Adeno	Resection	Alive 12mo
3	Sato9) (2006)	68	M	Bi	LCNEC, Adeno	Resection+CT	DOD 3mo
4	Jun10) (2006)	67	F	GB	LCNEC	CT	DOD 10mo
5	Jun10) (2006)	55	M	GB	LCNEC	CT	DOD 1mo
6	Oshiro11) (2008)	55	F	GB	LCNEC	Resection	Alive 20mo
7	Demoreuil12) (2009)	73	M	Bh-Bs	LCNEC, Adeno	Resection+CT	DOD 12mo
8	Yoon13) (2009)	38	F	GB	LCNEC	No therapy	DOD 5mo
9	Shimono14) (2009)	64	F	GB	LCNEC	CRT+Resection	Alive 69mo
10	Kohashi15) (2009)	77	M	Bd	LCNEC	Resection	DOD 3mo
11	Lin16) (2010)	65	F	GB	LCNEC	Resection	DOD 2mo
12	Nakagawa17) (2013)	56	M	GB	LCNEC	CRT	DOD 36mo
13	Sasatomi18) (2013)	76	M	Bh-Bs	LCNEC	Resection	DOD 21day
14	Okuyama19) (2013)	64	M	GB	LCNEC	CT	DOD 22mo
15	Wysocki20) (2014)	65	M	Bh	LCNEC, Adeno, Clear cell carcinoma	Resection+CT	DOD 5mo
16	Park21) (2014)	75	F	Bm	LCNEC	Resection+CT	DOD 12mo
17	Kurosaki22) (2015)	75	M	GB	LCNEC	Resection+CT	DOD 8mo
18	Our case	76	F	Bh	LCNEC, Adeno	Resection+CT	DOD 10mo

LCNEC: large cell neuroendocrine carcinoma, GB: gallbladder, Bh: hilar bile duct, Bs: superior common bile duct, Bm: mid portion of common bile duct, Bi: inferior common bile duct, Adeno: adenocarcinoma, CT: chemotherapy, CRT: chemo-radiation therapy, DOD: died of disease

胆囊・胆管に限ると，我々が検索しえた18例では，平均年齢66歳，男女比は男性：女性＝11：7とやや男性に多い傾向があった．また，18例中13例に外科的切除が施行されており，うち8例は術前あるいは術後に化学療法（放射線化学療法）が行われていた．Shimonoら¹⁴⁾は，放射線化学療法と外科的切除の集学的治療や，再発病巣に対するγナイフ治療などを駆使し，5年以上の長期予後が得られたと報告している．しかしながら，18例中12例が初回治療から1年以内に死亡していた．再発形式については，肝転移・骨転移・腹膜播種などの報告があったが，多くは記載がなく詳細は不明であった．施行された化学療法に関しても，コンセンサスの得られたレジメンは存在せず，肺LCNECに準じた化学療法が選択されている報告例がある程度であった．また，Nakagawaら¹⁷⁾の報告した症例は，放射線化学療法のみで3年間の生存を得ており，手術そのものの適応や切除範囲・郭清範囲の検討なども必要であると考えられた．手術単独での治療成績が悪いことからも，今後も症例報告の検討を重ね，有効な化学療法を見出すことが重要であると思われる．

本症例の病理学的な所見として，腺癌成分とLCNECが混在していた点は注目すべきである（Fig. 6F）．特に肝外胆管に比較的分化度の高い中分化から低分化の腺癌が存在し，肝臓内に向かってより未分化なLCNECが腫瘤形成していた点は興味深い特徴である．2010年WHO分類では，腺癌成分とNEC成分が混在し，それぞれが病巣の30%以上を占める腫瘍はMANECとされ，腺癌成分が30%未満でNEC成分が30%以上を占める場合はNECに，腺癌成分が30%以上でNEC成分が30%に満たない場合は腺癌に分類されている．それ以前の報告では腺癌成分とNEC成分が混在していてもその比率についての明確な規定はないため，腺癌・NEC・MANEC・腺内分泌癌といった分類があいまいに扱われている可能性がある．上記の混乱を避けつつ腺癌成分を含んだ胆道系NETを考察するため，医学中央雑誌（2010年～2016年）およびPubMed（2010年～2016年）で「胆囊」，「胆管」，「混合型腺内分泌癌」，「gallbladder」，「bile duct」，「mixed adenoneuroendocrine carcinoma」をキーワードに文献検索を行ったところ27例の症例報告があった（Table 2）^23)～41)．これらの報告を総括すると，腺癌成分は高分化から中分化型腺癌が多いこと，比較的粘膜表層に位置していること，深部浸潤部あるいは腫瘤形成部でNEC成分に移行する症例が多いことなど，本症例の特徴にも類似した傾向が認められた．胆道系NETの発生に関しては，胆囊・胆管には神経内分泌細胞が欠如しているため消化管由来の神経内分泌細胞から発生するという説もある⁴²⁾⁴³⁾．その一方で胆道粘膜にも少数ながら神経内分泌細胞は存在し，これらを発生母地とする，あるいはその方向へ分化の結果生じる腫瘍であるとする説もあり，胆道系NETの発生機序に関しては明らかとなっていない．本症例を含めたNECと腺癌の混在を認める報告例の病理学的特徴から，LCNECは通常の腺癌を発生母地として二次的に発生する可能性が示唆された．

Table 2  27 cases of MANEC of the bile duct and gallbladder

No.	Author (Year)	Age (yr)	Sex	Location	Histology of NET	Histology of Adeno	Treatment	Prognosis
1	Paniz Mondolfi23) (2011)	48	F	GB	Unknown	wel	Resection	Unknown
2	Harada24) (2012)	60s	M	EB	NEC, LCNEC	pap, wel	Resection	Unknown
3	Harada24) (2012)	80s	F	EB	NET G2	wel	Resection	Unknown
4	Harada24) (2012)	70s	F	GB	NEC, small cell carcinoma	wel	Resection	Unknown
5	Harada24) (2012)	70s	F	GB	NEC, LCNEC	pap, wel	Resection	Unknown
6	Harada24) (2012)	70s	F	GB	NET G2	wel	Resection	Unknown
7	Harada24) (2012)	60s	F	GB	NEC, small cell carcinoma	pap, wel	Resection	Unknown
8	Harada24) (2012)	50s	F	GB	NEC, LCNEC	wel	Resection	Unknown
9	Harada24) (2012)	60	M	Bh	NET G2	wel	Resection	Unknown
10	Harada24) (2012)	70	F	Bh	NEC, LCNEC	wel	Resection	Unknown
11	Russo25) (2012)	59	M	GB	LCNEC	por	Resection	Alive 24mo
12	Song26) (2012)	55	F	GB	Small cell carcinoma	mod	CT+Resection	Alive 7mo
13	Shintaku27) (2013)	80	M	GB	NET G1, NET G2	wel	Resection	Alive 8mo
14	Meguro28) (2014)	54	F	GB	LCNEC	por	Resection	Alive 24mo
15	Lee29) (2014)	75	M	Bm	Small cell carcinoma	mod	Resection	Alive 11mo
16	Acosta30) (2015)	55	F	Bh	LCNEC	wel	Resection	Unknown
17	Akabane31) (2015)	61	M	Bi	NEC	wel	Resection+CT	Alive 10mo
18	Kamboj32) (2015)	65	F	GB	Unknown	Unknown	CT	Unknown
19	Tani33) (2015)	50s	F	GB	Unknown	mod	CT+Resection	Alive 20mo
20	Waku34) (2015)	62	M	Bi	Unknown	wel	Resection+CT	DOD 6mo
21	Yokozeki35) (2015)	70s	F	Bm	Unknown	Unknown	Resection	Unknown
22	Zheng36) (2015)	53	M	IB	Unknown	Unknown	Resection	Alive 4week
23	Michikawa37) (2015)	65	F	GB	NEC	Unknown	Resection+CT	Alive 24mo
24	Azad38) (2015)	62	F	GB	Unknown	Unknown	Resection	Unknown
25	Machida39) (2016)	60s	M	Bm	NEC	wel	Resection	DOD 2mo
26	Mikami40) (2016)	70s	F	GB	Small cell carcinoma	wel	Resection	Unknown
27	Priyanka Akhilesh41) (2016)	76	M	BsBm	Small cell carcinoma	mod	Resection	Unknown

MANEC: mixed adenoneuroendocrine carcinoma, GB: gallbladder, EB: extrahepatic bile duct, IB: intrahepatic bile duct, Bh: hilar bile duct, Bs: superior common bile duct, Bm: mid portion of common bile duct, Bi: inferior common bile duct, LCNEC: large cell neuroendocrine carcinoma, Adeno: adenocarcinoma, wel: well differentiated adenocarcinoma, pap: papillary adenocarcinoma, por: poorly differentiated adenocarcinoma, mod: moderately differentiated adenocarcinoma, CT: chemotherapy, CRT: chemo-radiation therapy, DOD: died of disease

LCNECの報告例は本症例も含め極めて予後不良である．胆道系に発生したLCNECはまれな疾患であり，治療法が確立されていない．今後も多くの施設からの報告を集積し有効な治療法を検討する必要がある．

利益相反：なし

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• 32)   Kamboj  M,  Gandhi  JS,  Gupta  G,  Sharma  A,  Pasricha  S,  Mehta  A, et al. Neuroendocrine carcinoma of gall bladder: a series of 19 cases with review of literature. J Gastrointest Cancer. 2015 Dec;46(4):356–364.
• 33)   谷  聡， 山岸  沙莉， 福永  馨， 森田  宗孝， 園田  隆， 村尾  眞一，ほか．CDDP/CPT-11療法が奏効し切除し得た肝転移を伴う胆嚢混合型腺神経内分泌癌の1例．癌と化学療法．2015;42(1):113–117．
• 34)   和久  利彦， 大多和  泰幸， 藤本  善三， 佐藤  直広， 鷲尾  一浩， 神原  健，ほか．下部胆管mixed adenoneuroendocrine carcinomaの1例．胆と膵．2015;36(2):183–188．
• 35)   横関  典子， 小島  史好， 西野  勝， 小林  学， 石田  光明．総胆管原発混合型腺神経内分泌癌の1例．日本臨床細胞学会雑誌．2015;54(3):223–224．
• 36)   Zheng  SL,  Yip  VS,  Pedica  F,  Prachalias  A,  Quaglia  A. Intrahepatic bile duct mixed adenoneuroendocrine carcinoma: a case report and review of the literature. Diagn Pathol. 2015 Nov;20(10):204.
• 37)   路川  陽介， 洞口  淳， 野田  裕， 伊藤  啓， 越田  真介， 菅野  良秀，ほか．セルブロック法を用いた経乳頭的胆嚢胆汁細胞診にて診断し得た肝転移をともなう胆嚢混合型腺神経内分泌癌の1例．日本消化器病学会雑誌．2015;112(7):1348–1356．
• 38)   Azad  S,  Shukla  D,  Garg  A,  Neqi  SS,  Malhotra  V. Mixed adenoneuroendocrine carcinoma of the gallbladder, histopathological features. Indian J Pathol Microbiol. 2015 Oct–Dec;58(4):543–545.
• 39)   町田  知久， 伊藤  仁， 加戸  伸明， 渡具知  克， 藤田  大貴， 杉山  朋子，ほか．胆管原発腺内分泌細胞癌の1例―採取検体による出現腫瘍細胞の形態差異と組織像の関連について―．日本臨床細胞学会雑誌．2016;55(1):26–31．
• 40)   三上  和歌子， 小堺  香織， 倉田  忠宣， 片山  通章， 鈴木  孝司， 井筒  睦，ほか．ちょっと気になる胆・膵画像　ティーチングファイルから（第33回）胆嚢原発の混合型腺神経内分泌癌（MANEC）の1例．胆と膵．2016;37(5):415–417．
• 41)  Priyanka Akhilesh S, Kamal Sunder Y, Chandralekha T, Samir P, Prasad Kashinath W. Common hepatic duct mixed adenoneuroendocrine carcinoma masquerading as cholangiocarcinoma. Case Rep Gastrointest Med. 2016;2016:4827050.
• 42)   Yamamoto  M,  Nakajo  S,  Miyoshi  N,  Nakai  S,  Tahara  E. Endocrine cell carcinoma (carcinoid) of gallbladder. Am J Surg Pathol. 1989 Apr;13(4):292–302.
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