Granulocyte-Colony-Stimulating Factor Producing Intrahepatic Cholangiocarcinoma Mimicking Tumor with Infectious Cyst

Abstract

症例は68歳の女性で，来院1か月前より炎症反応高値と肝腫瘤性病変を認め，肝膿瘍として抗菌薬加療を行うも増大し当院受診した．CTにて肝S6に囊胞性病変と腫瘍性病変を認め，感染性囊胞と悪性腫瘍を疑い，腹腔鏡下肝後区域切除術を施行した．病理検査では肝腺扁平上皮癌の診断であった．術後21日目に退院したが41日目に白血球数，CRP値は再上昇し，残肝に辺縁の増強効果を伴う多数の結節性病変を認めた．肝膿瘍を疑い抗菌薬加療を行うも，白血球数は上昇し，2週間後のCTでは病変は増大し，残肝も著明に肥大していた．各種検査で感染症は否定的で血清granulocyte colony-stimulating factor（以下，G-CSFと略記），IL-6が高値であり，G-CSF産生肝内胆管癌と考えた．G-CSF産生肝内胆管癌はまれで，肝膿瘍との鑑別が困難なうえに進行が早く，予後不良な疾患である．感染に起因しない炎症反応高値や不自然な肝肥大を伴う悪性腫瘍症例では，G-CSF産生腫瘍を念頭におくことが必要である．

Translated Abstract

A 68-year-old woman was referred to our hospital because her high inflammatory response and liver mass lesion which was suspected liver abscess became worse despite undergoing antimicrobial treatment for a month. CT showed a solid tumor adjacent to the cystic lesion in segment 6 of the liver. Laparoscopic right lateral sectorectomy of the liver was performed under the diagnosis of liver cancer accompanied with infectious cyst. The pathological diagnosis was hepatic adenosquamous cell carcinoma. The patient was discharged on the 21st postoperative day but was readmitted on the 41st postoperative day due to elevated white blood cell count and C-reactive protein. CT scan revealed multiple nodules with marginal enhancement in the remnant liver. Antimicrobial treatment was performed for 2 weeks as a diagnostic treatment to differentiate between liver abscesses and tumor recurrence. As a result, white blood cell count was elevated further and liver nodules also increased in size. The remnant liver volume was also significantly increased. The patient was given a diagnosis of granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) producing hepatic cholangiocellular carcinoma based on elevated serum G-CSF and IL-6 levels and negative results for several microbial examinations. G-CSF producing hepatic cholangiocellular carcinoma is rare and sometimes difficult to distinguish from liver abscess, and progresses rapidly, resulting in a poor prognosis. It is important to consider G-CSF producing tumor as a differential diagnosis in the case of a malignant tumor accompanied by an extensive inflammatory response without microbial infection, or unnatural liver hypertrophy.

はじめに

Granulocyte colony-stimulating factor（以下，G-CSFと略記）産生腫瘍は，肺癌を中心にさまざまな悪性腫瘍で報告されているが，肝胆道系腫瘍では少なく，中でも肝内胆管癌での報告はまれである¹⁾²⁾．今回，我々は著明な白血球増多を認め，肝膿瘍との鑑別を要し，術後急激に進行した症例を経験したため，文献的考察を加えて報告する．

症例

患者：68歳，女性

主訴：なし．

既往歴：高血圧，日本紅斑熱

現病歴：2016年11月に近医を定期受診したところ，血液検査で炎症反応と白血球増多を認めたが，単純CTで肝右葉S6に以前より指摘されていた囊胞性病変を認めるのみであった．1週間後の血液検査でも炎症反応高値であり，造影CTで囊胞内感染とその外側に膿瘍もしくは腫瘍を疑う所見を認めた．鑑別が困難であり，膿瘍として抗菌薬加療を開始したが，増悪傾向であったため，翌12月に当科紹介受診となった．

初診時身体所見：身長151 cm，体重49 kg，体温36.7°C，血圧110/79 mmHg，脈拍数98回/分．

初診時血液検査所見：WBC 22,700/μlと上昇し，そのうち好中球が92%（桿状核球1.0%，分葉核球91.0%）を占め，CRPも4.95 mg/dlと上昇していた．胆道系酵素もALP 410 IU/l，γ-GTP 94 IU/lと上昇し，総蛋白6.0 g/dl，Alb 2.4 g/dlと低下していた．ウイルスマーカーはいずれも陰性で，腫瘍マーカーはCA19-9 95.2 U/mlと上昇していたが，CEA，AFP，PIVKA-IIは正常範囲内であった（Table 1）．

Table 1  Laboratory data on admission

TP	6 ​g/dl	WBC	22,700​/μl	HBV Ag	(−)
Alb	2.4 ​g/dl	Stab	1​%	HCV Ab	(−)
T-Bil	0.2 ​mg/dl	Seg	91​%
AST	9 ​IU/l	Hb	9.4 ​g/dl	CEA	3.9 ​ng/ml
ALT	4 ​IU/l	Hct	27.1​%	CA19-9	95.2 ​U/ml
LDH	95 ​IU/l	MCV	79.9​%	AFP	5.56 ​ng/ml
ALP	410 ​IU/l	Plt	40.7×104​/μl	PIVKA-II	7 ​mAU/ml
γ-GTP	94 ​IU/l
Che	63 ​IU/l	PT	50​%
AMY	24 ​IU/l	APTT	47.5​sec
CK	4 ​IU/l
T-chol	71 ​mg/dl
CRP	4.95 ​mg/dl

画像検査所見：転院24日前のMRI T2強調画像において肝後区域に不均一な高信号を呈する囊胞性病変を認め，出血性囊胞が疑われた（Fig. 1A）．その外側に最大径6 cmの腫瘤性病変を認めたが，転院時のGd造影MRIでは7.5 cmに増大していた（Fig. 1B）．また，拡散強調画像にて拡散制限を認め（Fig. 1C），肝細胞相で低信号であった．転院時のダイナミックCT門脈相では肝後区域に囊胞性病変と，その外側に淡く造影される境界不明瞭な低吸収域として描出された（Fig. 1D）．

Fig. 1 

(A) T2-weighted MRI image 24 days before transfer showed heterogeneous high-intensity signal in the cystic lesion, suggesting hemorrhagic content inside the cyst. Adjacent tumor was 6 cm in diameter. (B) Gadolinium-enhanced MRI image at the time of transfer demonstrated an apparently expanding mass lesion, 7.5 cm in diameter. (C) Diffusion-weighted image. (D) Dynamic CT image (portal phase) showed an ill-defined low-density tumor with weak rim enhancement adjacent to the cystic lesion in the posterior segment of the liver. White arrowheads indicate a cystic lesion in the posterior segment and black arrowheads indicate the tumor adjacent to the cystic lesion.

上下部消化管内視鏡検査では腫瘍性病変は認めなかった．画像検査や経時的変化からは腫瘍性病変が疑わしく，炎症所見は感染性囊胞の合併が疑われた．よって，確定診断目的，また腫瘍性病変の切除と感染巣除去の目的をかねて肝切除術を行う方針とした．入院5日目に腹腔鏡下肝後区域切除術，胆囊摘出術を施行した．

病理組織学的検査所見：後区域に壊死物質を含む囊胞性病変と，その外側に境界明瞭な7×5 cm大の白色充実性腫瘍を認めた（Fig. 2）．充実部における組織学的所見は，大小不同の胞巣状増殖を示す異型細胞が浸潤増殖していた．部分的に明瞭な角化成分も認め，扁平上皮癌の所見と考えた（Fig. 3A）．一方で腺腔形成を示す中分化相当の腺癌成分も認めた．標本上，腺癌と扁平上皮癌の移行像を認めたことから（Fig. 3B），腺扁平上皮癌と最終診断された．また，囊胞を裏打ちする上皮細胞は高度異型性を有しており，腫瘍との連続性を認めた．顕微鏡的門脈浸潤の所見を認めたが，外科切離面は陰性であった．以上の所見より，肝癌取扱い規約（第6版）では，肝内胆管癌（腺扁平上皮癌），im（−），ig，fc（−），fc-inf（−），sf（−），s0，vp1，vv0，va0，b1，p0，sm（−），f0（nl），t3，n0，m0，pStage IIIであった．

Fig. 2 

Macroscopic appearance of the cut surface of the resected specimen showed a solid whitish tumor, 7×5 cm in size, located in the posterior segment. Adjacent cystic lesion contained dark-brownish necrotic material.

Fig. 3 

Microscopic findings of the resected tumor specimen. (A) HE staining showed an apparent squamous cell carcinoma component with keratin pearl formation. (B) Adenocarcinoma component and transitional area between the two components were also present. Original magnification ×200.

術後経過：手術後，WBC，CRPともに改善したが，術後9病日よりCRPが再度上昇傾向となった．抗菌薬加療を開始するも改善なく，血液培養も陰性で画像検査でも明らかな感染源は特定できなかった．全身状態は良好であり，術後21病日に自宅退院した．

術後41病日の初回外来受診時，37°C台の微熱と食欲不振を認めた．血液検査ではWBC 23,100/μl，好中球分画89%（桿状核球0%，分葉核球89%）と再度上昇し，CRPも20.31 mg/dlと高値であった．造影CTで肝内に多発する辺縁の増強効果を伴う腫瘤性病変を認め，鑑別として多発肝膿瘍と多発肝内転移再発が疑われた（Fig. 4A）．まずは診断的治療として抗菌薬加療を開始し，2週間後にCT followを行う方針とした．再入院後，38°C台の発熱が持続し，抗菌薬加療を行うもWBCは上昇傾向で，2週間後にはWBC 44,200/μlまで上昇した．2週間後の造影CTでは，肝内に多発していた腫瘤性病変は増大傾向にあり，また肝腫大も伴っていた（Fig. 4B）．各種培養検査やβ-Dグルカン，血清プロカルシトニンは陰性で好中球の左方分画も示さず，感染症は否定的と考えた．G-CSF産生腫瘍が疑われ各種検査に提出したところ，G-CSF 58.2 pg/dl（正常値39.2 pg/dl以下），interleukin-6（以下，IL-6と略記） 194 pg/ml（正常値4.0 pg/ml以下）と上昇していた．腫瘍標本に対して抗G-CSF抗体を用いた免疫組織化学染色は陰性であったが，臨床経過よりG-CSF産生肝内胆管癌が最も疑われた．

Fig. 4 

Post-operative abdominal contrast-enhanced CT images showing multiple low-density nodules with ring enhancement in the anterior segment of the remnant liver. (A) The image at 41 days after surgery. (B) The image at 55 days after surgery showing rapidly expanding masses. A hepatomegaly of the left lobe was also recognized.

その後WBC，CRPは上昇し続け，再入院1か月後にはWBC 63,000/μl，CRP 20.55 mg/dlまで上昇し（Fig. 5），PSも0から3へと急激に悪化した．追加手術や化学療法も検討したが，全身状態不良であり，本人と家族に希望により積極的な加療は行わず在宅での緩和療法へ移行し，術後約3か月後に永眠された．

Fig. 5 

Change in the postoperative WBC counts, CRP levels and BT. WBC, white blood cell; CRP, C-reactive protein; BT, body temperature.

考察

G-CSF産生腫瘍は1977年Asanoら¹⁾によって証明されて以来，本邦を中心にさまざまな悪性腫瘍で報告されているが，肺癌での報告が最も多く，組織型では一般的に扁平上皮癌や未分化癌が多いとされる²⁾．肝胆道系腫瘍での報告は少なく，中でも肝内胆管癌の報告はまれである．医学中央雑誌（1964～2016年）で「肝内胆管癌」，「肝腺扁平上皮癌」，「顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）」，PubMed（1950～2016年）で「intrahepatic cholangiocarcinoma」，「granulocyte colony stimulating factor（G-CSF）」をキーワードとして検索したところ自験例を含めて15例（会議録を除く）を認めるのみであった（Table 2）^3)～16)．G-CSF産生腫瘍の診断基準として，①白血球数の増多，②G-CSF活性の上昇，③腫瘍切除による白血球数減少，④腫瘍内G-CSF産生の証明，が挙げられている．自験例では，術後は白血球数も低下したが，再発後は抗菌薬加療にもかかわらず，肝病変は増大傾向で白血球も最大63,000/μlまで上昇した．かつ各種培養検査やプロカルシトニン，β-Dグルカンも陰性で好中球分画も左方移動を示さないことから，感染症は否定的であり，G-CSF産生腫瘍を疑った．血清G-CSFは上昇していたが，抗G-CSF抗体を用いた切除標本の免疫組織化学染色検査は陰性であった．しかし，免疫組織化学染色検査は，報告されている15例中では自験例を含めた3例で陰性であり，G-CSFは短時間しか細胞質に保持されず，抗原性も失われやすいと報告されており¹³⁾，本症例でも偽陰性となった可能性も考えられる．よって，診断基準の④は満たさないが，臨床的にはG-CSF産生肝内胆管癌と判断した．

Table 2  Summary reported cases of G-CSF producing intrahepatic cholangiocarcinoma (n=15)

No.	Author/Year	Age/Sex	WBC (/μl)	CRP (mg/dl)	G-CSF (pg/dl)	IL-6 (pg/ml)	Histological feature	G-CSF staining	Treatment	Survival period from admission or operation
1	Tamai3)/1995	78/M	23,700	17.24	129	Normal	Poorly differentiated adenocarcinoma	−	BSC	1 month and a half
2	Aizawa4)/1997	69/M	13,700	—	82.5	—	Squamous cell carcinoma	+	Resection	37 days
3	Masuda5)/2000	48/M	10,500	2.14	21	—	Poorly differentiated adenocarcinoma	+	BSC	2 months and a half
4	Kakinoki6)/2000	66/F	14,900	13	99.2	—	Adenosquamous cell carcinoma	+	BSC	2 months
5	Hayashi7)/2001	55/M	27,500	17	79	95.7	Adenosquamous cell carcinoma	+	BSC	64 days
6	Amano8)/2005	70/M	18,000	9.5	308	689	Carcinoma with sarcomatous change	+	Resection	34 days
7	Sohda9)/2006	56/M	74,300	9.7	264	63.6	Poorly differentiated adenocarcinoma	+	BSC	5 days
8	Shinojima10)/2006	68/F	11,200	13.1	Normal	—	—	+	Resection	—
9	Irie11)/2011	83/M	41,000	5.34	256	—	Adenosquamous cell carcinoma	+	BSC	38 days
10	Shimomura12)/2013	64/M	43,300	21.2	170	89.3	Carcinoma with sarcomatous change	+	Resection	19 days
11	Takenaka13)/2013	62/F	11,900	4.46	—	—	Carcinoma with sarcomatous change	+	Chemotherapy	3 months
12	Suzumura14)/2015	61/F	42,680	8.9	213	—	Poorly differentiated adenocarcinoma	+	Resection	3 months
13	Inoue15)/2015	76/F	37,800	17.1	522	95.9	Poorly differentiated adenocarcinoma	+	BSC	1 month
14	Kikuchi16)/2016	70/F	19,100	12.9	109	—	Squamous cell carcinoma	−	Resection+Chemotherapy	Survival (2 years)
15	Our case	68/F	63,000	20.5	58.2	194	Adenosquamous cell carcinoma	−	Resection	3 months

自験例を含めた15例のうち，菊地ら¹⁶⁾の報告と予後の記載のない1例¹⁰⁾を除く13例では初診時もしくは手術から5日～3か月の間に死亡しており非常に予後不良な疾患といえる．病理組織型に関しては，腺扁平上皮癌が自験例を含めて4例，低分化型腺癌が5例，肉腫様癌が3例，扁平上皮癌が2例と，比較的低分化で悪性度の高い組織型が多かった．自験例で認めた腺扁平上皮癌自体も，小野ら¹⁷⁾の報告では，手術施行例29例中術後の1年生存率が27.6%と低く，またリンパ節転移率も高く予後不良である．よって腫瘍自体の悪性度の高さがG-CSF産生肝内胆管癌の予後不良の一因と考えられる¹¹⁾．また，腫瘍が産生するG-CSFがautocrine growth factorとして作用し，腫瘍の増殖や転移を促進すること¹⁸⁾や，腫瘍より産生されたG-CSFにより増殖した好中球が直接腫瘍の増殖や転移を促進する¹⁹⁾可能性が報告されている．その他G-CSF産生腫瘍はIL-6やIL-1などの炎症性サイトカインを同時に産生することが多く，自験例を含めた15例のうち，IL-6を測定した7例中6例で高値を示していた．これが，CRPの上昇や発熱を引き起こし，全身性の炎症反応をじゃっ起することで，悪液質とともに全身消耗を増強させ，さらに予後を悪化させている可能性がある¹⁵⁾．

自験例でもIL-6は著明な高値を示したが，IL-6には肝細胞の増殖を促進する作用を有するため，肝腫大を引き起こす²⁰⁾．自験例について，CT画像にて肝容積の経時的変化を観察したところ，術前1,916 mlであった肝容積が，肝後区域切除術後5病日には1,650 mlまで減少したが，術後40病日には1,956 ml，術後65病日には3,008 mlと標準肝容積の1,010 mlを大きく超えているにもかかわらず増大し続けていた（Fig. 6）．腫瘍サイズの影響を除外するために左葉領域のみで比較しても同様に標準肝容積を超えて増大し続けていた．しかし，機能的な回復には乏しく，術後40病日はPT 59%と術直後よりも低下していた．急激な肝再生は肝小葉構造の乱れをじゃっ起し，肝不全の原因となりうるとの報告もあり²¹⁾，本症例でもIL-6により過度に促進された肝再生によってむしろ肝機能が悪化していたものと推察される．肝機能の改善を伴わない過剰な肝再生を認めることもIL-6の異常高値を示すG-CSF産生肝癌の特徴と考えられた．

Fig. 6 

Change in the liver volume before and after surgery. “Whole Liver” represents a total liver volume including tumor. “Left Lobe” represents a liver volume of the left side of the middle hepatic vein.

G-CSF産生肝内胆管癌は，発熱や白血球，CRPの高値を示すため，時に肝膿瘍との鑑別が困難で診断まで時間を要する症例も多く，かつ進行も極めて速いことが予後不良であることの一因と思われる．自験例では当初感染性囊胞を疑っていたため腫瘍の診断に苦慮した．切除標本の囊胞内には壊死組織がみられ，病理学的に細菌などの存在は確認できなかった．前医での長期に渡る抗生物質投与にて殺菌されていた可能性はあるが，病理学的に囊胞上皮と腫瘍との連続性も認められたため，腫瘍の囊胞内穿破が疑われた．肝切除による壊死組織の除去によって炎症所見が改善したと考えたことでG-CSF産生腫瘍の診断が遅れたことは反省すべき点である．

菊地ら¹⁶⁾は肝切除術後に補助化学療法として塩酸ゲムシタビンとシスプラチンを投与し，長期生存が得られた1例を報告しているが，術後補助化学療法が予後向上に寄与するかどうかは今後の検討が必要である．少数ながら切除後の長期生存例も存在するため²²⁾，感染に起因しない白血球やCRPの高値が持続し，また不自然な肝肥大を伴う悪性腫瘍症例では，G-CSF産生腫瘍を疑い，速やかに治療を行うことが重要である．

利益相反：なし

文献

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