Gastric Cancer Showing Partial Response 10 Months after Administration of Nivolumab

Abstract

ニボルマブ投与により原発巣が著明に縮小し，10か月後に著効を認めたStage IV胃癌を経験した．症例は80歳の女性で，進行胃癌の診断で当院へ紹介された．No. 11リンパ節，大動脈周囲リンパ節の腫大を認め，Stage IV胃癌と診断した．一次治療でS-1とoxaliplatinの併用療法，二次治療でramucirumabとpaclitaxelの併用療法を施行したが有害事象と病状進行のため中止し，三次治療としてニボルマブを開始した．6コース投与後に原発巣が縮小した一方でNo. 11リンパ節は増大傾向を示したが，QOLの著しい改善を認め継続したところ，19コース投与後に著明な縮小を認めた．30コース投与後に原発巣は瘢痕化し，No. 11リンパ節はさらなる縮小を認めた．ニボルマブ投与により画像上増悪傾向を示しても全身状態，治療経過を考慮し継続することで遅発性に効果を認める例があることが示された．

Translated Abstract

We report on a case of Stage IV gastric cancer in which a primary lesion showed a complete response and a target lymph node showed partial response (PR) 10 months after the administration of nivolumab. An 80-year-old woman complained of anorexia. Esophagogastrodoudenoscopy revealed type 3 gastric cancer. Biopsy specimens were classified as Group 5, poorly-differentiated adenocarcinoma. CT examination showed an enlarged #11 lymph node (LN) and swelling of #16a2 LN. PET/CT showed accumulation in the primary lesion and #2 LN. We diagnosed it as cT4aN3cM1(LYM) cStage IV. Though we performed chemotherapy with S-1 plus oxaliplatin as the 1st-line therapy, the adverse events and disease progression lead us to 2nd-line therapy with ramcirumab plus paclitaxel. As it also showed progressive disease (PD), we administered nivolumab as the 3rd-line therapy. Though the primary lesion shrunk, biopsy was Group 1, #11 LN enlarged slightly after 6 courses. It was very hard to judge whether we should continue administration of nivolumab or not, but we decided to continue, as her clinical symptoms and QOL were remarkably improved. We diagnosed PR after 19 courses as #11 LN shrunk markedly. Primary lesion showed scar formation, biopsy was classified as Group 1 again, and #11 LN shrank furthermore after 30 courses. She had been given nivolumab at that time. We believe this was a delayed response to nivolumab. Our findings suggest that there are cases of gastric cancer with delayed onset of tumor reduction effect through the administration of nivolumab.

はじめに

ATTRACTION-2試験でニボルマブ群はプラセボ群に比較し，全生存期間（overall survival；以下，OSと略記），無増悪生存期間（progression free survival；以下，PFSと略記）の有意な延長を認め¹⁾，胃癌治療ガイドライン第5版において切除不能な進行・再発胃癌に対する三次治療として推奨されている²⁾．しかしながら，placebo群と比較し予後の延長を認めているが，部分奏効（partial response；以下，PRと略記），完全奏効（complete response；以下，CRと略記）の奏効例は11%と少ない．また，ATTRACTION-2試験ではQOLの検討はなされていない．今回，我々はニボルマブ投与後からQOLが著明に改善し，投与10か月後に画像診断上著効を認め，ニボルマブ開始後21か月経過した後も効果が持続しているStage IV胃癌を経験したので報告する．

症例

症例：80歳，女性

主訴：食思不振

既往歴：卵巣摘出術（30歳）

現病歴：食思不振を主訴に近医を受診した．上部消化管内視鏡検査で胃体部小彎に3型腫瘍を認め，胃癌の疑いで当院へ精査加療目的で紹介となった．

来院時現症：身長148.7 cm，体重44 kg．BMI 20.1．腹部は平坦，軟．Virchowリンパ節触知なし．

血液生化学検査所見：血液一般検査には特記すべき異常を認めなかった．腫瘍マーカーはCEA：1.6 ng/ml，CA19-9：9.6 U/mlと正常範囲内であった．

上部消化管内視鏡検査所見：胃体上部小彎後壁寄りに3型腫瘤を認めた（Fig. 1）．生検でGroup 5，低分化型腺癌と診断された．

Fig. 1 

EGD revealed type 3 advanced gastric cancer located on the lesser curvature of the gastric body. Biopsy was classified as Group 5, poorly differentiated adenocarcinoma.

CT所見：胃体上部小彎側に造影効果を伴う壁肥厚を認めた．小彎側でリンパ節腫大を認め，No. 11リンパ節は58×35 mmと著明に腫大し，肝臓・膵臓への浸潤も疑われた．また，No. 16a2リンパ節も15×12 mmに腫大していた（Fig. 2）．

Fig. 2 

Abdominal CT scan showed an enlarged No. 11 lymph node (LN), what is called “Bulky N2” (arrow) (a) and swelling of No. 16a2 LN (arrowhead) (b).

以上の検査所見より，cT4aN3M1（LYM），cStage IVB（胃癌取扱い規約第15版）と診断し，化学療法の方針とした．

治療経過：治療効果判定はRECISTガイドラインver. 1.1に，有害事象の表記はCTCAE version 4.0に準拠した．一次化学療法としてS-1とoxaliplatin併用療法（以下，SOXと略記）を開始したが，Grade 3の摂食障害が出現し1コースで中止した．二次化学療法としてramucirumabとweekly paclitaxel併用療法（以下，RAM/wPTXと略記）を施行した．Grade 3の好中球減少を認め投与の延期や減量をしながら治療を継続していたが，3コース施行後のCTにて62×42 mmとNo. 11リンパ節増大を認め，進行（progressive disease；以下，PDと略記）と判断し三次化学療法としてニボルマブを開始した．6コース施行後に原発巣は縮小を認め生検でもGroup 1であったが，標的病変であるNo. 11リンパ節は65×47 mmと軽度な増大を認めた．レジメン変更も検討したがPSとQOLなどの臨床所見が著明に改善していたため（Fig. 3），投与を継続したところ，19コース施行後にNo. 11リンパ節は44×32 mmと著明な縮小を認め，PR（縮小率32%）と判断した．併せてNo. 16a2リンパ節も7×3 mmと縮小していた．30コース施行後に原発巣は瘢痕化し生検による病理診断結果も再度Group 1で悪性所見は認めず，臨床的に原発巣は消失したと考えられた．また，No. 11リンパ節も33×15 mmとさらなる縮小を認めた（Fig. 3）．ニボルマブの治療経過に行った血液検査で好酸球の増多傾向を認めた（Fig. 4）．また，治療前と6コース施行時の病理組織で腫瘍組織内に好酸球浸潤を認めたが，好中球やT細胞浸潤は目立たなかった．そして，30コース施行後の原発巣が瘢痕化した時点での病理組織では好酸球はほぼ消失していた（Fig. 5）．ニボルマブ投与開始以来21か月が経過し，40コース投与したが軽微なものも含めて明らかな有害事象はみられなかった．良好なQOLを維持しつつ投与継続中である．

Fig. 3 

This figure shows the treatment course and QOL of the patient. After 6 courses of nivolumab administration, the primary lesion shrank but No. 11 LN was noted to be enlarged slightly. After 19 courses, No. 11 LN shrank markedly. After 30 courses, scar formation in the primary lesion can be seen and No. 11 LN shrank further.

Fig. 4 

This figure shows the transition of % eosinophil. After administration of nivolumab, % of eosinophil rose steadily and No. 11 LN and primary lesion showed a good response.

Fig. 5 

Histopathological examination of the biopsy specimens (HE stain). (a) before administration of nivolumab. (b) after 6 courses of nivolumab. (c) after 30 courses of nivolumab. (a) and (b) showed tumor-associated tissue eosinophilia. (c) showed few eosinophils.

考察

ニボルマブはATTRACTION-2試験でOS（中央値）5.26か月，PFS（中央値）1.61か月と胃癌三次以降化学療法として良好な結果を示したが，CR 0例，PR 30例で奏効率は11%と高くはなかった¹⁾．胃癌での著効例の報告は限られ³⁾⁴⁾，本症例は原発巣は消失し，巨大な標的リンパ節は遅発性にPRを認めたという点でまれな例と考えられた．

ニボルマブ投与開始後の初回効果判定で原発巣は内視鏡検査で縮小していたが，標的リンパ節はむしろ増大傾向を示し画像上ニボルマブ投与6コース後の効果判定は安定（stable disease；以下，SDと略記）であった．投与19コース後には標的リンパ節の著明な縮小を認め，PRと診断した．この臨床経過は免疫チェックポイント阻害薬特有の反応の一つであるpseudoprogressionと考えられた⁵⁾．

Pseudoprogressionは活性化されたリンパ球が腫瘍に集簇し増悪したかのように腫瘍が大きくなる現象とされ，画像上，腫瘍組織が一度大きくなり病勢の進行との鑑別に難渋するとされている．本症例でもCTで標的リンパ節はdensityの不均一性などの質的変化もみられず，RECIST上はSDであったが径の増大を認め，治療効果判定に難渋した．通常，組織学的な確認は困難であり，PSやQOLなどの全身状態や他の病変を注意深く評価することが鑑別の一助となるとされる⁶⁾．

Pseudoprogressionの出現頻度を医学中央雑誌（1964年～2018年）およびPubMed（1950年～2018年）で「胃癌」，「ニボルマブ」，「gastric cancer」，「nivolumab」，「pseudoprogression」をキーワードとして検索したところ（会議録除く），胃癌での出現頻度の報告はなく，他臓器の報告でも1.5～6.6%程度とまれである⁷⁾⁸⁾．Tanizakiら⁹⁾はニボルマブ投与後に非小細胞性肺癌による肝転移巣の増大を認めたが，CEAは低下傾向を示し，毒性も軽微だったためニボルマブを継続したところ投与3か月後に縮小を認めたと報告している．本症例でも標的リンパ節が増大傾向を示したが，原発巣は縮小を認め，PSおよびQOLが著明に改善していたのでニボルマブを継続したところ投与10か月後に標的リンパ節も縮小を認めた．

このような治療方針に苦慮する症例のために効果予測因子の検索がなされており，非小細胞性肺癌ではニボルマブ投与前の血中好酸球増多が良好な予測因子であることが報告されている¹⁰⁾．

本症例では投与前は基準値内であったが，投与開始とともに好酸球増多を認め（Fig. 4），その後原発巣・標的リンパ節が著明な縮小を示した．また，ニボルマブ投与前の生検組織において腫瘍組織内に好酸球浸潤を認めていた（Fig. 5）．口腔扁平上皮癌では腫瘍浸潤好酸球という所見が予後良好な因子として報告されており¹¹⁾，胃癌でも進行癌において切除標本内の同所見が良好な5年生存率と関連しているとの報告がある¹²⁾．好酸球の役割にはT細胞腫瘍浸潤の促進化や腫瘍血管の正常化がある¹³⁾．本症例では，ニボルマブ投与直前と原発巣の縮小を認めた6コース後に腫瘍組織内で腫瘍内浸潤好酸球を確認したが，瘢痕化を認めた30コース後には好酸球浸潤が消失しており（Fig. 5），好酸球が腫瘍免疫応答を高めていた可能性が示唆された．

今回，ニボルマブ投与19コース後，10か月後にPRを認めたStage IV胃癌の1例を経験した．ニボルマブは画像上改善が乏しい場合であってもPSやQOLなどの全身状態や臨床経過を鑑みて投与継続することで，長期投与後に著効を認める症例が存在するので治療上留意が必要である．

本論文の要旨は第91回胃癌学会総会において報告した．

利益相反：なし

文献

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