回腸瘻造設と腸管洗浄で救命した横行結腸癌および胃癌術後劇症型Clostridium difficile腸炎の1例

横山 元昭; 永井 啓之; 松本 玲; 齋藤 徹; 野澤 聡志; 郷地 英二

doi:10.5833/jjgs.2018.0150

Abstract

症例は87歳の男性で，横行結腸癌と胃癌に対する横行結腸切除および幽門側胃切除術を施行し，残胃十二指腸吻合の縫合不全をドレナージ中，第27病日に発熱を認めceftriaxone（以下，CTRXと略記）・vancomycin（以下，VCMと略記）を開始し，第33病日に腹部膨満と右季肋部痛，発熱と高度炎症反応亢進を認めた．下痢は伴わず，縫合不全による敗血症の診断でCTRXを増量後に肝機能障害が出現し，cefozopranに変更後も所見は改善せず，第46病日のCTで全結腸と直腸の壁肥厚像，内視鏡で直腸とS状結腸に偽膜を認め，便中Clostridium difficile（以下，CDと略記）toxin陽性となった．VCM内服に変更後も腹部膨満が増悪し，劇症型CD腸炎の診断で第50病日に回腸瘻造設術を施行し，人工肛門に留置したイレウス管より腸管洗浄とVCM腸管内投与を行い，第59病日に偽膜の消失を確認した．

Translated Abstract

An 87-year-old man underwent transverse colectomy and distal gastrectomy to treat advanced transverse colon cancer and early gastric cancer. The leakage of gastroduodenal anastomosis occurred, which was treated with tube drainage and total parenteral nutrition. On the 27th day of hospitalization, he presented with fever of more than 38°C and we started ceftriaxone and intravenous vancomycin based on a culture of tube drainage. On the 33rd hospital day, he developed abdominal distention, right hypochondrial pain, fever, and severe inflammatory response, but no diarrhea. Under a diagnosis of sepsis due to leakage, we increased the ceftriaxone dosage, but liver dysfunction occurred. We changed the antibacterial agent to cefozopran, which did not improve the sustained fever and mild abdominal distention. On the 46th hospital day, he developed spike fever without diarrhea. A CT examination revealed dilatation and wall thickening of the entire colon and rectum. A sigmoidoscopic examination showed widespread pseudomembrane in the rectum and sigmoid colon. Severe Clostridium difficile colitis was diagnosed and oral vancomycin was started, but on the 50th day of admission, a deterioration of abdominal distention and a positive Clostridium difficile toxin assay in the stool was identified. Fulminant Clostridium difficile colitis was diagnosed. An urgent loop ileostomy was performed with two ileus tubes placed from the anal limb of the stoma to deliver vancomycin despite paralytic ileus. Colonic lavage with antegrade vancomycin enemas from the ileus tubes for ten days led to the complete remission of the pseudomembrane on the 59th hospital day.

はじめに

Clostridium difficile（以下，CDと略記）腸炎は院内発生の下痢の原因として最も多く¹⁾，ほとんどの症例はvancomycin（以下，VCMと略記）やmetronidazole（以下，MNZと略記）による保存的治療で軽快するが，まれに劇症化して集中治療室管理や外科治療を要することがある．今回，我々は横行結腸癌および胃癌に対する同時切除後の劇症型CD腸炎に対して回腸瘻造設術を施行し，人工肛門に留置したイレウス管から腸管洗浄とVCM腸管内投与を行い救命した1例を経験したので報告する．

症例

症例：87歳，男性

主訴：腹痛・下痢

既往歴：リウマチ性多発筋痛症，虚血性心疾患（冠動脈前下行枝にステント留置），高血圧症

薬歴：オルメサルタンメドキソミル，ニフェジピン，クロピドグレル硫酸塩，アスピリン，ロスバスタチンカルシウム，ルビプロストン，ラベプラゾールナトリウム，酪酸菌製剤細粒，酸化マグネシウム，センノシドA・Bカルシウム

現病歴①：2016年10月，腹痛・下痢精査の下部消化管内視鏡検査（以下，CFSと略記）で全周性の横行結腸癌と診断され自己拡張型金属ステントを留置，上部消化管内視鏡では胃角後壁にIIa+IIc病変を認め胃癌と診断された．2017年1月に手術目的に入院，第4病日に横行結腸切除+幽門側胃切除術を施行した．病理組織所見は大腸癌（T，circ，type 5，40×35 mm，tub2，pT4a，int，INFb，ly0，v2，PN1a，pN0，pPM0（75 mm），pDM0（80 mm），pT4aN0M0，pStage II）および胃癌（M，Post，Type 0-IIc，17×9 mm，tub1，pT1a，ly0，v0，pN0，pPM0（27 mm），pDM0（65 mm），pT1aN0M0，pStage IA）であった．第17病日にドレーン造影で残胃十二指腸吻合の縫合不全を認め（Fig. 1），ドレーン排液の培養よりSerratia marcescensを検出した．第27病日に38.0°Cの発熱を認め，Serratia感染と中心静脈カテーテル感染を念頭にceftriaxone（以下，CTRXと略記）およびVCM点滴を開始した．第36病日に38.2°Cの発熱に加えて腹部膨満，右季肋部痛が出現した．第39病日の血液検査ではWBC 49,620/μl，CRP 19.9 mg/dlの高度炎症反応亢進とBUN 23.6 mg/dl，Cre 1.01 mg/dlの軽度腎機能障害を認め（Table 1），腹部単純レントゲンでは右側結腸の拡張と回腸の一部にもガス貯留を認めた（Fig. 2）．腹部超音波検査では胆囊腫大や壁肥厚を認めず，胆囊炎は否定的であった．縫合不全からの敗血症と診断し，CTRXを増量した．炎症反応の改善を認めたためCTRXが有効と判断し，第42病日にVCMを中止したが，第43病日にAST 690 U/l，ALT 471 U/lの肝機能障害が出現した．CTRXによる肝障害を疑い，抗生剤をcefozopranに変更した．その後肝機能障害は徐々に改善し排便は認められたが，37°C台の稽留熱と軽度の腹部膨満は継続した．下痢は認めなかった．第46病日に38～39°Cの弛張熱を認め，腹部骨盤造影CTで全結腸および直腸の壁肥厚像を認め（Fig. 3a～f）腸炎と診断した．第47病日のCFSで直腸からS状結腸にかけてびまん性に偽膜の付着を認め偽膜性腸炎と診断し（Fig. 4），同日の血液検査でAlb 2.1 g/dl，WBC 13,750/μl，臍部に圧痛を認めたが腹膜刺激症状は認めないため，American College of Gastroenterology（以下，ACGと略記）ガイドラインの重症（severe disease）と診断し，VCM 125 mg×4回/日を開始した．

Fig. 1

Fistelography demonstrates the leakage from gastroduodenal anastomosis (arrowhead).

Table 1 Laboratory examination on onset of Clostridium difficile infection

Hematology		Chemistry
WBC	49,620/μl	TP	5.8 g/dl
RBC	273×10⁴/μl	Alb	2.7 g/dl
Hb	9.5 g/dl	T-Bil	0.2 mg/dl
Ht	28.6%	AST	24 U/l
Plt	21.3×10⁴/μl	ALT	12 U/l
		ALP	436 U/l
White blood cell differentiation		LDH	297 U/l
Basophil	0%	γ-GTP	29 U/l
Eosinophil	0%	AMY	35 U/l
Neutrophil	96%	CRP	19.9 mg/dl
Monocyte	2%	BUN	23.6 mg/dl
Lymphocyte	2%	Cre	1.01 mg/dl
Band	3%	Na	135 mEq/l
Seg	93%	K	3.8 mEq/l
		Cl	106 mEq/l

		Coagulation
		PT	55.7%
		PT-INR	1.32
		APTT	36.8 sec
		FDP	11.5 μg/ml

Fig. 2

Abdominal X-ray picture demonstrated intestinal gas mainly in the right-sided colon and ileum.

Fig. 3

(a) Scheme of large intestine after transverse colectomy. Abdominal contrast-enhanced CT demonstrates dilatation and wall thickening of the ascending colon (b), anastomosis (c), descending colon (d), sigmoid colon (e), and rectum (f) (arrowheads).

Fig. 4

Sigmoidoscope shows diffuse pseudomembrane over mucosa of the sigmoid colon and rectum.

現病歴②：抗生剤変更後，蠕動は弱いものの，排便が認められた．第50病日に便中CD toxin陽性となり，腹部膨満が増悪し，腹部単純レントゲンで小腸ガス貯留の増悪を認め（Fig. 5）イレウスを伴う劇症型Clostridium difficile感染症（以下，CDIと略記）と診断した．経口投与ではVCMが結腸に到達しないと判断し，横行結腸癌術後吻合部への負荷を回避し，罹患した全結腸および直腸への確実なVCM直接投与を目的に同日緊急手術を施行した．

Fig. 5

Abdominal X-ray picture demonstrated the dilated ileum and implied deterioration of the ileus.

手術所見：右経腹直筋切開で開腹した．淡黄赤色の腹水を中等量認めた．可視範囲で盲腸～上行結腸の漿膜面に虚血性変化は認めなかった．双孔式回腸人工肛門を作成し，人工肛門より術中CFSを行った．右側結腸にも術前CFSで直腸からS状結腸に認めたものと同様のびまん性の偽膜の付着を認めた．粘膜に虚血性変化は認めなかった（Fig. 6a, b）．人工肛門の肛門側から2本のイレウス管を挿入，1本は結腸結腸吻合部口側（distal tube）に，もう1本は上行結腸内（proximal tube）に留置し（Fig. 6c），それぞれのイレウス管よりNiflec^® 1,000 mlで腸管洗浄を行い終刀した．

Fig. 6

(a) (b) Intraoperative colonoscope through the stoma shows widespread pseudomembrane in the right-sided colon. (c) Two ileus tubes are placed through the anal limb of the stoma. The distal tube is placed at the oral side of anastomosis, and the proximal tube is in the ascending colon.

術後経過：集中治療室に入室し，連日2本のイレウス管より腸管洗浄（Moviprep^® 1,000 ml/日）およびVCM腸管内投与（VCM 125 mg×4回/日）を施行した．第54病日の自然肛門からのCFSで自然肛門～吻合部の偽膜は著明に改善していた（Fig. 7a）．Proximal tubeを抜去し，distal tubeを10 cm引いて再固定し，腸管洗浄を継続した．第59病日の人工肛門からのCFSで右側結腸から吻合部までの偽膜の消失を確認し（Fig. 7b），イレウス管を抜去しVCM投与を終了した（Fig. 8）．人工肛門処置練習とリハビリを行い，第122病日に自宅退院となった．

Fig. 7

(a) Postoperative colonoscope performed on the fourth day from reoperation demonstrates marked decrease of the pseudomembrane in the sigmoid colon. (b) Postoperative colonoscopy performed on the ninth day from reoperation demonstrates complete resolution of the pseudomembrane in the entire colon.

Fig. 8

Clinical course of the patient.

考察

CDIは芽胞形成性の嫌気性グラム陽性桿菌のC. difficileが産生する毒素によって起こる疾患の総称である．CDIは増加傾向にあり，発生数は米国の成人1,000入院に対して2001年は4.5例だったのが2010年では8.2例と約2倍に増加している²⁾．抗生剤の不適切使用が最も大きな危険因子で，他に年齢，炎症性腸疾患，移植患者，化学療法やステロイド服用，human immunodeficiency virus感染などの免疫不全の患者が危険因子としてあげられる³⁾．CDIは発生のみならず死亡率も増加傾向で，米国では人口100万人当たりの死亡数が1999年には5.7例だったのが，2004年には23.7例に増加している⁴⁾⁵⁾．

CDIは無症候性のキャリアから腹痛・下痢などの典型的な症状，あるいは敗血症のような重症例までさまざまな症状を呈する．重症例ではイレウスのため下痢を認めないこともあり，Longoら⁶⁾は手術を要したCD腸炎の37%では下痢症状を示さなかったと報告している．診断は便中CD toxin検出やCFSでの偽膜の同定で確定診断となるが，ともに偽陰性を10～20%に認める⁷⁾⁸⁾ため陰性の判定は慎重に行う必要がある．CTでは腸管壁肥厚（3 mm以上），全大腸炎，腹水が所見としてあげられ⁹⁾，非特異的であるが偽陰性率は低いとされる^6)～8)．

CDIの多くは内科的治療で軽快するが，一部は腹膜炎やショックを呈し外科治療が必要になることがある．CDIの重症度評価基準と治療ガイドラインは2010年にThe Society for Healthcare Epidemiology of America（SHEA）／The Infectious Diseases Society of America（IDSA）¹⁰⁾から，2013年にはACG¹¹⁾から発表されており，後者ではCDIによる①集中治療室入室，②昇圧剤使用の有無にかかわらない低血圧，③体温≥38.5°C，④腸閉塞や強い腹部膨満，⑤意識障害，⑥末梢血白血球≥35,000/μlまたは≤2,000/μl，⑦血漿乳酸値>2.2 mmol/l，⑧臓器不全（呼吸不全や腎不全など）のいずれか一つに該当する症例は重症かつ複雑型（severe and complicated）と定義され，VCMやMNZによる治療に加えて外科的治療も考慮することが推奨され，集中治療を要する症例や重症感染症例，あるいは内科的治療不応例は積極的に手術を行うよう推奨されている¹¹⁾．Sailhamerら¹²⁾は集中治療室管理や外科手術を要するものを劇症型CD腸炎と定義し，①年齢≥70歳，②末梢血白血球≥35,000/μlまたは≤4,000/μlまたは桿状核球≥10%の重篤な感染，③術前の昇圧剤使用または気管内挿管の三つ（以下，Sailhamer indexと略記）を全て伴う症例では術後死亡率が57%と高率だったと報告している．CD腸炎の3～5%が劇症化に至るとされる⁶⁾⁷⁾．

CDIに対する手術は大腸（亜）全摘+回腸人工肛門造設術が標準術式とされており，これまでに報告されたケースシリーズ^{6)～8)12)～16)}でも多くの症例で大腸亜全摘が行われているが，死亡率は32～57%と高い．2011年にNealら¹⁴⁾は腹腔鏡下に腸管の状態（viability）を評価後，回腸人工肛門を造設し，肛門側へ留置した24 Frenchシリコンカテーテルから術中に8,000 mlのポリエチレングリコール液で腸管洗浄を行い，術後はVCM 500 mgを溶解した乳酸リンゲル液500 mlを10日間注入する方法を考案した．術後30日以内の死亡率は回腸人工肛門造設+腸管洗浄群が19%で大腸亜全摘群の50%と比較して有意に低かったと報告している．Ferradaら¹⁶⁾もCD腸炎に対する後方視的多施設共同研究で，回腸人工肛門造設+腸管洗浄群の術後死亡率は23.8%とNealら¹⁴⁾とほぼ同様の成績を報告し，多変量解析で抽出した交絡因子を調整した修正死亡率は同群では17.2%で大腸亜全摘群の39.7%と比べて有意に低く，CD腸炎に対する外科治療として回腸人工肛門造設術+腸管洗浄を行うべきと結論づけている．

医学中央雑誌で1964年から2018年6月まで「Clostridium difficile腸炎」，「偽膜性腸炎」，「手術」（会議録を除く）をキーワードとして検索し，文献を精読すると，本邦で成人のCD腸炎に対する手術報告はこれまでに自験例を含め33例認められた^17)～20)．術式別に，大腸亜全摘+人工肛門造設術が8例，結腸部分切除術（+人工肛門造設術）が12例，人工肛門造設術が9例，その他の手術が4例であった．27例（82%）で人工肛門が造設されており，その中で術後に人工肛門または自然肛門からのVCM腸管内投与を施行した症例は11例^18)21)～29)であった（Table 2）．11例中9例で救命に成功しており，腸管洗浄を併施した4例は全例救命に成功していたが，Sailhamer indexの3項目を全て満たす最重症例は認められなかった（Table 2）．

Table 2 Reported surgical cases of Clostridium difficile infection in Japan involving postoperative intracolonic vancomycin administration

No.	Author	Year	Age/Sex	Background	Interval from onset to surgery (days)	Preop. diagnosis	Disease side	Sailhamer index			Operation	Postop. intestinal lavage/ intracolonic VCM	Outcome	Recurrence of CDI
No.	Author	Year	Age/Sex	Background	Interval from onset to surgery (days)	Preop. diagnosis	Disease side	Age ≥70	Preop. severe infection	Preop. cardio-pulmonary support	Operation	Postop. intestinal lavage/ intracolonic VCM	Outcome
1	Hattori²¹⁾	1994	72/M	UTI	21	PMC	Left	+	−	−	LHC with colostomy	−/per stoma	Alive		−
2	Uchimoto²²⁾	2003	73/M	—	9	Peritonitis Enterocolitis	Both	+	−	+	TC with ileostomy and colostomy	−/per stoma	Alive		−
3	Hayashi²³⁾	2012	83/M	After PEG	2	CD colitis PMC	Both	+	−	+	Colostomy	−/per stoma	Dead	−
4	Koinuma²⁴⁾	2012	69/M	Steroid use	7	Colon necrosis CD colitis	Right	−	+	+	RHC with ileostomy	−/per rectum	Dead	−
5	Toyoda²⁵⁾	2013	75/M	After colectomy	7	Enterocolitis	Both	+	−	−	RHC+LC with ileostomy and colostomy	−/per stoma	Alive	−
6	Ozawa²⁶⁾	2013	71/M	Radiation for laryngeal cancer	13	Septic shock PMC	Left	+	−	+	Ileostomy	+/per stoma	Alive	−
7	Kakiuchi²⁷⁾	2013	27/F	Colon perforation	4	CD colitis	Right	−	−	+	Colostomy	−/per stoma	Alive	−
8	Nakamura²⁸⁾	2015	32/F	After CS	7	CD colitis	Both	−	+	−	Colostomy	−/per stoma	Alive	−
9	Ohnishi¹⁸⁾	2016	70/F	After LAC	6	TM CD colitis	Right	+	−	−	Lap-RHC with ileostomy and colostomy	+/per stoma	Alive	−
10	Ganno²⁹⁾	2016	69/M	Cold	8	TM, PMC CD colitis	Right	−	−	−	Colostomy	+/per stoma	Alive	+
11	Our case		88/M	After colectomy and gastrectomy	15	CD colitis PMC	Both	+	+	−	Ileostomy	+/per stoma	Alive	−

severe infection: WBC ≥35,000/μl or ≤4,000/μl or band ≥10%, cardiopulmonary support: vasopressor or intubation

Preop.: preoperative, Postop.: postoperative, UTI: urinary tract infection, PEG: percutaneous endoscopic gastrostomy, CS: cesarean section, LAC: laparoscopic assisted colectomy, PMC: pseudomembranous colitis, CD: Clostridium difficile, TM: toxic megacolon, VCM: vancomycin, MNZ: metronidazole, LHC: left hemicolectomy, TC: subtotal colectomy, RHC: right hemicolectomy, LC: left colectomy, Lap: laparoscopic

Nealらの術式は大腸亜全摘と比べ侵襲が小さく，大腸を温存できることが特徴で，重篤な患者にも施行可能³⁰⁾である．人工肛門からチューブを挿入することで罹患腸管内の洗浄や薬剤投与が可能となり，特に右側結腸に確実に薬剤を投与できることが大きな利点である．一方で大腸が温存されるため再発が問題となり，Nealら¹⁴⁾の報告では42例中1例で再発を認め，本邦ではVCM腸管内投与を施行した11例中1例で再発を認めている．

本症例では，発熱・右季肋部痛・腹部膨満を認めた第36病日にCDIを発症したと思われる．発症からCFSで偽膜性腸炎と診断するまで12日を要しており，早期診断できなかったことは反省点であった．VCM内服開始3日後に腹部膨満が進行して劇症型CDIと診断した段階で手術適応と判断した．画像上，全結腸と直腸に炎症所見を認めたため回腸人工肛門を造設し，人工肛門よりイレウス管を2本留置することで結腸結腸吻合部に負荷をかけずに罹患腸管全体へ確実にVCM投与と機械的洗浄が行えるよう工夫した．しかし，ACGのガイドラインでは重症かつ複雑型のCDIに対する治療としてVCM経口投与の増量とMNZ静脈注射やVCM腸管内投与を追加することが推奨されている．本症例では腸管洗浄とVCM腸管内投与は明確なエビデンスはないもののNealら¹⁴⁾の報告とAkamineら³¹⁾の報告に準じて10日間施行したが，イレウス管からの腸管洗浄とVCM投与開始後に速やかに偽膜が消退した（Fig. 7a）ことを考慮すると，ガイドラインに沿ってMNZ静脈注射や経肛門的VCM腸管内投与を行うことで症状が改善し手術を回避できた可能性もあり，診断確定後の抗生剤使用が不十分だったことは反省点であった．

CD腸炎は内科的治療が奏効した場合，平均3～5日で症状寛解に至ることが多い³²⁾．Byrnら⁸⁾はCD腸炎の手術症例において，術後回復期にCD腸炎を発症した患者の術後死亡率は47%で，手術の前治療がない患者の術後死亡率26%に比べて高い傾向にあったと報告している．院内発症，特に高齢者や全身麻酔下の手術後のような抵抗力の低下した患者の下痢ではCDIを常に念頭に置き，CDIが疑われ，保存的治療が有効でない場合，重症化する前に躊躇せずに手術を行うことが肝要である．これまでのケースシリーズから標準手術とされる大腸（亜）全摘術は根治的ではあるが侵襲が大きく，死亡率も高い．回腸人工肛門造設術，あるいは腸管壊死や穿孔を併発して結腸の切除が必要な場合も部分切除に留めて人工肛門を設け，人工肛門や自然肛門からのVCM投与や機械的洗浄を組み合わせることで救命率の向上が期待できる可能性があり，個々の症例で適切な術式を選択することが大切である．

利益相反：なし

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