術前化学療法中に腫瘍壊死による胃十二指腸動脈仮性動脈瘤出血および十二指腸と胆管への穿通を来した膵頭部癌の1切除例

北見 智恵; 河内 保之; 五十嵐 俊彦; 牧野 成人; 西村 淳; 川原 聖佳子; 新国 恵也

doi:10.5833/jjgs.2019.0047

Abstract

術前化学療法中に腫瘍内動脈の仮性動脈瘤破裂，十二指腸，胆管への穿通を認めた膵頭部癌の1例を報告する．症例は70歳の男性で，膵頭部癌と診断された．CTで胃十二指腸動脈（gastroduodenal artery；以下，GDAと略記）が腫瘍内部を走行，狭小化し，胆管，上腸間膜静脈浸潤を認めた．Gemcitabine+nab-paclitaxel 1コース終了後，腫瘍内のGDA仮性動脈瘤破裂による出血のためGDA塞栓術を行った．Grade 3の化学療法副作用を認めたため，待機手術としたが，動脈塞栓から2週間後に再出血し，緊急で手術を行った．切除標本で十二指腸，胆管への穿通，腫瘍壊死による組織欠損を認め動脈壁内血腫を認めた．動脈破綻出血に対し，手術に先行して動脈塞栓を施行することは血行動態の安定をはかるうえで有用である．化学療法中のoncologic emergency症例においては全身状態と化学療法副作用の影響も考慮に入れた検討が必要である．

Translated Abstract

We report a case of ruptured pseudoaneurysm and penetration of the duodenum and bile duct caused by tumor necrosis during neoadjuvant chemotherapy (NAC). A 70-year-old man was given a diagnosis of pancreatic head cancer. CT showed the involvement of superior mesenteric vein and bile duct. The gastroduodenal artery (GDA) running through the tumor narrowed irregularly. We started gemcitabine+nab-paclitaxel as NAC. The patient was seen at the hospital because of massive melena after one course. Transcatheter arterial embolization (TAE) was performed as ruptured GDA pseudoaneurysm was diagnosed. We planned for an operation 3 weeks later because he developed grade 3 neutropenia and thrombocytopenia, and his circulatory condition was stable. However, rebleeding occurred 2 weeks after TAE, and emergency pancreaticoduodenectomy was performed. Histopathological examination revealed tissue defect caused by tumor necrosis at the penetrated duodenum and bile duct. Hemorrhage in the GDA was observed in the necrotic tissue. TAE for ruptured pseudoaneurysm prior to surgery is effective to stabilize vital signs. Both the patient’s condition and chemotherapy-related adverse effects should be taken into consideration for cases of oncologic emergency operation during chemotherapy.

はじめに

化学療法中の抗腫瘍効果による消化管穿孔は大腸癌，特にbevacizumab併用化学療法で重篤な副作用として報告されている¹⁾．しかし，膵癌において術前化学（放射線）療法中に消化管穿孔，穿通，出血を来した報告は少なく，またその多くは非切除症例である^2)～5)．今回，術前化学療法中に腫瘍内動脈の仮性動脈瘤破裂，十二指腸，胆管への穿通を認め，血管塞栓施行後に切除した膵頭部癌の1例を報告する．

症例

患者：70歳，男性

主訴：黄疸

現病歴：黄疸を主訴に近医を受診し，CTで膵頭部癌による閉塞性黄疸と診断され，精査加療目的に当院に紹介，入院した．

入院時血液生化学検査所見：肝胆道系酵素の上昇およびT. Bil 33.1 mg/dl，D. Bil 25.6 mg/dlと黄疸を認めた．腫瘍マーカーはCEA 9.9 ng/ml，CA19-9 2,010.2 U/ml，Dupan-2 728 U/mlと上昇していた．また，FBS 195 mg/dl，HbA1c 7.2%と耐糖能異常を認めた．

腹部CT所見：膵頭部に33×27 mm大の低濃度腫瘤を認めた．胃十二指腸動脈（gastroduodenal artery；以下，GDAと略記）が腫瘍内部を走行，狭小化していた（Fig. 1a）．胆管，上腸間膜静脈（superior merenteric vein；以下，SMVと略記）浸潤を認めた（Fig. 1b）．

Fig. 1

a: CT showed the gastroduodenal artery was invaded and narrowed in the tumor. b: The tumor contact with the superior mesenteric vein (SMV) and invasion to the common bile duct (CBD).

上部消化管内視鏡検査所見：上十二指腸角にひきつれ，壁硬化像を認めたが，粘膜面への腫瘍の露出は認めなかった（Fig. 2）．

Fig. 2

Endoscopic examination showed the rigid wall of superior duodenal angulus without tumor exposure.

超音波内視鏡検査所見：膵頭部に33 mm大の低エコー腫瘤を認め，腫瘤内に流入するGDAがドップラーエコーで確認された．

ERC所見：下部胆管に狭窄を認め，メタリックステントを留置した．

臨床病期はPh，cTS2，cT3，cCH（+），cDU（+），cS（+），cRP（+），cPV（+），cA（−），cPL（−），cOO（−），cN1，cM0，cStage IIB（膵癌取扱い規約第7版），切除可能性分類はborderline resectable（以下，BRと略記）－PVと診断した．術前化学療法としてgemcitabine（以下，GEMと略記）+nab-paclitaxel（以下，GnPと略記）療法（GEM 1,000 mg/m²，nab-paclitaxel 125 mg/m²，day 1，8，15，その後1週間休薬）を開始した．2クールを予定していたが，1クール終了後のday 17に下血，ふらつきあり，救急外来受診し，緊急入院した．

緊急入院時現症：血圧112/66 mmHg，脈拍106回/分，体温36.5°C．眼瞼結膜に貧血を認め，顔色蒼白，全身冷汗を認めた．

緊急入院時血液生化学検査所見：RBC 200×10⁴/ul，Hb 6.1 g/dlと貧血を認め，WBC 1,270/ul，好中球940/ul，血小板5.6×10⁴/ulと減少していた．総蛋白5.1 g/dl，アルブミン2.8 g/dlであった．

腹部CT所見：腫瘍内を走行するGDAに仮性動脈瘤が形成されていた．腫瘍内胆管近傍にair densityを認めた．腫瘍はSMVに接し，壁の変形を認めたが，SMVの造影は保たれていた（Fig. 3）．

Fig. 3

a: CT showed the pseudoaneurysm of the gastroduodenal artery in the tumor. Air bubbles were detected near the CBD. b: The tumor contact with SMV without thrombosis. The deformity of the SMV wall was detected.

血管造影検査所見：GDA造影で動脈瘤が造影され，破綻した動脈瘤から胆管，十二指腸への造影剤漏出を認めた．仮性動脈瘤内およびGDAをコイル塞栓した（Fig. 4）．下膵十二指腸動脈からは明らかな血管外漏出は認めなかったが，確実な止血目的に塞栓を試みた．しかし，腫瘍浸潤または血管攣縮のため，ガイドワイヤーをすすめることができず，塞栓は断念した．

Fig. 4

Digital subtraction angiography. a: The celiac arteriography showed pseudoaneurysm of the gastroduodenal artery (GDA). b: Selective arteriography of the GDA showed extravasation image from the pseudoaneurysm to the bile duct and duodenum. c: Selective coil embolization of the GDA and pseudoaneurysm.

Grade 3の白血球減少，好中球減少，Grade 2の血小板減少，低総蛋白，低アルブミン血症を認めたため，塞栓により止血が得られ，血行動態は安定していたことから，最終投与から3週目に手術を予定した．しかし，塞栓から2週間目に心窩部痛，冷や汗，ふらつきが出現，Hb 8.6 g/dlと貧血の進行を認めた．CTで新たな出血源は確認されず，胃内に凝血槐の貯留を認めた．上部消化管内視鏡検査では化学療法前に硬化像を認めていた部位の十二指腸壁が欠損し，欠損部からコイルが露出していた．一過性に血圧90 mmHg台の低下を認めたが，輸液，輸血のみで血圧120 mmHg台が維持され，バイタルサインは安定していた．GDA仮性動脈瘤の再出血，十二指腸への穿破と診断し，緊急手術を施行した．

手術所見：消化管内に血液を認めたが，腹腔内出血，腹水はなく，肝転移，腹膜播種は認めなかった．止血目的にまずGDAを結紮切離した後，mesenteric approachで亜全胃温存膵頭十二指腸切除術，D2郭清を施行した．膵頭部腫瘍により結腸辺縁血管に引きつれを認め，結腸部分切除，空腸静脈流入部でSMVに浸潤を認め，SMV合併切除を施行した．手術時間は7時間32分，出血量は340 gであった．

摘出標本所見：腫瘍が十二指腸，胆管へ穿通し，穿通部からコイルが露出していた（Fig. 5）．コイルを摘出すると腫瘍壊死組織を認めた．SMV浸潤部にも壊死組織を認めた．十二指腸，胆管穿通部は腫瘍細胞壊死により組織欠損を来していた（Fig. 6）．

Fig. 5

The gross appearance of the resected specimen. a: The tumor was penetrated to the duodenum and CBD. b, c: The coil was exposed from the penetrated duodenum (b) and CBD (c).

Fig. 6

The cut surface of the resected specimen. CBD: common bile duct, SMV: superior mesenteric vein, Du: duodenum. Red dotted arrow: duodenal mucosa, Red arrow: muscle layer of the duodenum. The tissue defect by tumor necrosis was observed at the penetrated duodenum (arrows) and bile duct (white dotted line). The SMV was occupied by necrotic tumor tissues (red dotted line). Hemorrhage of the GDA was observed in the necrotic tissue (triangle). The muscle layer of the duodenum was ruptured by tumor necrosis (blue dotted line). The areas with yellow dotted line squares (a–f) were magnified and the histopathological findings are presented in Fig. 7.

病理組織学的検査所見：中分化型腺癌で，胆管，十二指腸，門脈内への腫瘍浸潤壊死像を認め，腫瘍壊死組織内に穿破したGDAの壁内血腫を認めた．腫瘍壊死部中心では著明な線維化，硝子化，壊死組織のみで，腺癌細胞は認めなかったが，胆管，門脈，十二指腸穿通部辺縁には線維組織，高度な炎症細胞浸潤に中分化型腺癌組織の混在を認めた．壊死，穿通部から離れた癌部では線維組織の増生に腺癌細胞が散在していた．化学療法効果判定はGrade 1bと診断した（Fig. 7）．癌取扱い規約第7版に準ずると，Ph，TS3（4.0 cm），infiltrative type，pT3（CH（+），DU（+），Rp（+），PV（+）），pN1b，R0，moderately differentiated tubular adenocarcinoma，int，INFβ，ly0，v3，ne0，pStage IIBであった．

Fig. 7

Histopathological findings. a: Moderately differentiated tubular adenocarcinoma cells and fibrous tissues were detected in the tumor (HE). b: The necrotic tumor cells invaded to the SMV. The abundant fibrous tissues were observed around the SMV (b: HE stain, b': Elastica van Gieson). c: Hyalinization and fibrosis tissues were observed in the central necrotic area (HE). d: Moderately differentiated tubular adenocarcinoma cells were infiltrated at the edge of the penetrated bile duct (HE). e: Intramural hemorrhage of the GDA was observed (e: HE, e': Elastica van Gieson). f: Adenocarcinoma cells and infiltration of inflammatory cells were shown at the edge of the penetrated duodenum (HE).

術後経過：経過は順調で合併症なく術後15日目に退院した．術後補助療法としてS-1を6か月間施行した．術後8か月にCA19-9の上昇，CTでSMVの狭小化，腹水貯留を認め，局所，腹膜再発と診断した．GnP療法を開始したが，術後1年2か月で永眠された．

考察

膵癌治療において生存率の向上のため，さまざまな術前化学（放射線）療法が行われるようになってきた．BR膵癌に対しては，術前治療が推奨されているが⁶⁾⁷⁾，術前治療の対象やレジメンなどいまだ一定の見解が得られていない．第43回膵切研究会のアンケートでは門脈系因子のみのBR-PVに対し，58%の施設が術前治療を施行し，レジメンはGnP療法が31%と最多であった⁸⁾．nab-paclitaxelは直接的な抗腫瘍効果に加え，間接的な腫瘍間質成分減少や腫瘍内微小血管増加作用があり，GEMの腫瘍内濃度を約3倍まで増加させるといわれている⁹⁾．また，GEM代謝酵素の腫瘍組織内濃度低下により腫瘍内の活性型GEM代謝物を安定化する効果が認められ，GEMとnab-paclitaxelの相乗効果により高い抗腫瘍効果が得られるとされている⁹⁾．遠隔転移症例に対するGnP療法の第II相試験において，奏効率は58%で，原発巣腫瘍縮小効果の評価については，26例中18例（69.2%）で30%以上の腫瘍縮小が得られ，腫瘍縮小中央値は43.4%と報告されている¹⁰⁾．また，切除可能もしくはBR膵癌に対する術前GnP療法では，それぞれ6.3%，8%に組織学的完全寛解を得たとの報告がある¹¹⁾¹²⁾．本例では1コースでGrade 1bの効果を示した．

医学中央雑誌で1964年～2019年3月で「膵癌」，「化学療法」，「穿孔」，「穿通」，PubMedで1950年～2019年3月で「pancreatic cancer」，「chemotherapy」，「perforation」をキーワードとして検索した結果，術前化学（放射線）療法施行中に原発巣に起因した消化管穿孔，穿通を来した報告は4例で^2)～5)，うち切除例は1例⁵⁾のみであった．化学療法のレジメンはGEM 2例，GEM+S-1 2例で，穿孔部位は十二指腸2例，横行結腸2例であった．いずれの症例も6～9か月で原病死していた（Table 1）．また，化学療法中の腫瘍内を走行する動脈の仮性動脈瘤出血の報告は認めなかった．本例は膵癌化学療法で腫瘍内動脈の仮性動脈瘤破裂，十二指腸，胆管への穿通を認めたはじめての報告例で，組織学的に腫瘍壊死が確認された貴重な1例である．仮性動脈瘤形成の成因については，腫瘍内を走行し浸潤を認めたGDAが腫瘍壊死により，動脈壁が破綻し，仮性瘤を形成，出血したと考えられた．化学療法中に消化管穿孔，穿通を来す機序としては，高度な粘膜障害や腸管壁の萎縮，腫瘍の増大・進展，抗腫瘍効果による腫瘍部位の壊死，などが考えられている¹³⁾¹⁴⁾．本例の穿通の要因としては①腫瘍壊死，②動脈瘤破裂による腫瘍内圧の上昇や虚血性変化による壊死，③化学療法や動脈瘤破裂で脆弱化した胆管，十二指腸へのコイルによる機械的な組織障害などの可能性があげられる．コイル留置前の血管造影ですでに破綻した動脈瘤から胆管，十二指腸への造影剤漏出を認めたことからコイルによる機械的圧迫による穿通の可能性は低い．穿通部の辺縁には腺癌組織の残存を認め，十二指腸，胆管，門脈浸潤が存在したこと，激しい炎症細胞浸潤と線維組織の増生を認めたことから，腫瘍浸潤，壊死が本例での穿通に最も影響したと推測された．

Table 1 Reported cases of perforation or penetration due to the primary tumor during neoadjuvant chemotherapy for pancreatic cancer

No.	Author	Year	Age/Sex	Tumor location	Chemotherapy	Response	Perforated site	Outcome
1	Okamoto²⁾	2007	67/F	Tail	GEM	PR	T-colon	6M dead
2	Tada³⁾	2007	62/M	Head	GEM+S-1	PR	Duodenum	9M dead
3	Oshiro⁴⁾	2009	54/M	Tail	GEM	PR	T-colon	7M dead
4	Okumura⁵⁾	2013	66/M	Head	GEM+S-1	SD	Duodenum	9M dead
5	Our case		70/M	Head	GnP	SD	Duodenum Bile duct	14M dead

GEM: gemcitabine, GnP: gemcitabine+nab-pacritaxel, PR: partial response, SD: stable disease, T-colon: transverse colon

本例は仮性動脈瘤出血時，動脈塞栓術を施行した．手術の際，責任血管の処理に時間を要する場合もあり，動脈破綻出血に対し，手術に先行して動脈塞栓を施行することは血行動態の安定をはかり，落ち着いて手術が可能となり，有効な手段と考える．その後の手術のタイミングについては議論の余地がある．本例は初回出血時，Grade 3の好中球減少，Grade 2の血小板減少あり，待機手術としたが，待機中に再出血を来した．仮性動脈瘤塞栓後再出血のリスクについて，膵切除後出血に対する仮性動脈瘤塞栓後再出血の報告では，塞栓後再出血を約15%に認め，再出血の時期は塞栓後5～23日であった¹⁵⁾．本例の血管造影時に仮性動脈瘤から十二指腸，胆管への造影剤漏出を認め，切除標本でも塞栓コイルと十二指腸，胆管が交通していたことから，感染のリスクが高く，再出血の原因になった可能性がある．また，仮性動脈瘤に対する塞栓術は瘤のisolation，親動脈の塞栓が基本であるが，手術時GDAを結紮切離することを考慮し，GDA根部から瘤まで距離があったことから，isolationやステントグラフトの留置は行わなかった．再出血のリスクを考慮すると，塞栓直後に根治切除を施行すべきであったかもしれない．しかし，膵頭十二指腸切除，SMV合併切除，結腸切除は侵襲が大きく吻合箇所も多く，塞栓により状態は安定したため，可能であれば化学療法の影響が減じた時期の手術が望ましいと考えた．新規抗癌剤や多剤併用療法の開発により，膵癌に対しても高い抗腫瘍効果が得られるようになり，今後さらに本例のようなoncologic emergency症例が増加すると考えられる．緊急時の全身状態に加えて，化学療法の副作用の影響も手術のタイミングを決めるうえで検討が必要である．

利益相反：なし

文献

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Corresponding author

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