2021 Volume 54 Issue 9 Pages 604-613
症例1は62歳の男性で，直腸癌術後4年目に膵頭部腫瘤を指摘，症例2は70歳の男性で，下行結腸癌術後3年目に膵体部腫瘤を認めた．両者とも乏血性腫瘤であり，CEAの上昇とPET-CTでFDGの強い集積を認め，MRCPで主膵管に閉塞や狭窄を認めなかった．超音波内視鏡下穿刺吸引法による細胞診所見にて原発性膵癌と診断し，症例1は膵頭十二指腸切除術，症例2は膵体尾部切除術を施行した．病理検査で原発巣と同様の組織像を認め免疫染色検査にてCK7陰性，CK20およびCDX2陽性であり大腸癌膵転移と診断した．症例2は膵領域リンパ節転移を認めた．現在，症例1は単発脳転移，多発肺転移を認めるも膵切除後3年9か月生存中，症例2は膵切除後2年5か月無再発生存中である．大腸癌膵転移は他臓器にコントロール不良な転移巣がなく，完全切除が望める症例では集学的治療の一環として外科的切除を行う意義があると考える．
Case 1 was a 62-year-old man with a hypovascular mass in the pancreatic head and a history of abdominoperineal resection for rectal cancer 4 years ago. Case 2 was a 70-year-old man with a hypovascular mass in the pancreatic body and a history of laparoscopic left hemicolectomy for colon cancer 3 years ago. In both cases, carcinoembryonic antigen levels were elevated at the time of admission. PET showed strong FDG uptake in both tumors. MRCP showed pancreatic masses without stenosis or obstruction of the main pancreatic duct. Both patients were diagnosed with primary pancreatic cancer by endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration cytology and underwent pylorus-preserving pancreatoduodenectomy and distal pancreatectomy. Pathological examination showed histological findings similar to those for colorectal cancer, with immunostaining negative for CK7 and positive for CK20 and CDX2, resulting in diagnosis of pancreatic metastasis from colorectal cancer. Case 2 had lymph node metastasis in the pancreatic region. The patient in Case 1 had multiple brain and lung metastases, but is alive 3 years and 9 months after pancreatic resection. The patient in Case 2 is alive 2 years and 5 months after pancreatic resection without recurrence. Surgical resection for pancreatic metastasis from colorectal cancer may be recommended as part of multidisciplinary therapy, if there are no uncontrolled metastases in other organs and complete resection is possible.
転移性膵腫瘍は約2%とその発症頻度は少なく1)，なかでも外科的治療対象となった大腸癌膵転移は極めてまれであり，その診断や手術適応，術式などの明確な治療指針は定まっていない．今回，我々は原発性膵癌との鑑別困難な膵腫瘍に対して外科的切除術を施行し，病理組織学的検査所見より大腸癌膵転移と診断し，長期生存が得られている2症例を経験したので報告する．
患者1：62歳，男性
主訴：なし．
既往歴・家族歴：特記なし．
現病歴：2012年5月多発大腸癌（Ra，Rb，D）に対し腹会陰式直腸切断術，D3LD2を施行した．病理組織学的診断は1）Ra，Circ，tub2，pT3，ly0，v3，2）Rb，Lt，tub1，pT3，ly0，v0，3）D，tub1，T1b（SM2/2,000 μm），ly1，v0，pN2b（8/29），M0，pStage IIIcであり，術後補助化学療法CAPOX+BEV療法（capecitabine 1,000 mg/m2，oxaliplatin 130 mg/m2，bevacizumab 400 mg）を6か月施行した．右側方リンパ節（#283rt）再発に対し2013年6月に側方リンパ節摘出術を施行し，術後に50 Gyの強度変調放射線治療を行った．その間，UFT+LV療法（tegafur uracil 300 mg/m2）の併用化学療法を施行した．2014年4月に両側計4個の肺転移再発を認め，CAPOX+BEV療法（上記と同量）を6か月施行し，2015年3月に胸腔鏡下左肺部分切除術，同年4月に胸腔鏡下右肺部分切除術を施行した．2016年5月に腹部造影CTで膵頭部に2 cm大の乏血性腫瘍が出現し，精査目的に入院した．
入院時血液検査所見：CEA 12.3 ng/mlと上昇を認め（Fig. 1），CA19-9 19 U/ml，SPAN-1 19 U/ml，DUPAN-2 <25と正常範囲内であった．
Case 1. Clinical course and changes in serum CEA levels.
腹部造影CT所見：膵頭部に，早期相で造影効果に乏しく門脈相から遅延相にかけて淡く濃染される，境界不明瞭な2 cm大の腫瘤影を認めた（Fig. 2）．
Case 1. Enhanced CT revealed a low-density mass of 20 mm in diameter in the head of the pancreas (arrowheads) with increased enhancement in the early phase (a) and late phase (b).
MRCP所見：主膵管や胆管に狭窄は認めなかった（Fig. 3a）．
Case 1. (a) MRCP showed a pancreatic head mass without stenosis of the main pancreatic duct. (b) PET-CT showed FDG uptake (SUVmax 12.6) in the pancreatic head.
PET-CT所見： 膵頭部腫瘍にSUV max 12.6の集積を認め，その他に集積を認めなかった（Fig. 3b）．
超音波内視鏡下穿刺吸引法（endoscopic ultrasound-guided fine needle aspiration；以下，EUS-FNAと略記）細胞診所見：孤在性や核配列の乱れ，結合性の低下，不規則重積性を示す異型腺細胞を集塊状に少量認めた．個々の細胞は核腫大や核/細胞質比増大，核形不整，クロマチン増量，核小体腫大を呈していた．中～低分化腺癌と考えられ，免疫染色検査にてCK7，CK20，CDX2いずれも陰性であり，原発性膵癌疑いと診断した（Fig. 4）．
Case 1. Cytological study. Papanicolaou staining of an EUS-FNA specimen showed adenocarcinoma.
手術所見：原発性膵癌Ph，TS1（20 mm），cT3，cCH0，cDU0，cS1，cRP0，cPV0，cA0，cPL0，cOO0，cN0，cM0，cStage IIA（切除可能性分類：Resectable）の診断にて2016年6月，幽門輪温存膵頭十二指腸切除術PPPD-IV-B-1，D2を施行した．
病理組織学的検査所見：肉眼的に周囲との境界が不明瞭な18×17 mm大の黄白色調腫瘍を認め，一部に壊死を伴っており，腫瘍と主膵管は離れていた（Fig. 5）．組織学的には高円柱状の腫瘍細胞が癒合腺管を形成し増生する中分化管状腺癌の像であり（Fig. 6a），高度の静脈および軽度の膵内神経浸潤を伴い，癌細胞は十二指腸および膵前方組織への浸潤を認めた．CK7一部弱陽性，CK20，CDX2は強陽性（Fig. 6b, c）であり，直腸癌膵転移と診断した．郭清した21個のリンパ節に癌細胞の転移は認めなかった．
Case 1. Macroscopic findings for the resected specimen showed a yellowish-white mass (dotted line) at a site distant from the main pancreatic duct (arrow).
Case 1. Histological study. (a) HE staining of the resected specimen showed moderately differentiated adenocarcinoma. (b, c) Immunostaining for CK20 (b) and CDX2 (c) was strongly positive in the resected specimen, leading to diagnosis of pancreatic metastasis from colorectal cancer.
治療経過：化学療法を勧めるも治療希望なく経過観察としていたが，2016年11月（膵切除術後5か月）に一過性の左下肢麻痺が出現し，頭部CTにて右頭頂葉に2 cm大の高吸収域腫瘤影を認めた．単発脳転移と診断し，35 Gyの強度変調放射線治療を施行した．2017年1月両側に4個の肺転移を認め，Cape+BEV療法（capecitabine 1,000 mg/m2，bevacizumab 340 mg）を10か月施行した．RECIST効果判定SDを維持していたが手足症候群の増悪にてレジメンを変更し，IRI+PANI療法（irinotecan hydrochloride hydrate 120 mg/m2，panitumumab 300 mg）を20か月施行した．2019年8月肺転移の増悪と胸腹部大動脈周囲リンパ節転移を認め，RECIST効果判定PDと診断し，REG療法（regorafenib hydrate 40 mg）を開始した．大腸癌治療開始後7年10か月，膵切除後3年9か月生存中である．
患者2：70歳，男性
主訴：なし．
既往歴：糖尿病，気管支喘息，急性穿孔性虫垂炎（65歳，回盲部切除術）
家族歴：特記なし．
現病歴：2014年5月下行結腸癌に対し腹腔鏡下左半結腸切除術，D3を施行，病理組織学的診断はD，tub2，pT3，ly1，v0，pN0（0/15），M0，pStage IIaであった．2017年7月腹部造影CTにて膵体部に2 cm大の乏血性腫瘍を認め，精査目的に入院した．
入院時血液検査所見：CEA 11.7 ng/ml，CA19-9 100 U/mlと腫瘍マーカーの上昇を認めた（Fig. 7）．SPAN-1 32 U/ml，DUPAN-2 <25は正常範囲内であった．
Case 2. Clinical course and changes of serum CEA and CA19-9 levels.
腹部造影CT所見：膵体部に早期相で造影効果に乏しく，門脈相から遅延相かけて徐々に濃染される2 cm大の腫瘤影を認めた（Fig. 8a）．
Case 2. (a) Enhanced CT revealed a low-density mass of 20 mm in diameter in the body of the pancreas (arrowheads) with increased enhancement in the late phase without dilatation of the distal main pancreatic duct. (b) PET-CT showed FDG uptake (SUVmax 13.9) in the pancreatic body.
PET-CT所見：膵体部腫瘍にSUV max 13.9の集積を認め，その他に有意な集積はなかった（Fig. 8b）．
EUS-FNA細胞診所見：核腫大や核大小不同性，核形不整，クロマチン増量，核小体多発および腫大を示す異型性腺細胞が強い重積性を伴い集塊状に多数出現していた．中～低分化腺癌と考えられ，免疫染色検査にてCK7陰性，CK20陽性，CDX2は判定不能であり，原発性膵癌が疑われた（Fig. 9）．
Case 2. Cytological study. Papanicolaou staining of an EUS-FNA specimen showed adenocarcinoma.
手術所見：原発性膵癌Pb，TS2（24 mm），cT3，cCH0，cDU0，cS1，cRP0，cPV0，cA0，cPL0，cOO0，cN0，cM0，cStage IIA（切除可能性分類：Resectable）の診断にて2017年8月，腹腔鏡下膵体尾部切除術を施行した．前回手術による膵周囲の癒着剥離に難渋したため開腹移行し，膵体尾部切除術DP，D2を施行した．
病理組織学的検査所見：肉眼的に25×17 mm大の白色充実性腫瘍であり，内部に壊死や出血を伴っており，腫瘍は主膵管から離れていた（Fig. 10）．組織学的には高円柱形腫瘍細胞が癒合腺管を形成し増生し，周囲や腫瘍胞巣内に広範な壊死を伴う，中分化管状腺癌の像であった（Fig. 11a）．癌細胞は前方，後方，静脈および十二指腸へ浸潤しており，軽度の静脈侵襲が認められた．免疫染色検査ではCK7陰性，CK20およびCDX2は陽性であり（Fig. 11b, c），下行結腸癌の膵転移と診断した．郭清した39個のリンパ節に1個（#18下膵リンパ節）転移を認めた．
Case 2. Macroscopic findings for the resected specimen showed a solid white mass (dotted lines) at a site distant from the main pancreatic duct (arrows).
Case 2. Histological findings. (a) HE staining of the resected specimen showed moderately differentiated adenocarcinoma. (b, c) Immunostaining for CK20 (b) and CDX2 (c) were positive in the resected specimen, leading to diagnosis of pancreatic metastasis from colorectal cancer.
治療経過：膵切除2か月後よりCAPOX療法（capecitabine 1,000 mg/m2，oxaliplatin 130 mg/m2）を5か月施行した．有害事象としてGrade 3（Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.0）の下痢を認めたため中断し，現在大腸癌治療開始後5年10か月，膵切除後2年5か月無再発生存中である．
転移性膵腫瘍は剖検例では小塚ら2)によると714例中154例（21.7%），Cubillaら3)によると2,587例中273例（10.6%）と報告されておりまれな病態ではないが，臨床的には膵腫瘍のうち転移性は約2%と少なく1)，また多くの症例で悪性腫瘍の終末像としてみられるため外科的切除の対象となることは極めて少ない．Reddyら4)は転移性膵腫瘍切除例243例の検討を行っており，その報告によると原発巣は腎細胞癌が61.7%と最も多く，大腸癌は次いで7.8%であり，悪性黒色腫（4.9%），肉腫（4.9%）がそれに続くとされる．近年の化学療法の進歩により大腸癌ではかなりの病勢コントロールが得られ再発生存期間が延長してきたため，大腸癌膵転移に対する外科的切除例の報告は増加傾向である．
医学中央雑誌にて「大腸癌」，「膵転移（または転移性膵癌）」をキーワードとして1964年から2019年2月の文献（会議録を除く）を，PubMedにて「colorectal cancer」，「pancreatic metastasis」，「pancreatic resection」をキーワードに1950年10月から2019年10月の文献を検索したところ，大腸癌膵転移の切除例は自験例を含め98例であった5)～24)．大腸癌膵転移の画像所見は特徴的所見に乏しく，本症例のように原発性膵癌との鑑別が困難な症例も多く報告されている．大腸癌膵転移は原発性膵癌と同様に乏血性腫瘍として描出され，造影CTやMRIで決め手となる所見はない．本症例は2例とも主膵管の途絶や狭窄，あるいはそれに伴う末梢膵管の拡張を認めなかった．関ら25)は転移性膵癌では多くの例で膵管壁を保持しながら圧排性に進展し，症例によっては膵管内に浸潤し膵管の閉塞に至るため，画像所見としては主膵管の圧排像や杯状途絶像が原発性膵癌との鑑別に重要であると報告している．しかし，一方で，主膵管について画像所見の記載があった38例のうち，原発性膵癌に特徴的とされる主膵管の途絶または狭窄を認めたものは29例（76.3%）と多く，原発性膵癌との鑑別困難な症例が多く存在する．大腸癌膵転移は原発性膵癌と類似した画像所見を呈することが多く，その診断は容易ではないが，自験例のように主膵管の狭窄ないし閉塞の欠如した症例や，主膵管の圧排像や杯状途絶を認める症例では転移性膵癌を考慮する必要がある．大腸癌膵転移98症例のうちPET-CTを施行しておりそのSUV max値の記載がある症例報告は自験例を含め19例認め，SUV max値の中央値は7.8（3.0～15.9）であった．原発性膵癌のSUV max値の中央値5.526)と比較すると，大腸癌膵転移ではより強い集積傾向を認めており，診断の一助になりうる．病理組織学的な鑑別診断には，病理組織学的な形態学的評価に加えて得てCK7とCK20，CDX2の免疫染色検査が有用である．大腸癌および膵癌におけるCK7の陽性率は5%対92%，CK20の陽性率は100%対62%，CDX2の陽性率は99%対32%と報告されている27)28)．大腸癌と原発性膵癌とでは免疫染色検査のパターンがこのように大きく異なるため，切除標本においては確定診断となりうる．EUS-FNAでもこれらの免疫染色検査が有用であり，近年ではEUS-FNAにより術前診断が可能であった症例も散見されている6)8)．本2症例のEUS-FNAではいずれも25Gの穿刺針を使用しており，EUS-FNA細胞診の免疫染色検査において症例1は偽陰性，症例2では判定不能であり術前診断に至らなかった．EUS-FNAは治療方針の決定において重要であり，免疫組織学的検査も含めて可能なかぎり施行されることが望ましく，穿刺針のサイズ，種類，ストローク方法などより多くの検体を採取する工夫が必要である．本症例で術前EUS-FNA検体の細胞学的検査と切除標本の組織学的検査とで免疫染色検査所見に解離が見られたように，エタノール固定標本ではホルマリンに比べ染色性が低下し判定不能や偽陰性となることが報告されている29)．ホルマリン固定のセルブロックや専用固定液を用いる液状化検体細胞診では安定した免疫染色検査結果が得られることが多いが，細胞診による免疫染色検査の限界とも考えられる．大腸癌膵転移の可能性を考慮する症例に対しては，EUS-FNAで十分な検体を採取して組織学的に免疫染色検査を行い，正確な診断のもとに治療方針を検討することが重要である6)．
予後に関しては膵切除後の観察期間が1年未満のものが32例（32.6%）と多いため評価は難しいが，観察期間が1年以上で転帰の記載のある66例のうち膵切除後2年以上生存例が23例（34.8%），このうち5年以上の長期生存例は6例（9.0%）に認められた．これらの症例報告から推察するに，外科切除対象症例を適切に選択すれば膵切除が予後の延長に寄与する可能性が示唆される．大腸癌治療ガイドラインにて，再発大腸癌の治療方針として再発臓器が1臓器の場合，手術にて再発巣の完全切除が可能であれば積極的に切除を考慮するとある30)．本邦で行われた多施設集計において大腸癌肝転移に対する肝切除5年生存率は39.2%，肺転移に対する肺切除5年生存率は46.7%と報告されている30)．Reddyら4)の報告によると，大腸癌膵転移切除症例19例の生存期間中央値は54か月（12～105か月），5年生存率は29%であり，大腸癌膵転移でも他に病勢コントロール不良な転移巣を認めず，完全切除が望める症例では積極的に外科的切除を行う意義があるものと考える．今回，検索しえた大腸癌膵転移のうち異時性膵転移切除例は84症例であり，原発巣手術から膵切除までの期間は中央値48.5か月（7～139か月）と比較的長い傾向にあった．原発巣手術から膵切除までの期間が4年以上（n=44）と4年未満（n=40）とで比較すると，膵切除後2年以上生存症例は前者で17例（38.6%），後者で11例（27.5%）であった．膵転移再発までの期間が長い症例でより切除の効果が認められることが報告されており1)5)，膵切除の適応を決定するうえで原発巣手術から膵切除までの期間が重要であることが示唆される．
術式に関して，膵切除の際の領域リンパ節郭清について現時点ではコンセンサスは示されていない．大腸癌膵転移切除98症例では，膵切除時に領域リンパ節転移を認めた症例が33例（33.6%）と比較的多くに認められた．リンパ節転移を認めた33症例のうち，大動脈周囲リンパ節転移を有するものは3例で，膵切除1年以内の早期死亡例は2例であり，切除しても予後不良であると考えられた．一方，領域リンパ節転移にとどまる30例では1年以内の死亡例を認めるものの，3年以上生存例は5例と長期生存も比較的多く，膵切除により予後の改善が見込める可能性が示唆される．大腸癌膵転移は切除時に膵領域リンパ節に転移を認める症例が少なくなく，膵切除とともに転移リンパ節摘出により集学的治療の一環として予後改善が見込める可能性が示唆されるが，予防的リンパ節郭清の効果については今後の症例集積による検討が必要である．
利益相反：なし
