A Case of Invasive Ductal Carcinoma of the Pancreas with Hemosuccus Pancreaticus

Abstract

症例は86歳の女性で，ふらつき・黒色便を主訴に当院受診となった．来院時にHb 7.3 g/dlの貧血を認め，腹部造影CTで膵体尾部に56×28 mm大の，内部不均一で一部に造影効果を伴う腫瘤性病変を認めた．上部消化管内視鏡検査にてVater乳頭より噴出する出血を認め，膵体尾部癌に伴うhemosuccus pancreaticus（以下，HPと略記）と診断した．同日緊急血管造影検査および脾動脈コイル塞栓術を施行し，塞栓術後に貧血は一過性に改善したが，濃厚赤血球製剤の投与を終了すると再び貧血の進行を認めた．第18病日に膵体尾部切除術を施行し，標本摘出後の術中内視鏡にてHPの消失を確認しえた．術後は貧血の速やかな改善を認め，第35病日に退院となった．摘出標本の病理結果はinvasive ductal carcinoma（pT3N1M0 pStage IIB）であった．

Translated Abstract

An 86-year-old woman was admitted to our hospital for fatigue and tarry stools. Laboratory tests on admission indicated anemia, and enhanced abdominal CT revealed a heterogeneous tumor in the pancreatic body-tail, accompanied by a partial contrast effect. Upper gastrointestinal endoscopy showed blood emerging from the duodenal papilla. Hence, the patient was diagnosed with pancreatic body-tail cancer and hemosuccus pancreaticus (HP). Emergency angiography was performed, followed by coil embolization surgery. Anemia temporarily improved after surgery, but redeveloped following blood transfusion. The patient underwent distal pancreatectomy on hospital day 18. Upper gastrointestinal endoscopy performed during surgery confirmed improvement in HP. After surgery, there was immediate improvement of anemia, and the patient was discharged on hospital day 35. Histopathological examination revealed invasive ductal carcinoma of the pancreas (pT3N1M0 pStage IIB).

はじめに

Hemosuccus pancreaticus（以下，HPと略記）とは，膵管内に直接出血し，Vater乳頭を経由して消化管内に出血がみられる病態と定義される¹⁾．今回，我々はHPを来した浸潤性膵管癌の1例を経験したので，文献的考察を交えて報告する．

症例

症例：86歳，女性

主訴：ふらつき・黒色便

現病歴：数日前からふらつきと黒色便を自覚しており，改善なく当院受診となった．

既往歴：高血圧，陳旧性脳梗塞，抗リン脂質抗体症候群，下肢静脈血栓症

家族歴・職業歴・嗜好歴：特記事項なし．

来院時現症：身長151 cm，体重54 kg，BMI 23.6．

意識清明，体温36.5°C，血圧122/74 mmHg，心拍数112回/分．

眼瞼結膜に貧血あり，眼球結膜に黄染なし．

腹部は平坦・軟，心窩部に軽度の自発痛あり．

直腸診では腫瘤や硬結を触れず，黒色便の付着を認めた．

来院時血液検査所見：Hb 7.3 g/dlの正球性正色素性貧血を認めた．血小板は4.0×10⁴/μlと低値を示した．腫瘍マーカーはCA19-9 956.7 U/ml，DUPAN-2 190 U/ml，SPan-1 100 U/mlが高値を示した（Table 1）．

Table 1  Laboratory data on admission

WBC	7,100/μl	T.Bil	0.6 mg/dl	CA19-9	956.7 U/ml
RBC	2.54×104/μl	D.Bil	0.2 mg/dl	DUPAN-2	190 U/ml
Hb	7.3 g/dl	Na	138 mEq/l	SPan-1	100 U/ml
Hct	21.70%	K	3.2 mEq/l
Plt	4.0×104/μl	Cl	105 mEq/l
AST	16 U/l	TP	4.9 g/dl
ALT	14 U/l	Alb	2.8 g/dl
LDH	191 U/l	CRP	0.91 mg/dl
CK	73 U/l	BS	165 mg/dl
γ-GTP	23 U/l	PT-INR	1.14
AMY	132 U/l	APTT	26.1 sec
BUN	17.9 mg/dl
Cre	0.61 mg/dl

腹部造影CT所見：動脈瘤の形成や造影剤の血管外漏出を認めなかった．膵尾部は浮腫性に腫大しており，膵体部から尾部にかけて，56×28 mm大の腫瘤性病変を認めた．腫瘍内部は不均一で一部に造影効果を認めた．病変部より十二指腸側の主膵管は7 mmに拡張していた．遠隔転移や腫大リンパ節は認めなかった（Fig. 1）．

Fig. 1 

Abdominal enhanced CT on admission revealed a heterogeneous tumor in the pancreatic body-tail. The tumor was accompanied by a partial contrast effect.

上部消化管内視鏡検査所見：Vater乳頭より噴出する出血を認めた．観察範囲内に他の出血部位は認めなかった．

以上より，HPを伴う膵体尾部癌と診断した．循環動態が安定していたこと，抗リン脂質抗体症候群により周術期に出血傾向および血栓傾向を有すること，止血目的のみでの外科的切除は過大侵襲であることを考慮し，まずは血管造影検査による止血を行い，待機的に原発巣の根治的切除を行う方針とした．

入院後経過：第1病日の血管造影検査では脾動脈にencasementを認め，造影剤の漏出を認めた．同部位からの出血が疑われたため，脾動脈に対し，腹腔動脈分岐部から脾門部にかけてコイル塞栓術を施行した（Fig. 2）．塞栓術後には黒色便は消失し，濃厚赤血球製剤2単位を3日間連日投与し，Hb 9.2 g/dlまで改善した．しかし，第13病日に再びHb 6.7 g/dlまで低下したため，同日に上部消化管内視鏡にて観察したところ，入院時と同様にHPが持続していた（Fig. 3）．膵管へのカニュレーションに成功し，膵管造影による病変部の観察や，内視鏡的経鼻膵管ドレナージ（endoscopic naso-pancreatic drainage；以下，ENPDと略記）による膵液採取および細胞診検査による病理学的評価を検討したが，検査中に血圧が低下したため実施しなかった．補液により循環動態は安定したが，超音波内視鏡検査（endoscopic ultrasonography；以下，EUSと略記）による病変部の評価は，検査によって再び循環動態が不安定となるリスクを考慮し実施しなかった．また，MRCPも予定していたが，コイル塞栓のアーティファクトにより正確な評価・観察が困難であると予想されたため実施しなかった．4日間で濃厚赤血球製剤を8単位・血小板製剤を40単位投与し，全身状態が安定するのを待ち，第18病日に開腹膵体尾部切除術を施行した．

Fig. 2 

a. Abdominal angiography showed leakage of iodine contrast agent near the splenic artery (arrow). b. Coil embolization was performed for the splenic artery from the bifurcation of the celiac artery to the splenic hilum.

Fig. 3 

Endoscopic findings in the duodenum showed bleeding from the papilla of Vater.

術中所見：上腹部山形切開にて開腹した．網囊を開放すると，膵体尾部に腫瘤性病変を認めた．膵実質は白色調であり，炎症の影響で全体的に硬化しており，特に脾動脈の周辺に強い硬化像を認めた．肝転移や腹膜播種は認めなかった．術中エコーでは拡張した主膵管を認め，内部は一部high densityであり，出血を反映している思われる所見であった．出血コントロールのため膵切離を先行させる方針とし，門脈左側で脾静脈とともに自動吻合器（Signia^TM purple 60 mm）を用いて膵臓を切離した．膵切離後に脾動脈を根部で結紮処理し，D1郭清を伴う膵体尾部切除+脾摘を施行した．標本の提出後に術中内視鏡を行い，HPの消失を確認しえた．

肉眼的所見：膵体部から尾部にかけて弾性硬・一部白色調の55×30 mmの腫瘤性病変を認めた（Fig. 4a, b）．

Fig. 4 

a. Macroscopic findings for the resected specimen showed an elastic hard tumor from the pancreas body to tail. b. Gross appearance of the resected specimen. The tumor is in the area surrounded by the yellow line.

組織学的所見：標本の切除断端には膵管内乳頭粘液性腺腫（intraductal papillary mucinous adenoma；以下，IPMAと略記）が存在したが，癌細胞は存在しなかった（Fig. 5a）．腫瘍部分には混合型膵管内乳頭粘液腫瘍（low grade intraductal papillary mucinous neoplasm；以下，IPMNと略記）を背景とするinvasive ductal carcinoma（moderately differentiated type）を認め，退形成癌の像は認めなかった（Fig. 5b）．病変内の一部には出血・変性・壊死像を伴っており，HPおよび脾動脈塞栓術の影響を反映していた（Fig. 5c）．病変の大きさは45×25 mmで，膵癌取扱い規約第7版によると，病理学的所見は下記の通りである．Pancreas，Distal pancreatectomy（body-tail），Invasive ductal carcinoma，mod，Pbt，TS3（45 mm），infiltrative type，int，INFb，ly2，v1，ne2，mpd（–），pT3，pCH0，pDU0，pS1，pRP1，pPV0，pA0，pPL0，pOO0，pPCM0，pDPM1，R1，pN1a（#14v：1/3），M0，pStage IIBであった．明らかな動静脈の破綻部は同定できなかった．

Fig. 5 

a. Intraductal papillary mucinous adenoma (IPMA) at the excision margin. No cancer cells were present in this slice (HE ×40). b. Histopathological findings demonstrated invasive ductal carcinoma (moderately differentiated type) in the intraductal papillary mucinous neoplasm (IPMN) (HE ×400). c. Denaturation and necrotic findings were widely observed in this slice (HE ×40).

術後経過：貧血は速やかに改善を認めた．術後1週間目にフォローアップの腹部造影CTを施行したが，膵液瘻・仮性動脈瘤・門脈血栓を認めず，術後変化を認めるのみであった．全身状態安定にて第35病日に退院となった．術後血清CA19-9値も正常値化し，現在外来通院にてテガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム（S-1）による術後補助化学療法²⁾を実施し，術後7か月無再発生存中である．

考察

HPは膵管を経由したVater乳頭への出血と定義され，1970年にSandblom¹⁾により初めて報告されている．HPはアルコール多飲歴のある中年男性に多く，原疾患としては仮性囊胞・動脈瘤形成を伴う急性・慢性膵炎が約90%を占めており，悪性腫瘍に伴うものはわずか7%に留まる³⁾．まれな病態ではあるが，本症例のように大量出血・貧血を来すことがあり，Frey⁴⁾やGadaczら⁵⁾によるとHPの死亡率は25～40%と高率であることから，臨床上重要な病態である．確定診断としてはVater乳頭からの出血を確認することであるが，猪狩ら³⁾の報告によると実際に乳頭側からの出血を確認できるのはHP全体の50%であると報告されている．HPの診断には上部消化管内視鏡検査のほか，診断には腹部造影CTや腹部血管造影検査などが行われており，腹部MRIが有用とする報告もある⁶⁾．本症例は黒色便から上部消化管出血を疑い，上部消化管内視鏡を施行し，初回検査で確定診断がついた症例であるが，出血が観察できなくてもHPは否定できないので注意が必要である．

腹部血管造影検査は動脈瘤の有無や出血源の同定に有用な検査であり，出血の原因部位が同定できればそのまま血管塞栓術などのinterventional radiology（以下，IVRと略記）に移行することもできる．近年画像診断とIVR技術の進行に伴いIVRの報告例も増えているが，IVRの成功率は約80%，6か月以内の再発率は約30%と報告されており⁷⁾，IVRは止血には有用だが，根治的には良性疾患・悪性疾患にかかわらず，責任部位を含む膵切除が必要であると考える．本症例でもIVR後に再出血を認めており，結果として初診時とさほど変わらない全身状態で手術を施行していることから，IVRにより止血が得られ，循環動態が安定した時点で速やかに膵切除を施行すべきであったと考える．併存疾患を有する高齢者であるが故に主観的・客観的に耐術能評価に慎重になったことや，各種モダリティを計画遂行するための猶予期間として日数を経てしまったことなどは，我々の診療計画として大いに反省させられた点であった．

HPの原因血管としては脾動脈およびその分枝が最多であるが，他にも胃十二指腸動脈・背側膵動脈・後上膵十二指腸動脈・前上膵十二指腸動脈・下膵十二指腸動脈などが報告されている⁸⁾．本症例はIVR施行前より脾動脈からの出血を強く疑い，最初に行った腹腔動脈の造影で脾動脈が出血部位であると判断し，脾動脈に対して塞栓術を施行している．しかし，膵実質は腹腔動脈系のみならず上腸間膜動脈系との2重支配であり，出血部位が脾動脈以外にも別に存在していた可能性を考慮すると，上腸間膜動脈系の造影も施行すべきであったと考える．再出血の際の出血部位は，総肝動脈より分岐し，コイル塞栓術を施行していなかった背側膵動脈などの可能性を考えるが，術中所見・病理検査で出血部位を同定することはできなかった．また，膵臓の切離ラインは術中エコーにて膵管拡張を評価して決定したが，小原ら⁹⁾は，膵切離後に出血が持続し膵管内視鏡で出血部位を同定し追加切除を行ったと報告しており，可能であれば術中膵管内視鏡の実施は確実な出血源の同定のために有用であると考える．

膵癌にHPが合併する機序としては①膵癌の浸潤性発育，②腫瘍血管に富み，腫瘍内出血が膵管内へ穿破する，③腫瘍の浸潤あるいは自壊により腫瘍周囲の血管が破綻し，膵管内へ穿破するなどが報告されている¹⁰⁾．医学中央雑誌およびPubMedにおいて「膵癌（pancreatic cancer）」，「hemosuccus pancreaticus」をキーワードに検索（検索期間は1996～2019年，会議録・議事録は除く）したところ，本邦での報告は14例^9)11)～23)であった（Table 2）．自験例を含める15件において，年齢の中央値は66歳（32歳～86歳）であり，本症例が報告された中では最高齢であった．男女比は2：3で女性に多かった．病変の局在は膵頭部が7例で，膵体部・尾部が8例であった．腹部造影CTでは，15例中2例¹⁸⁾²⁰⁾では腫瘍自体が造影効果を有し，8例では造影効果の強い部位と乏しい部位が混在し，4例^9)13)16)22)では造影効果が乏しかった．造影効果の強い部分は出血を反映していると考えられ，HPの原因を考える際に，膵腫瘍内に造影効果を示す場合には腫瘍性出血の存在を示唆する可能性があり注意が必要である．また，血管造影検査は自験例を含む15例中6例^{13)14)20)22)23)}で行われており，4例^20)22)23)がそのまま止血目的のIVRに移行し，出血部に対して塞栓術を施行していた．組織型は浸潤傾向の強い未分化癌¹³⁾や退形成膵管癌^9)14)15)の報告が主であり，浸潤性膵管癌の報告例は本症例を含めると4例であった^11)22)23)．退形成膵癌や未分化型膵癌などの腫瘍の血流が豊富で，出血・壊死を来しやすい腫瘍では，膵管出血の原因となりやすいと考えられている．一方で通常型膵癌は乏血管性腫瘍であり，出血を来すことはまれであるが，浸潤性膵管癌において出血を来した3症例における考察としては，吾郷ら¹¹⁾は腫瘍が出血壊死を起こし，膵管内へ流入した，川井ら²²⁾は，腫瘍内の小血管が破裂し主膵管に出血を来した，秋山ら²³⁾は，脾動脈仮性動脈瘤が破裂し囊胞性病変内部へ穿破したとそれぞれ考察している．本症例は浸潤性膵管癌であるが腹部造影CTで部分的に造影効果を有しており，脾動脈への強い浸潤を来していることから，脾動脈と上腸間膜動脈系から血流供給を受けていた膵癌に腫瘍性出血が生じた結果，HPを来したと考える．

Table 2  Reported cases of hemosuccus pancreaticus with pancreas cancer

No.	Author	Year	Age	Sex	Site	Size (mm)	Tumor’s contrast effect in enhanced CT	Angiography	Embolus part in IVR	Operation	Histology	Adjuvant chemotherapy	Outcome
1	Gokyo11)	1996	60	M	Body-tail	40×30	poor and well area are mixed together	–	—	—	invasive ductal carcinoma (por)	—	21 days death
2	Aoki12)	1999	67	F	Head	26×22	poor and well area are mixed together	–	—	PD	tubular adenocarcinoma (mod)	—	—
3	Kitake13)	2006	41	M	Head	48	poor	+	—	PD	undifferentiated carcinoma (intermediate-type)	None	3M death
4	Mizukami14)	2007	32	F	Body	68×50×47	poor and well area are mixed together	+	—	DP	anaplastic ductal carcinoma (giant cell type)	5-FU, GEM, S-1	14M death
5	Segami15)	2009	54	F	Body-tail	55	poor and well area are mixed together	–	—	DP	anaplastic ductal carcinoma (giant carcinoma of osteoclastoid type)	—	—
6	Kuruma16)	2009	72	F	Head	20	poor	–	—	PD	intraductal papillary-mucinous carcinoma (papillary carcinoma)	—	—
7	Shinzeki17)	2010	71	F	Tail	25×25	poor and well area are mixed together	–	—	DP	mucinous cystic neoplasm	—	—
8	Shimomura18)	2012	84	F	Head	100×100	well	–	—	PD	intraductal papillary-mucinous carcinoma	None	1Y alive
9	Inoue19)	2012	77	F	Body	—	—	–	—	PD	in situ carcinoma of pancreas	—	—
10	Yamada20)	2015	71	M	Head	42×23×20	well	+	IPDA	PD	carcinosarcoma from intraductal papillary mucinous neoplasm	None	1Y alive
11	Matsumoto21)	2017	62	F	Body	40	poor and well area are mixed together	–	—	DP	mucinous cystic neoplasm	—	—
12	Kawai22)	2018	51	M	Head	27×23×42	poor	+	GDA	PD	invasive ductal carcinoma (well~por)	Done (No detailed description)	27M death
13	Ohara9)	2018	80	M	Head	5×5	poor	–	—	PD	anaplastic ductal carcinoma	None	2M death
14	Akiyama23)	2019	79	M	Tail	35	poor and well area are mixed together	+	SA	DP	invasive ductal carcinoma (well~por)	S-1	4M alive
15	Our case		86	F	Body-tail	45×25	poor and well area are mixed together	+	SA	DP	invasive ductal carcinoma (well~por)	S-1	7M alive

IPDA: inferior pancreaticoduodenal artery, GDA: gastroduodenal artery, SA: splenic artery, por: poorly differentiated type, mod: moderately differentiated type

本症例は入院時の腹部造影CTで膵体尾部癌を疑診し，初回の上部消化管内視鏡検査でHPを認めた．臨床経過・検査画像所見は典型的であり，診断は容易な症例であった．HPを来した周術期のハイリスク症例に対し，IVRによる止血処置は効果不良であり，最終的に原発巣切除を行うことで止血が得られた．膵癌がHPを来すことはまれであるが，臨床上重要な病態であり，黒色便や貧血を認めた際には鑑別診断として挙げる必要があると考える．

利益相反：なし

文献

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