2022 Volume 55 Issue 10 Pages 614-624
症例は64歳の男性で，上部内視鏡検査で胃体上部小彎前壁に主座を持ち，食道胃接合部まで浸潤する3型腫瘍を認めた．腹部造影CTとPET-CTで胃噴門～体部小彎にかけて漿膜浸潤を疑う原発巣を認め，S5，S7に多発肝転移と，腹腔動脈根部から大動脈分岐部付近まで及ぶ傍大動脈リンパ節転移を認めた．生検検体による病理組織学的検査でHER2 scoreは3+であり，capecitabine+cisplatin+trastuzumab（初回～術前8 mg/kg）療法を開始した．8コース目以降はcisplatin抜きで計25コース終了後，肝転移巣とリンパ節転移巣の著明な縮小を確認し，脾摘と大網切除を伴う開腹胃全摘，D2を施行した．病理組織学的検査では，pT2，N0，ly1，v0，pStage IBであった．術後trastuzumab単独投与（6 mg/kg）を1か月毎に26コース継続し，初診時から7年半経過した現在，無再発生存中である．多発肝転移と傍大動脈リンパ節転移を伴う切除不能HER2陽性胃癌に対し集学的治療で長期生存した1例を経験したので報告する．
A 64-year-old male patient was found to have a type 3 tumor invading the esophagogastric junction with a main locus in the anterior wall of the lesser curvature of the upper stomach in endoscopy. Contrast-enhanced CT and PET-CT of the abdomen revealed a primary tumor that was suspected to be serous invasion from the gastric cardia to the lesser curvature of the stomach, multiple liver metastases in S5 and S7, and para-aortic lymph node metastases extending from the celiac artery root to the near aortic bifurcation. Histopathological examination of biopsy specimens revealed a HER2 score of 3+. The patient was administered capecitabine+cisplatin+trastuzumab (8 mg/kg initially and preoperatively). After 25 courses, liver and lymph node metastases significantly reduced and open total gastrectomy and D2 lymph node dissection with splenectomy were performed. Histopathological examination revealed pT2, N0, ly1, v0, and pStage IB. The patient has been treated with 26 courses of trastuzumab alone (6 mg/kg) every month postoperatively and has survived without recurrence for 7.5 years since the initial diagnosis. We report this case as an example of long-term survival of a patient with unresectable HER2-positive gastric cancer with multiple liver and para-aortic lymph node metastases treated with multimodal therapy.
胃癌治療ガイドライン（第5版）において，切除不能・進行再発胃癌に対しては全身化学療法を第一選択とする1)．ToGA試験の結果より，HER2陽性胃癌に対してはtrastuzumabを併用した化学療法が推奨されているが2)，腫瘍が縮小した際のconversion surgeryの時期について明確な基準はない．今回，多発肝転移と傍大動脈リンパ節転移を伴うHER2陽性胃癌に対してtrastuzumabを含む化学療法が著効し，初診時より7年半，conversion surgery後4年9か月にわたって無再発生存しているHER2陽性胃癌の1例を経験したため報告する．
症例：64歳，男性，PS0
主訴：心窩部痛
既往歴：アテローム血栓性脳梗塞，腹部大動脈瘤
現病歴：2013年6月，心窩部痛が出現し，症状は徐々に増悪した．2014年1月，精査加療目的に当院紹介となった．
血液生化学検査所見：Hb 9.5 g/dlの貧血を認めた．腫瘍マーカーはCA19-9が20 U/mlと正常範囲内であったが，CEAは1,435 ng/mlと著明な高値を呈していた．
上部消化管内視鏡検査所見：胃体上部小彎前壁に主座を持ち，食道胃接合部まで浸潤する3型腫瘍を認めた（Fig. 1）．
Upper gastrointestinal endoscopy before chemotherapy. A type 3 tumor was found at the cardia.
腹部造影CT所見：胃噴門～体部小彎にかけて壁肥厚を認め，周囲リンパ節（#1，#3）と一塊になっていた（Fig. 2a）．肝S7，S5にそれぞれ35 mm，30 mm大の腫瘍性病変を認めた（Fig. 2a, b）．胃小彎側から連続するように腹腔動脈や上腸間膜動脈根部，脾門部，大動脈分岐部付近まで及ぶ軟部影を認めた（Fig. 2c）．
Enhanced abdominal CT before chemotherapy. a) Lymph node metastasis in #1, #3 (arrows) and a metastatic tumor in liver segment 7 (arrowheads). b) A metastatic tumor in liver segment 5 (arrowheads). c) Para-aortic lymph node metastasis (arrows).
PET-CT所見：胃原発巣にSUVmax 37.3のFDG集積を認めた．肝S5，S7にそれぞれSUVmax 16.6，23.9のFDG集積を認めた（Fig. 3a, b）．また，傍大動脈リンパ節にSUVmax 19.2のFDG集積を認めた（Fig. 3c）．
PET-CT before chemotherapy. Uptake in a) liver segment 5 (SUVmax 16.6). b) liver segment 7 (SUVmax 23.9), and c) a para-aortic lymph node (SUVmax 37.3).
生検病理組織学的検査所見：管状～乳頭状構造をとって浸潤する異型上皮を認め，高～中分化型の腺癌を認めた．免疫組織化学染色ではHER2 score 3+であった（Fig. 4a, b）．
Pathological examination at biopsy. a) Well to moderately differentiated adenocarcinoma (HE staining). b) 3+ HER2 expression.
臨床経過：胃癌cT4a，cN3，cP0，cH1，cM1（#16），cStage IV（胃癌取扱い規約第14版）と診断した．多発肝転移，傍大動脈リンパ節転移を伴う根治切除不能進行胃癌の診断で，capecitabine（初回3,000 mg/day，2回目以降2,400 mg/day）+cisplatin（初回120 mg/day）+trastuzumab（初回～術前8 mg/kg）を開始した．5コース終了時点でCEAは5.1 ng/mlまで低下し，その後は再上昇を認めなかった．8コース終了時点で上部消化管内視鏡検査所見では病変の瘢痕化を確認し（Fig. 5），PET-CTでは原発巣，S5およびS7の肝転移巣，傍大動脈リンパ節へのFDG集積亢進は全て軽快し，ほぼ消失していた（それぞれSUVmax 2.9，2.8，3.3，4.2）．この時点で根治切除の可能性について患者に提示するも，全身化学療法の継続を希望された．また，進行性の腎機能低下を認めたため，9コース目からはcisplatin抜きで計25コース施行し，再度病変の評価を行った．上部消化管内視鏡検査所見では主病変は初診時よりは縮小しているも，8コース終了時点では認めなかった結節状のregrowth病変を確認した（Fig. 6）．腹部造影CTでは噴門直下に増大傾向の隆起性病変を認めたが，漿膜浸潤は明らかでなかった．肝S5，S7の転移巣は縮小し，新規の肝転移は認めなかった（Fig. 7a, b）．また，初診時に認めた胃周囲，腹腔動脈や上腸間膜動脈根部，脾門部，大動脈分岐部付近まで及ぶ軟部影は縮小していた（Fig. 7c）．PET-CTでは原発巣のみSUVmax 12.1のFDG集積を認め（Fig. 8a），肝転移巣や遠隔リンパ節転移巣にはFDG集積を認めなかった（Fig. 8b, c）．遠隔転移巣は画像上complete response（以下，CRと略記）でその他新規病変の出現を認めなかったが，原発巣の再増大を認めたので，患者に十分な説明を行い，2016年9月に根治手術を施行する方針とした．
Upper gastrointestinal endoscopy after chemotherapy (8 courses). The findings indicated a remarkable improvement of gastric cancer.
Upper gastrointestinal endoscopy after chemotherapy (25 courses). A relapse in the tumor located at the cardia was found.
Enhanced abdominal CT after chemotherapy (25 courses). The images show disappearance of a) the metastatic tumor in liver segment 7 (arrowheads), b) the metastatic tumor in liver segment 5 (arrowheads), and c) the para-aortic lymph node metastasis.
PET-CT after chemotherapy (25 courses). a) Uptake (SUVmax 12.1) at the primary site. b) No accumulation in the liver. c) No accumulation in the para-aortic lymph node.
手術所見：上腹部正中切開で開腹し，肝転移および傍大動脈リンパ節腫大，腹膜播種や腹水を認めず，腹腔内洗浄細胞診は陰性であった．主病変は胃体部小彎に触知できたが，漿膜外への腫瘍の浸潤を認めなかった．脾摘，大網切除を伴う胃全摘およびD2リンパ節郭清を施行し，Roux-en-Y法で再建した．手術時間は171分，出血量は250 mlであった．
術後経過：術後5日目に脾静脈血栓が出現し，抗凝固療法を開始した．その他，術後合併症は認めず，術後37日目に自宅退院した．
切除標本肉眼所見：胃体部小彎に，境界が比較的明瞭な隆起性変化からなる30×20 mm大の1型病変を認めた（Fig. 9）．
Findings from the resected specimen.
病理組織学的検査所見：隆起性病変部位には，tub1，tub2成分が混在した腺癌が固有筋層にまで浸潤増殖していた（Fig. 10）．免疫組織化学染色ではHER2 score 3+であった．同時に切除した脾臓には悪性所見を認めず，郭清リンパ節に腫瘍の転移を認めなかった．総合所見はU，Less，Type 1，30×20 mm，tub1>tub2，ypT2，INFb，Ly1，V0，pPM（30 mm），pDM0（90 mm），pN0（0/16），pStage IB（胃癌取扱い規約第14版）であった．治療効果判定はgrade 1aであった．
Pathological findings for the resected specimen showed well to moderately differentiated adenocarcinoma invading the muscularis propria. The pathological response of the primary tumor was grade 1a.
術後化学療法の選択肢を患者に提示し，trastuzumab単独投与（6 mg/kg）を1か月毎に継続した．術後5か月目にイレウスを来し，217日間の休薬を余儀なくされたが，その間腫瘍マーカーの上昇や再発所見を認めなかった．2019年10月に浮腫と低栄養が出現したため術後26コースでtrastuzumab投与を中止した．2021年6月現在，初診時から7年半，術後から4年9か月経過し，無再発生存中である．
現行の胃癌治療ガイドライン（第5版）において，肝転移や腹膜播種，傍大動脈リンパ節転移を含む遠隔転移を有する切除不能進行胃癌に対する標準治療は全身化学療法である1)．JCOG9912試験とSPIRITS試験から，切除不能進行胃癌の初回治療はSP療法もしくはXP療法が推奨され3)4)，ToGA試験から，HER2陽性進行胃癌の初回標準治療はSP療法もしくはXP療法+trastuzumabが推奨される2)．しかし，その全生存期間の中央値は約13か月と決して満足のいく結果ではなく，また，腫瘍が縮小した際のconversion surgeryを行う時期については一定の見解は得られていない．今回，多発肝転移と傍大動脈リンパ節転移を伴うHER2陽性胃癌に対し，capecitabine+cisplatin+trastuzumab療法が著効してconversion surgeryに至り，初診時より7年半にわたって長期生存している症例を報告した．
Yoshidaら5)は，肝転移，傍大動脈リンパ節転移，腹膜播種などの複数の非治癒因子を伴うStage IV胃癌を，conversion surgeryの有用性を検討するうえで，四つのカテゴリーに分類することを提唱した．遠隔転移に関して，傍大動脈リンパ節腫大だけであればpotentially resectable metastasis（カテゴリー1），傍大動脈リンパ節転移および肝転移が伴えばmarginally resectable metastasis（カテゴリー2）という分類である．本症例はmarginally resectable metastasis（カテゴリー2）に相当し，全身化学療法後にR0切除を目指したため，Yoshidaら5)が定義するconversion surgeryとして扱った．Conversion surgeryを行う時期についてはエビデンスレベルの高い前向き研究はなく，定まった見解はない．医学中央雑誌で，1964年から2021年4月の期間で「HER2」，「胃癌」，「肝転移」をキーワードに検索したところ（会議録を除く），同時性肝転移を伴うHER2陽性胃癌のうち，化学療法後にconversion surgeryに至った症例は自験例を含めて14例で6)～17)，本症例が初診時から最長の生存期間であった．14例の臨床的特徴とその転帰をTable 1に示す．初診時に4個以上の多発肝転移を認めた症例は7例（No. 4，5，7，8，9，12，13）で，本症例のように肝転移に加えて遠隔リンパ節転移も認めた症例は4例（No. 3，5，9，14）であった．Capecitabin+cisplatin+trastuzumabを使用している症例が比較的多く，S-1+cisplatin+trastuzumabがそれに続いた．肝臓以外の遠隔転移例として，桐山ら18)は肝門部および気管支分岐部リンパ節転移を伴うHER2陽性胃癌に対して，capecitabine+cisplatin+trastuzumab療法を17コース施行後に根治的切除に踏み切り，原発巣の組織学的CR（pathological complete response；以下，pCRと略記）を得た報告をした．Conversion surgeryについては，診断時の切除不能因子をコントロールしうる状況下で適応になると思われる．本症例では遠隔転移巣は画像上CRを得られていたものの原発巣は再増大傾向で，かつPET-CTでのFDG集積も亢進しており，切除のタイミングを決定するうえで若干苦慮した．摘出標本の病理組織学的検査からは化学療法による抗腫瘍効果を確認でき，本症例のconversion surgeryの時期は妥当であったと思われる．一方で，肝転移に対する切除や傍大動脈リンパ節に対する郭清は行っておらず，現在まで再発は認めないものの，郭清範囲を含む至適術式については今後の課題である．
| No | Author | Year | Age | Sex | Macroscopic type | Histlogical type | Unresectable factors | Liver metastasis (number) | Chemotherapy (cycles) | Surgery | HER 2 score before surgery | HER 2 score after surgery | Adjuvant chemotherapy (cycles) | Outcome (after surgery) | Pathological response |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | Choda6) | 2014 | 77 | F | 2 | tub1/tub2 | H, P | 2 | XP+Tmab (10) | DG D2+Hr0 | 3+ | 2+ | Cape+Tmab (8) | Alive (>24 months) | Grade 1a |
| 2 | Moon7) | 2014 | 77 | F | 3 | tub1 | H | 3 | XP+Tmab (2) | DG D2+Hr0 | 2+ | N.D | Cape (N.D)→XP+Tmab (N.D) | Alive (>8 months)* | Grade 2 |
| 3 | Takaya8) | 2016 | 50 | M | 3 | tub1 | H, Ao | 1 | XP+Tmab (38) | TG D2 | 3+ | 3+ | paclitaxel (N.D) | Alive (>6 months) | Grade 2 |
| 4 | Kuga9) | 2016 | 73 | M | 2 | tub2 | H | >3 | XP+Tmab (5) | DG D2 | 3+ | 0 | S-1 (19) | Alive (>33 months) | Grade 3 |
| 5 | Iguchi10) | 2017 | 64 | M | 2 | tub2 | H, Ao | >3 | S-1+CDDP+Tmab (3) | DG D2+Hr0 | 3+ | 1+ | S-1+CDDP+Tmab (N.D)→S-1 (N.D) | Alive (>55 months) | N.D |
| 6 | Nomura11) | 2017 | 77 | M | 1 | N.D | H | 1 | XP+Tmab (2) | DG D2+Hr1(P) | >2+ | N.D | S-1 (N.D) | Alive (>24 months) | Grade 2 |
| 7 | Ono12) | 2017 | 69 | M | 3 | tub2/por2 | H | >3 | XP+Tmab (12) | TG D2 | 3+ | 0 | XP+Tmab (3) | Alive (>22 months) | N.D |
| 8 | Ono12) | 2017 | 70 | M | 3 | tub2/por2 | H | >3 | XP+Tmab (12)→wPTX+Tmab (9) | TG D2+Hr0 | 2+ | 0 | wPTX+Tmab (6) | Dead (19 months) | N.D |
| 9 | Nagase13) | 2017 | 70s | M | 3 | N.D | H, Ao | >3 | SOX+Tmab (4) | DG D2+No. 16 | 3+ | N.D | SOX+Tmab (N.D) | Alive N.D |
N.D |
| 10 | Toya14) | 2019 | 75 | M | 2 | tub1 | H | 1 | XP+Tmab (2) | DG D2+Hr0 | 3+ | 3+ | S-1 (N.D) | Alive (>6 months) | Grade 1a |
| 11 | Wakabayashi15) | 2020 | 64 | M | 3 | tub2 | H | 3 | CapeOX (2)→CapeOX+Tmab (4) | DG D2+HrS | 3+ | 0 | No | Alive (>27 months) | Grade 3 |
| 12 | Toya16) | 2020 | 60s | M | 3 | por1 | H | >3 | XP+Tmab (23) | DG D2+No. 18 | 3+ | N.D | S-1+Tmab (N.D)→CPT-11 (17) | Alive N.D |
Grade 1a |
| 13 | Kato17) | 2020 | 66 | M | 2 | tub1 | H | >3 | S-1+CDDP+Tmab (8) | DG D2 | 3+ | N.D | S-1+Tmab (N.D) | Alive (>15 months) | Grade 2 |
| 14 | Our case | 64 | M | 3 | tub1/tub2 | H, Ao | 2 | XP+Tmab (25) | TG D2+No. 10 | 3+ | 3+ | Tmab (26) | Alive (>57 months) | Grade 1a |
H: liver metastasis, P: peritoneal dissemination, Ao: para-aortic lymph node metastasis, XP: capecitabine+cisplatin, Tmab: trastuzumab, CDDP: cisplatin, wPTX: weekly paclitaxel, Cape: capecitabine, CapeOX: capecitabine+oxaliplatin, CPT-11: irinotecan, DG: distal gastrectomy, TG: total gastrectomy, Hr0: partial hepatectomy, HrS: subsegementectomy, Hr1(P): posterior segmentectomy, *: para-aortic lymph node metastasis, N.D: not described.
Stage IV胃癌のR0切除後の術後補助化学療法の有効性については明示されていない．前向き試験が存在しないのでStage III胃癌症例のデータを外挿するしかなく，ACTS-GC試験およびCLASSIC試験からS-1単独療法1年間やcapecitabine+oxaliplatinなどのoxaliplatin療法6か月が推奨されている19)20)．先述した同時性肝転移を伴うHER2陽性胃癌で化学療法後にconversion surgeryに至った14例において，HER2の発現が術前から術後にかけて減弱し，完全奏効を得られなかった3例はtrastuzumabをベースに患者の全身状態に合わせて化学療法を組み合わせていた6)10)12)．完全奏効を得られた症例ではS-1単剤9)や無治療15)での長期生存例が報告されており，病理学的効果判定が術後化学療法の選択基準の一つになる可能性がある．本症例のようにHER2の発現が術前から術後にかけて3+のまま変化せず，かつ完全奏効を得られなかった症例に対してはpaclitaxel単剤8)やS-1単剤14)の報告があるものの，基本的にはtrastuzumabの投与を続けることが望ましいと我々は考えている．
本症例ではcapecitabine+cisplatin+trastuzumab療法が著効し肝転移と傍大動脈リンパ節転移が画像上CRになったとはいえ，その他の微小転移巣が残存している可能性は否定できなかった．HER2陽性であること，術前にtrastuzumabを含むレジメンが奏効したこと，conversion surgery後も肝転移あるいは傍大動脈リンパ節転移などの残存が否定できず化学療法には不耐であること，を理由に我々は術後trastuzumab単独投与を計26コース行った．しかし，継続期間や休薬について明確なエビデンスはない．本症例では術後3年の無再発と副作用発現を考慮して化学療法を中止したが，化学療法の継続期間や休薬のタイミングを検討するにはさらなる症例の蓄積が望ましい．
多発肝転移と傍大動脈リンパ節転移を伴う切除不能HER2陽性進行胃癌に対し，trastuzumabを用いた全身化学療法が著効し，その後R0切除，術後trastuzumab単独投与を行い長期生存している症例を経験した．切除不能HER2陽性進行胃癌では，諦めずに集学的治療を行えば，治癒切除やその先の長期無再発生存の可能性があると考えられた．
利益相反：なし
