術前化学療法が奏効したStage IV胃小細胞型神経内分泌癌の1例

遠藤 幸丈; 小野山 裕彦; 車 清悟; 糸原 孟則; 山本 健人; 坂井 昇道; 西澤 恭子

doi:10.5833/jjgs.2021.0003

Abstract

胃小細胞型神経内分泌癌は極めてまれであるが悪性度が高い．Stage IV症例に化学療法後手術を行い，良好な治療効果を得た症例を経験した．症例は74歳の男性で，胃内視鏡検査で胃体中部から前庭部の小彎後壁にType 2腫瘍があり病理組織学的免疫染色検査ではLCA（–），synaptophysin（+），CD56（+），chromogranin A（–）であり，増殖動態評価（Ki-67指数／核分裂指数MIB-1にて評価）は84.6%と高値であり小細胞型神経内分泌癌と診断した．CTでは傍大動脈リンパ節転移が見られ胃癌取扱い規約第15版による分類でT3，N1，M1，Stage IVであった．化学療法はirinotecan（CPT-11）+carboplatin（CBDCA）を1コース，etoposide（VP 16）+CBDCAを5コース施行したところ画像上著明な縮小効果がみられたため胃全摘術を施行した．術後の病理組織学的検索では切除標本に癌病変を認めずCRであった．

Translated Abstract

Small cell gastric neuroendocrine carcinoma (SCNEC) is extremely rare. Here, we report a case of stage IV SCNEC treated with chemotherapy followed by radical surgery, after which the patient had asymptomatic survival for a long period of time. The patient was a 74-year-old male with a symptom of anemia. Gastric endoscopy indicated type II cancer in the posterior wall of the lesser curvature spreading from the central portion of the gastric body to the pyloric antrum. Histology with specific staining of tissue was LCA(–), synaptophysin(+), CD56(+), and chromogranin A(–). A few cells stained very weakly for cytokeratin, but most were negative. Ki-67/MIB-1 proliferation index was as high as 84.6%. These results led to diagnosis of gastric SCNEC. CT indicated para-aortic lymph node metastasis, and the case was diagnosed as T3, N1, M1 stage IV based on the Japanese Classification of Gastric Carcinoma (15th edition). The patient received one course of irinotecan (CPT-II)+carboplatin (CBDCA) chemotherapy, but side effects occurred and the next five courses of chemotherapy were changed to etoposide (VP16)+CBDCA. Follow-up imaging indicated significant tumor reduction, and hence, total gastrectomy was performed. After surgery, histology indicated elimination of cancer lesions and complete remission was achieved.

はじめに

胃小細胞型神経内分泌癌（small cell neuroendocrine carcinoma；以下，胃SCNECと略記）は極めてまれで予後不良な疾患である^1)～3)．我々はStage IV症例に術前化学療法施行後手術治療を行い，癌遺残が認められず良好な治療効果が得られた症例を経験したので報告する．

症例

症例：74歳，男性

主訴：貧血

家族歴：特記すべきことなし．

既往歴：高血圧，高脂血症，糖尿病，間質性肺炎，陳旧性肺結核．

現病歴：非結核性抗酸菌症で他院に通院していたが貧血のため上部消化管内視鏡検査を行ったところ胃癌が指摘された．

現症：結膜に軽度貧血を認めた．表在リンパ節を触知しなかった．腹部は平坦，軟で肝臓を触知せず．腹水なし．圧痛は認めなかった．

血液検査所見：Hb 10.4 g/dlと軽度貧血があり，BUN 22.9 mg/dl，Cr 1.14 mg/dlと軽度の腎機能障害を認めた．

上部消化管内視鏡検査所見：胃体中部から前庭部にかけて小彎の後壁にType 2腫瘍を認めた（Fig. 1）．

Fig. 1

Endoscopic examination showed type 2 cancer on the posterior lesser curvature of the gastric body. (A) Close up view. (B) Distant view.

腹部CT所見：胃体部の壁肥厚，傍大動脈周囲リンパ節の腫脹を認めた（Fig. 2A）．3番リンパ節に長径・短径約15 mmのリンパ節腫大を2か所と，16a2リンパ節に長径12 mm，短径8 mmの腫大を認めた（Fig. 2B）．

Fig. 2

CT showed gastric wall thickening and swollen #3 (15×15 mm) (A) and #16a2 (12×8 mm) (B) lymph nodes. Thus, the diagnosis was lymph node metastases.

病理組織学的検査所見（生検）：ヘマトキシリン・エオジン（HE）染色標本では，びらん・壊死・炎症細胞浸潤・線維化を伴った粘膜内で，クロマチンに富む挫滅傾向の強い核（核小体は不明瞭）を有するリンパ球様小型異型細胞の浸潤性充実性増殖が散在性に見られた（Fig. 3A）．神経内分泌腫瘍を疑い免疫染色検査を行ったところ，LCA（–）（Fig. 3B），CD56（+）（Fig. 3C），synaptophysin（+）（Fig. 3D），chromogranin A（–）であり，cytokeratinはごく少数の細胞で極めて弱い染色性を示すもののほとんどが（–）であった．増殖動態評価（Ki-67指数／核分裂指数（MIB-1にて評価））は84.6%と高値であったが（Fig. 3E～H），核分裂指数については，核挫滅傾向が強いため小さな生検組織では評価困難であった．

Fig. 3

Pathological examination using HE (A, E, G) and IHC for LCA (B), CD56 (C), synaptophysin (D), and Ki-67 (F, H). HE staining showed immature or damaged chromatin, nuclear molding, and a high nucleus to cytoplasm ratio in atypical cells. The black arrow in A shows the area of the high power view (×200). IHC was negative for LCA (CD45) and positive for CD56 and synaptophysin. Black arrows in E and F show the areas of the high power views in G and H (×200).

以上の結果から，SCNECと診断した．病理組織学的診断後に検査した腫瘍マーカーである血清ProGRPは153.8 pg/mlと高値であった．画像所見より，胃癌取扱い規約第15版で領域外リンパ節転移があると考え，Stage IV（T3，N1，M1）と診断した．外科切除による治療成績が不良であることが予想されたため，肺小細胞癌の化学療法に準じた治療を行うこととした．CPT-11 60 mg/m²+CBDCA 134 mg/bodyを1コース施行したが，grade 3の下痢のため中止してVP 16 80 mg/m²+CBDCA 265 mg/bodyを5コース施行した．化学療法後の血中ProGRPは86.8 pg/mlと低下していた．

化学療法後の上部消化管内視鏡検査で腫瘍は著明に縮小しており（Fig. 4），化学療法後の腹部CTでも胃壁の肥厚は軽減し，小網のリンパ節や傍大動脈リンパ節は消失していた（Fig. 5）．以上の経過より化学療法により著明な効果がみられたと判断し，根治手術が可能と考えて手術を施行した．

Fig. 4

Endoscopic examination after chemotherapy showed that the cancer lesion was markedly reduced. (A) Close up view. (B) Distant view.

Fig. 5

CT after chemotherapy showed disappearance of metastatic lymph nodes on the lesser omentum (A) and of metastatic para-aortic lymph nodes (B).

手術所見：開腹所見では肝転移，リンパ節転移，腹膜播種は認めなかった．手術は胃全摘術，Roux-en-Y再建術を施行した．

切除標本所見：体下部から前庭部にかけて潰瘍瘢痕を認めたのみであった（Fig. 6）．

Fig. 6

The surgical specimen included a Ul-3 ulcer lesion, but remnant cancer cells were not found in a histopathological examination. (A) Close up view. (B) Distant view.

病理組織学的検査所見（切除標本）：3 cmのUL-IIIsの潰瘍瘢痕が存在した．切除標本の病変部位は全割して検索した．漿膜までの胃壁には泡沫細胞の浸潤が見られるも，生検時の明らかな異型細胞は見られなかった（Fig. 7）．郭清した所属リンパ節にも異型細胞はみられなかった．

Fig. 7

Pathological examination using HE staining showed infiltration of ephemeral cells in the gastric wall. (A, C) Lesion from the surface epithelium to muscularis propria. (B, D) Lesion from the subserosal region to the serosa. (A, B) High power views (×200). (C, D) Low power views (×40). Red arrows show the areas in the high power views.

術後経過：術後の補助化学療法は行わず，半年ごとのCTおよび腹部エコーにて経過観察したが，再発はみられなかった．術後2年5か月，肺炎のため亡くなられた．

考察

胃SCNECは，分類上，神経内分泌癌の1タイプで胃悪性腫瘍全体の0.06～0.6%と報告されているが¹⁾，早期より脈管浸潤を来すためリンパ節転移，肝転移の頻度が高く^2)～4)，5年生存率は24.2～28.4%，全生存期間は7～14か月と極めて予後が不良な疾患とされている^5)～7)．

膵・消化管神経内分泌腫瘍（neuroendocrine neoplasm；以下，NENと略記）は，2019年WHO分類では高分化型のNET G1～3と低分化型の神経内分泌癌（neuroendocrine carcinoma；以下，NECと略記）に分類され，NECはさらに大細胞型と小細胞型（SCNEC）に分類されている⁸⁾．

臨床的には小細胞癌は，唾液腺，肺，膵臓，食道，胃，十二指腸などの前腸由来臓器に見られる．中山ら⁹⁾は本邦報告例43例について検討しており，平均年齢は66歳，男女比は6：1で男性に多い．腫瘍主占居部位は胃癌と同様にM，L領域に比較的多いが，肉眼型では胃癌と比較して，2型が41%と多いのが特徴であると報告している．その理由は胃SCNECが粘膜深部から粘膜下層を主座に粘膜下腫瘍様に発育し，ついで隆起部が壊死崩壊し潰瘍を形成するためとされている．また，粘膜下腫瘍性に発育することが生検での診断を困難にし，これが術前診断率が30%と低い理由となっている¹⁰⁾．

病理組織学的には，HE染色では腫瘍細胞はほぼ均一な小型の類円形を呈し，胞体に乏しく高いN/C比を示す．核はクロマチンに富み，核小体は不明瞭で多数の核分裂像がみられる．この腫瘍細胞が少量の線維性間質を伴い胞巣状あるいは索状に配列し増殖する所見が特徴的である．診断確定には，synaptophysin，CD56（NCAM），chromogranin Aに対する免疫染色検査や増殖動態評価（Ki-67指数／核分裂指数）を行う．鑑別困難な際には分子遺伝学的相違の検索併用（p53，Rb1の免疫染色検査など）が有用である．本例は，HE染色とsynaptophysin（+），CD56（+），Ki-67指数から胃SCNECと診断した．

胃SCNECの治療法はまだ確立したものはなく通常の胃癌と同様な手術適応が取られている．手術治療成績の報告では，44例中34例に胃切除が施行され，そのうち15例に根治的手術が施行されていた．予後は不良で，1年以内に70%前後が死亡し，3年以上長期生存例は44例中6例，5年生存は4例のみであった⁹⁾．手術・化学療法を含めた予後の報告でも生存期間中央値（MST）は14か月であり，治療成績は不良である¹¹⁾．この原因としては，進行の速さより，診断時すでにリンパ節転移が62%，肝転移が53%にみられるなど，Stage IV症例が多いためであると考えられる¹²⁾．

胃癌治療ガイドラインでは，進行胃癌における減量手術の意義はなく，本例も化学療法の適応と考えられた¹³⁾．

胃SCNEC以外の胃癌においてはS-1/CDDPによる化学療法後に根治手術を施行した症例において術後病理組織学的検索で癌細胞が消失した症例は6例報告されている¹⁴⁾．

医学中央雑誌で2000年から2020年4月の期間で「胃小細胞型神経内分泌癌」をキーワードとして検索した結果，胃SCNECで化学療法後に手術が行われたものは，会議録を除くと自験例も含めて13例の報告がみられた．これらのうち術前診断が確定していなかったものは5例（38.5%）であり，術前診断が困難なものが比較的多いと思われた．術前に小細胞癌の診断がついていなかった5例は，通常の胃癌として化学療法が行われていたため，S-1+CDDPが2例で，2および3コースであり，いずれもPRであった¹⁾¹⁵⁾．S-1+CDDP 8コース後，腎障害と嘔気のためS-1+PAX 3コース行った症例では，幽門狭窄が増悪したため手術となった¹⁶⁾．CAP+CDDP+Tzbを3コース行ったがSDであったものである¹⁷⁾．残りの1例はS-1+CDDP 2コース後PRとなったためS-1単独投与を2コース行っていたが，抗癌剤の副作用が増悪したため手術となった¹⁸⁾．この5例は術後6か月～1年9か月全例無再発生存である^1)15)～18)．

根治手術前に診断が確定していた8例では，自験例のように肺小細胞癌に準じた化学療法を行った報告は3例のみであったが，CBDGA+EPI+VP-16+5-FUを投与し1コースで中断したもの¹⁹⁾，CDDP+VP-16 16コースが各1例である²⁰⁾．他の5例はS-1+CDDPの1例が3コースでPR²¹⁾，CPT-11+CDDPが2例で3コースと11コースでいずれもPRであった²²⁾²³⁾．1例はS-1+CDDP 10コース後，CPT-11+CDDP 21コース投与したが，吐血のため手術となったものである²¹⁾．1例はCPT-11+CDDPを7コース投与してPRとなったが，腎障害のためCPT-11単独投与を12コース投与したものであった²¹⁾．術後の病理組織学的検索では癌の遺残が全くみられなかったものは自験例以外では他に1例のみであった．しかし，残りの6例ではいずれも著明な癌の縮小効果が認められた．これらの中には原発巣は消失して肝転移巣のみに癌の遺残がみられたものもあった²⁰⁾．術後成績では癌死は1例のみであり，術後5か月，癌性髄膜炎で死亡した²³⁾．自験例は2年5か月他病死であり，肝再発を2回切除して3年8か月無再発生存しているものが1例である²⁰⁾．残りの5例は1年6か月から3年6か月無再発生存している^{19)～22)24)25)}．なお，以上の結果はTable 1にまとめている^1)15)～25)．

Table 1 Case reports of gastric small cell neuroendocrine carcinoma (SCNEC) treated with preoperative chemotherapy

No.	Author	Year	Preoperative diagnosis	Chemotherapy	Frequency of chemotherapy	Spread of tumor	cStage	Reason of operation	pStage	Operative procedure	Outcome
1	Nakamura¹⁹⁾	2005	NEC	CBDCA+EPI+VP-16+5-FU	1	LN metastases	IV	PR	IIIA	Total gastrectomy with spleen	3Y6M other cause of death
2	Tsushima²¹⁾	2008	NEC	S-1+CDDP	3	Liver & LN metastases	IV	PR	IV	Distal gastrectomy with partial liver	1Y5M alive without recurrence
3	Ohinata²⁴⁾	2010	NEC	S-1+CDDP→CPT-11+CDDP	10+21	Liver & LN metastases	IV	PR, tumor hemorrhage	cancer remnants free	Distal gastrectomy with partial liver	2Y3M alive without recurrence
4	Onoyama²²⁾	2011	NEC	CPT-11+CDDP	11	Liver metastases	IV	PR	IB	Total gastretomy with S5 of the liver	1Y6M alive without recurrence
5	Imai²³⁾	2012	NEC	CPT-11+CDDP	3	Pancreatic invasion	IIIc	PR	IIA	Distal gastretomy	5M dead, peritonitis carcinomatosa
6	Ito¹⁵⁾	2013	por	S-1+CDDP	3	Liver invasion	IIIB	PR	IIIB	Distal gastrectomy with partial liver	1Y4M alive without recurrence
7	Watanabe¹⁶⁾	2013	tub2	S-1+CDDP→S-1+PTX	8+3	Liver & LN metastases	IV	PR	IIB	Distal gastretomy	1Y6M alive without recurrence
8	Hokonohara¹⁷⁾	2014	tub2/por	CAP+CDDP+Tzb	3	Liver metastases	IV	PR	IV	Distal gastretomy with S5 of the liver	6M alive without recurrence
9	Matsumoto²⁵⁾	2016	NEC	CPT-11+CDDP→CPT-11	7+12	Pancreatic invasion	IIIB	PR	IB	Laparoscopic total gastrectomy	1Y6M alive without recurrence
10	Sakuratani¹⁸⁾	2017	tub2	S-1+CDDP→S-1	2+2	Pancreatic invasion	IIIc	SD, side effect of chemotherapy	IIIC	Pancreaticoduodenectomy	1Y7M alive without recurrence
11	Iwatani²⁰⁾	2018	NEC	CDDP+VP-16	16	Liver & LN metastases	IV	PR	IV	Distal gastrectomy with partial the liver	partial resection of the liver twice 3Y8M alive without recurrence
12	Mihara¹⁾	2019	tub1	S-1+CDDP	2	LN metastases	IIIA	PR	IIIA	Total gastrectomy	1Y9M alive without recurrence
13	Our case		NEC	CPT-11+CBDCA→VP-16+CBDCA	1+5	LN metastases	IV	PR	cancer remnants free	Total gastrectomy	2Y5M alive without recurrence

NEC, neuroendocrine carcinoma; CBDCA, carboplatin; EPI, epirubicin; PTX, paclitaxel; Tzb, trastuzumab; LN, lymph node; PR, partial response; SD, stable disease

胃SCNECはしばしば癌の進展の性質上術前診断が的確に行われないことがあるうえに極めて進行が早く，手術成績が不良な疾患として報告されているが，進行例において症例数は少ないものの化学療法が有効な報告がみられる．胃小細胞癌においては積極的に化学療法を行うことで良好な治療成績が期待できる．また，その薬剤の選択においては，小細胞癌であることより肺小細胞癌に準じた薬剤選択するという考え方が一般的であるとは思うが，S-1+CDDPやCPT-11+CDDPといった一般的に胃癌で用いられる薬剤でも効果がみられ，選択肢になりうるものと考える．

これら化学療法の有効例においては，肝転移があっても積極的に肝切除を行うことで治療効果がみられた症例がある．小野山ら²²⁾は肝転移に対する外科切除の9例について考案している．死亡例の2例はいずれも3年5か月生存している．生存例の7例は1年8か月から6年の観察期間で生存中である．

胃SCNECの治療においては，進行例であっても化学療法を試みた後に転移部位を含めた積極的手術を行うことで良好な治療成績が期待できる症例もありえるものと考えられた．

以上，極めてまれな胃SCNECにおいて化学療法で著明な効果が得られた興味ある症例を経験したので報告した．

利益相反：なし

文献

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