腹腔鏡下切除術を施行した仙骨前面原発の神経内分泌腫瘍

木村 直也; 平木 将紹; 古賀 浩木; 明石 道昭; 神谷 尚彦; 鮫島 隆一郎

doi:10.5833/jjgs.2021.0151

Abstract

神経内分泌腫瘍（neuroendocrine neoplasm；以下，NENと略記）が骨盤内に原発するものは非常にまれである．今回，我々は仙骨前面領域に発生したNENに対し，外科的切除を施行した．症例は69歳の女性で，7年前より囊胞成分を伴う仙骨前面領域の骨盤内腫瘍を指摘されていた．CTやMRIなどの画像検査では神経原発性腫瘍が疑われ，緩徐な増大傾向にあるため悪性の否定はできず，診断的治療を目的として，腹腔鏡下に骨盤内腫瘍切除を施行した．病理組織診断の結果はneuroendocrine tumor（NET）G1であり，仙骨前面領域に原発したものと考えられた．術後1年4か月，無再発で生存中である．NENはリンパ節転移や遠隔転移を伴うことが知られており，また切除後の再発率も比較的高い．そのため，仙骨前面に発生した腫瘍に対してはNENも鑑別に挙げ，外科的切除も検討するべきである．

Translated Abstract

Neuroendocrine neoplasm (NEN) located in the pelvis is very rare. In this study, we report a case of NEN in the anterior sacral region that was treated by surgical resection. The patient was a 69-year-old woman who had been diagnosed with a pelvic tumor in the anterior sacral region with a cystic component 7 years ago. Laparoscopic resection of the pelvic tumor was performed as diagnostic treatment because CT and MRI suggested a primary neurogenic tumor and malignancy could not be ruled out due to the slow growth trend. The histopathological diagnosis was NET G1 and the tumor was considered to be primary in the anterior sacral region. The patient is alive 1 year and 4 months after surgery without recurrence. NEN is known to be associated with lymph node metastasis and distant metastasis, and the recurrence rate after resection is relatively high. Therefore, NEN should be included in the differential diagnosis of tumors arising in the anterior sacral surface, and surgical resection should be considered.

はじめに

神経内分泌腫瘍（neuroendocrine neoplasm；以下，NENと略記）は神経内分泌細胞に由来する腫瘍であり，神経内分泌細胞が分布する全身のいずれの臓器も原発巣となりうる¹⁾．消化器に発生するNENは，年間人口10万人あたり3～5人の新規患者が発生する比較的まれな腫瘍で，その多くは膵臓と消化管に発生する²⁾．消化管以外では，肺や気管支などの胸腔内臓器に多いとされ，仙骨前面の領域に発生することは非常にまれである．今回，我々は仙骨前面に発生したNENに対して腹腔鏡下切除術を施行した症例を経験したため，文献的考察を加えて報告する．

症例

患者：69歳，女性

主訴：特になし．

既往歴：高血圧，2型糖尿病，尿管結石と腎盂腎炎

現病歴：7年前の尿管結石に対する治療の際に，CTで仙骨前面に32 mm大の腫瘤を認め経過観察とされていた．その後，造影CTで34 mm（4年前），40 mm（1年前）と緩徐に増大傾向を認めたため，当科に紹介となった．

現症：身長162.0 cm，体重72.8 kg，BMI 27.7．身体所見では特記すべき事項は認めなかった．

血液検査所見：血算と生化学検査に特記すべき所見は見られなかった．

胸腹部造影CT所見：仙骨前面の左側に長径42 mmの境界明瞭な充実性の腫瘤を認め（Fig. 1a），内部の構造は均一な造影効果を示し，腹側には突出する囊胞様の成分を認めた（Fig. 1a, b）．胸腹部の他臓器には腫瘍性病変を認めなかった．

Fig. 1

a) CT showed a 40-mm tumor in the left anterior region of the presacral area (black arrowhead). The tumor was accompanied by a cystic component on the ventral side (white arrowhead). b) Sagittal view on CT.

骨盤部MRI所見：第二仙椎から第三仙椎の前面にわたる左側の領域に42×40×32 mmの，筋肉と比較してT1強調画像で等信号，T2強調画像で高信号を呈する腫瘤を認めた（Fig. 2a, b）．腫瘤の腹側には囊胞性変化を伴っていたが，同部は拡散強調画像で高信号を呈し（Fig. 2c），ADCの低下を認めた（Fig. 2d）．腫瘍は骨盤内臓神経のS3枝の分枝の近傍に位置していた（Fig. 2e）．腫瘍は直腸固有筋膜や上直腸動脈よりも背側に位置し，直腸間膜外から原発していることが示唆された（Fig. 2f, g）．

Fig. 2

MRI showed a presacral mass of 42×40×32 mm in diameter. a) Sagittal T1-weighted MRI showed an isointense tumor in comparison to muscle. b) Axial T2-weighted MRI revealed a high-intensity tumor compared with muscle. c) Diffusion-weighted MRI showed a high-intensity tumor. d) The MRI apparent diffusion coefficient showed a low-intensity tumor. e) The tumor was located near a branch of S3 of the pelvic visceral nerve (black arrowhead). f, g) Axial T1-weighted (f) and T2-weighted (g) images showed that the fascia propria recti (white arrowheads) and superior rectal artery (black arrowheads) were present ventral to the tumor.

腫瘍が仙骨前面や骨盤神経叢の近傍に位置することから，囊胞性変化を伴った，神経鞘腫などの神経原性腫瘍が疑われた．また，MRIの拡散強調画像やADC画像の信号パターンからは悪性疾患も否定できなかった．以上より，診断的治療を目的として腹腔鏡手術による切除を施行した．

手術所見：病変部は第二仙椎から第三仙椎にかけての仙骨前面に膨隆として認識された（Fig. 3a）．岬角レベルより尾側で直腸間膜と後腹膜の剥離を進めると，腫瘍の輪郭が球形の構造物として確認できた（Fig. 3b）．術前診断で腫瘍は梨状筋や仙骨と非常に近接していることが確認されていたが，周囲組織への浸潤はなく腫瘍被膜との間に線維性の癒着を認めるのみであった．被膜の損傷に注意しながら超音波凝固切開装置を用いて癒着を切離し，周囲組織から剥離後に腫瘍を摘出した．また，術前画像で腫瘍背側で連続していると考えられた神経は視認することはできなかった（Fig. 3c）．手術時間は3時間10分，出血量は50 mlであった．

Fig. 3

Intraoperative findings. a) The tumor was recognized as a bulge on the sacral surface from the S2 to S3 level. b) The tumor was dissected from the retroperitoneum and rectal mesentery. It was approached from the promontorium and the mass was found to be spherical. c) The nerve that was thought to be contiguous on the dorsal surface of the tumor in preoperative images was not visible.

切除標本所見：40 mm大の境界明瞭な楕円形で，割面では黄白色調の分葉状充実性腫瘍であり，切除検体では囊胞成分は確認できなかった（Fig. 4）．

Fig. 4

a) The resected tumor had an oval shape with clear boundaries and was 40 mm in diameter. b) The cut surface was yellowish-white and revealed a foliaceous solid.

病理組織学的検査所見：淡好酸性胞体と類円形で均一な小型核を有する腫瘍細胞が索状，リボン状，腺管状構造を呈しつつ増殖していた（Fig. 5a）．また，辺縁部では線維性間質組織に分け入るように浸潤する所見がみられ（Fig. 5b），断端は陰性と判断された．免疫染色検査ではsynaptophysinがびまん性に陽性（Fig. 5c），chromogranin Aが弱陽性（Fig. 5d），CD56が部分的に弱陽性（Fig. 5e）で，Ki67は2%以下，核分裂数は2個未満/10 HPFであったため，neuroendocrine tumor（以下，NETと略記）G1と診断した．

Fig. 5

a) HE staining showed that the tumor was mainly composed of well-differentiated cells. The tumor cells were arranged in chords. b) Tumor cells had invaded fibrous interstitial tissues. c)–e) Immunohistochemical staining was positive for synaptophysin (c), chromogranin A (d), and CD56 (e).

術後経過：術後，転移性NENの除外診断のために上下部消化管内視鏡検査を施行したが，原発巣となる病変は認めなかった．このため，仙骨前面原発のNENと診断した．現在，術後1年4か月が経過しているが，無再発で生存中である．神経損傷を示唆する臨床的な所見は観察されていない．

考察

NENは神経内分泌系統の細胞から発生し，異常増殖を示すようになった腫瘍の総称である¹⁾．近年の疫学的調査によると，診断能とサーベイランスの向上によりその報告数は増加しており，世界的にみて5.85人/10万人の罹患率に上る³⁾．NENのほとんどは消化管（約60%）と胸腔内（約30%）に生じることが知られている⁴⁾．NENは病理学的にさらに分類され，WHO分類（2019）⁵⁾では組織学的に神経内分泌パターンを示す腫瘍を高分化とし，Ki-67指数および核分裂指数でNET G1からG3に分類している．さらに，形態学的に低分化なNENで，Ki-67指数が20%を超える腫瘍を神経内分泌癌（neuroendocrine carcinoma；以下，NECと略記）と定義している．

膵・消化器以外の領域での発生はまれであるが⁶⁾，その中でも自験例のように仙骨前面の領域に発生した原発性NENの報告は非常に少ない．

医学中央雑誌で「神経内分泌腫瘍」，「仙骨前面」をキーワードに1964年から2021年4月まで会議録を除いて検索，またPubMedで「primary neuroendocrine tumor」，「presacral」をキーワードに1950年から2021年10月までの英語の文献を検索すると，仙骨前面から発生した原発性神経内分泌腫瘍の報告は自験例を含めて42例で，うち本邦からの報告は2例であった．自験例を含めた全42例の症例の内訳を記す（Table 1）^7)～21)．

Table 1 Reports of primary presacral neuroendocrine tumors

No.	Author	Year	Age	Sex	Symptom	Maximum tumor size (mm)	Metastatic lesion	Functional or non-functional	Hormone mesurement	Diagnosis	Treatment	Pathological diagnosis	Recurrence	Prognosis
1	Fiandaca⁷⁾	1988	35	F	Constipation, dysmenorrhea	90	None	—	–	–	Laparoscopic resection, chemotherapy	NEN arising from teratoma	Lymph node, liver	2y. Alive
2	Prasad⁸⁾	2000	69	F	Painful bowel movements and mild rectal bleeding	40	None	—	–	–	Resection	NEN arising from tailgut cyst	None	2y. Alive
3	Oyama⁹⁾	2000	52	F	Diarrhea, numbness and pain of left leg, tender on buttock	220	None	—	–	+	Resection	NEN arising from tailgut cyst	None	6m. Alive
4	Jacob¹⁰⁾	2004	42	F	Diarrhea, abdominal pain	120	None	—	–	–	Resection	NEN arising from tailgut cyst	N.D.	N.D.
5	Kim¹¹⁾	2007	58	F	Abdominal pain, diarrhea	32	None	—	–	+	Resection	NET	None	10m. Alive
6	La Rosa¹²⁾	2010	73	F	Back and pelvic pain	39	None	Grelinoma	–	+	Laparoscopic resection	NET G1	None	5m. Alive
7	Zhong¹³⁾	2012	48	F	Sacrococcygeal pain	N.D.	Muscle, bone	N.D	–	–	Resection, chemothrapy, radiation	NET G1	Muscle	3y. Alive
8	Falkmer¹⁴⁾	2015	57	M	Back pain	30	Bone	Grelinoma	+	+	Radiation, somatostain analog, resection	NET G2（grelinoma）	N.D.	N.D.
9	Yang¹⁵⁾	2018	39	F	Rectal pain	60	None	N.D	–	–	Resection, radiation, somatostatin analog	NET G1 arising from tailgut cyst	Liver, lung, pelvic	10y. Alive
10	Yang¹⁵⁾	2018	41	F	Perirectal pain, flushing, diarrhea	N.D.	None	N.D	–	–	Resection	NET arising from teratoma	None	10y. Alive
11	Yang¹⁵⁾	2018	45	F	Sciatica, pelvic pain, constipation	100	None	N.D	–	–	Resection, PRRT, somatostatin analog	NET G1 arising from tailgut cyst	Frontal sinus, mediasitnum, liver, pelvic	9y. Alive
12	Yang¹⁵⁾	2018	46	M	Pelvic pain	70	Liver	N.D	–	+	Somatostatin analog, chemotherapy, radiation	NET G2	Liver, bone, orbit	2y. Alive
13	Yang¹⁵⁾	2018	75	M	None	70	Lymph node, bone	N.D	–	+	Resection, CyberKnife therapy, somatostatin analog,	NET G1	Liver, bone	6y. Alive
14	Yang¹⁵⁾	2018	42	F	Constipation	110	Liver	N.D	–	–	Resection, hepatic arteryr radioembolization, somatostatin analog	NET G1	Liver, pancreas	5y. Alive
15	Yang¹⁵⁾	2018	41	F	None	45	Liver, lung	N.D	–	+	Somatostatin analog, interferon	NET G2	Liver, lung, bone	2y. Alive
16	Yang¹⁵⁾	2018	44	F	Hip pain	30	Lymph node	N.D	–	+	Chemotherapy, radiation	NEC	PR	1y. Alive
17	Yang¹⁵⁾	2018	77	F	Night sweats, weight loss, fatigue	120	Liver	N.D	–	+	Chemotherapy, somatostatin analog	LCNEC	PD	1y. Expired
18	Yang¹⁵⁾	2018	50	F	Abdominal discomfort	100	Pancreas, liver	N.D	–	+	Chemotherapy	NET G2	PD	1y. Alive
19	Zhang¹⁶⁾	2019	36	F	Pelvic floor pain	57	None	N.D	–	+	Resection	NET G2	N.D.	N.D.
20	Kim¹⁷⁾	2019	78	F	None	21	Liver	N.D	–	+	PRRT	NET G2	N.D.	N.D.
21	Lee¹⁸⁾	2019	33	F	Lower abdominal pain and dysmenorrhoea	126	None	N.D	–	–	Laparoscopic resection	NET G1 arising from tailgut cyst	None	7m. Alive
22	Kodera¹⁹⁾	2020	68	F	Right inguinal selling	43	None	N.D	–	–	Laparoscopic resection	NET G1 arising from tailgut cyst	None	1y. Alive
23	Liu²⁰⁾	2020	36	F	Abdominal pain	56	Lymph node, bone	N.D	–	+	Resection, somatostatin analog, radiation	NET G2 arising from tailgut cyst	N.D.	N.D.
24	Liu²⁰⁾	2020	22	F	Pelvic pressure and pain	62	Lymph node	N.D	–	–	Resection	Moderately differentiated NEN arising from teratoma	N.D.	N.D.
25	Matrood²¹⁾	2021	48	M	Perineal pain	N.D	N.D	N.D	–	N.D	N.D	NET G2	N.D.	N.D.
26	Matrood²¹⁾	2021	35	F	Defecation disorder	N.D	N.D	—	–	N.D	N.D	NET G2	N.D.	N.D.
27	Matrood²¹⁾	2021	65	M	Asymptomatic	N.D	N.D	—	–	N.D	N.D	NET G2	N.D.	N.D.
28	Matrood²¹⁾	2021	46	F	Abdominal and pelvic pain	N.D	N.D	—	–	N.D	N.D	NET G2	N.D.	N.D.
29	Matrood²¹⁾	2021	66	F	Chronic obstipation	N.D	N.D	—	–	N.D	N.D	NET G2	N.D.	N.D.
30	Matrood²¹⁾	2021	53	M	Defecation disorder, perineal pain	N.D	N.D	—	–	N.D	N.D	NET G2	N.D.	N.D.
31	Matrood²¹⁾	2021	52	F	Abdominal pain	N.D	N.D	—	–	N.D	N.D	NET G3	N.D.	N.D.
32	Matrood²¹⁾	2021	40	F	Asymptomatic	N.D	N.D	—	–	N.D	N.D	NET G3	N.D.	N.D.
33	Matrood²¹⁾	2021	60	M	Pain in the sacral region, paresthesia right lower, limb, chronic obstipation	N.D	N.D	—	–	N.D	N.D	NET G3 / LCNEC	N.D.	N.D.
34	Matrood²¹⁾	2021	44	F	Pain in the sacral region	N.D	N.D	—	–	N.D	N.D	NET G2	N.D.	N.D.
35	Matrood²¹⁾	2021	65	F	Abdominal pain, diffuse backpain	N.D	N.D	—	–	N.D	N.D	NET G2	N.D.	N.D.
36	Matrood²¹⁾	2021	33	F	Asymptomatic	N.D	N.D	—	–	N.D	N.D	NET G2	N.D.	N.D.
37	Matrood²¹⁾	2021	62	M	Low backpain, paresthesia of the right lower limb, foot drop	N.D	N.D	—	–	N.D	N.D	NET G3	N.D.	N.D.
38	Matrood²¹⁾	2021	41	F	Pelvic pain	N.D	N.D	—	–	N.D	N.D	NET G1	N.D.	N.D.
39	Matrood²¹⁾	2021	50	M	Pelvic pain and swelling of the right hip	N.D	N.D	—	–	N.D	N.D	NET G2	N.D.	N.D.
40	Matrood²¹⁾	2021	58	F	Pelvic pain, urinary tract obstruction, seizure due to paraneoplastic hypercalcemia	N.D	N.D	NET producing PTHrP	+	N.D	N.D	NET G2	N.D.	N.D.
41	Matrood²¹⁾	2021	37	F	Pain in the sacral region	N.D	N.D	—	–	N.D	N.D	NET G2	N.D.	N.D.
42	Our case		69	F	None	42	None	N.D	–	–	Laparoscopic resection	NET G1	None	1y. Alive

N.D.: not documented; PRRT: peptide receptor radionuclide therapy; LCNEC: NEC, large cell type; PTHrP: parathyroid hormone-related peptide.

性別は42例中33例（78.6%）と女性に多く，平均年齢は50（±11.6）歳であった．女性に多い理由として，NENが病因論的に女性ホルモンの影響を受ける可能性の報告もある¹³⁾が，明らかでない．仙骨前面に生じたNENの臨床症状としては，腹痛や腰部痛などの疼痛を訴えることが42例中27例と最も多く（64.3%），次いで下痢や便秘などの消化器症状が11例（26.2%）であった．診断時の腫瘍の最長径は21 mmから220 mm（平均：73.1±8.1 mm）と大きさにばらつきはあるものの，骨盤内に存在する占居性病変が，周囲の神経や消化管を圧排することで疼痛や便秘をじゃっ起したと考えられた¹⁵⁾．また，カルチノイド症候群によって潮紅，下痢などの症状を呈したと考察している報告もあり¹³⁾，腫瘍の局在性と内分泌作用の二つの要素がさまざまな症状の原因と考えられた．

臨床的にNENは，腫瘍のホルモン産生能により特異的な症状を呈する機能性NENと，ホルモン特異的な症状は呈さない非機能性NENとに分類される．42症例のうち，機能性NENと診断がついたものは1例のみで，ホルモン測定を行った症例は2例にとどまった．

過去の報告例のうち42例中8例（19.0%）が，tailgut cystとして知られる原腸尾部由来の過誤腫から発生したNENとして病理学的に診断されている．Tailgut（尾腸）は発生学的に胎生期4週目ごろの胚子に存在し，6週のはじめごろに最大となり，排泄腔が尿直腸中隔によって分割されて直腸が形成される過程で消失する．しかし，遺残すると内部に落屑や粘液の貯留によって囊胞化することが知られており²²⁾，tailgut cystからの悪性腫瘍の発生も報告されている²³⁾．Tailgut cystの病理学的な特徴としては，筋層や漿膜を欠き，囊胞の内層が扁平上皮，移行上皮，重層扁平上皮，goblet cellを含む腸型円柱上皮など多彩な上皮細胞で構成されることがあげられる²⁴⁾．このうち腺性の上皮細胞や尾腸の遺残に存在する腸クロム親和性細胞からNENが発生すると考えられている⁹⁾．自験例では，術前CT，MRI画像では囊胞性病変を伴った腫瘍であったため，tailgut cystとの関連が疑われたが，病理学的には囊胞を裏打ちする上皮成分や囊胞壁は指摘できず，関連を証明することはできなかった．

42例の報告のうち，治療前の病理学的な確定診断や生検の施行の有無の記載があるものは25例であった．それら25例をみると，術前に確定診断がついたものは，25例中13例（52.0%）と約半数にとどまっている．その原因として，仙骨前面の原発性腫瘍としては，脊索腫，神経鞘腫，傍神経節腫，脂肪腫などが数多く報告されている²⁵⁾²⁶⁾一方で，NENは非常にまれであるため鑑別に上がりにくいことや，腫瘍の位置が骨盤内の他臓器と重なり生検の難しい領域であることがあげられる．25例の報告でも，原発巣への生検が可能であったものは25例中9例（36.0%）に過ぎなかった．

自験例と過去の症例をみると，42例中，NET G1が10例（23.8%），NET G2が19例（45.2%），NET G3が4例（9.5%），NECが3例（7.1%），詳細が不明でNENとしか判断できないものが7例（16.3%）であった．NENの消化管領域の報告をみると，Gradeの低い腫瘍であってもリンパ節転移や遠隔転移を伴うことが報告されている．胃NEN に関する報告では，腫瘍径が2.1 cmを超えるものでは43.1%でリンパ節転移，49.0%で遠隔転移を伴うことが報告されている²⁷⁾．小腸NENはそのほとんどがNET G1，G2であるが，リンパ節転移，遠隔転移を高い頻度で認め，特に腫瘍径が20 mmを超えるものでは53.3%に転移を認めるとの報告がある²⁸⁾．結腸NENは進行した段階で発見されることが多く，リンパ節転移（25.0～32.1%）や遠隔転移（7.5～14.3%）を高頻度に伴う²⁹⁾³⁰⁾ため，ガイドライン¹⁾上も腫瘍径が10 mm以上の場合は第一選択としてリンパ節郭清を含めた切除が推奨される．また，自験例を含めた過去の症例をみると，治療前の転移の有無に関する記載がある25例のうち，術前に転移を認めなかった症例でかつ外科的に切除を行った13例のうち，経過観察中に遠隔転移を3例（23.1%），局所再発を2例（15.4%）で認めており，比較的高い再発率であることがわかる．

発生部位が異なるため一概に結論づけることはできないが，骨盤内の仙骨前面に発生したNENも，少なくとも腫瘍径の大きな病変に関してはリンパ節転移や遠隔転移を高い頻度で伴うことが予想される．また，術後の遠隔転移再発，局所再発率も比較的高いことから，生検が困難で診断に難渋する場合であっても，診断的治療目的に外科的切除を検討するべきだろう．

治療法に関する記載のある25例のうち，外科的な切除を行った症例は18例に上った．そのうち，腹腔鏡下に腫瘍切除を行った症例は5例（27.8%）であった．5例のうち，1例（20.0%）はリンパ節転移再発および肝転移再発を来していたが，再発率としては開腹例も含めた全切除例でも6例/18例（33.3%）であった．根治度についてはさらなる検討が必要であるが，病理学的な確定診断前に手術を企図する場合，低侵襲な腹腔鏡下手術はよい適応であると考えられた．

NENに対する画像的な評価として，ソマトスタチン受容体シンチグラフィー（somatostain receptor scintigraphy；以下，SRSと略記）や，本邦では臨床的な運用の段階にはなく研究的に実施されているのみではあるが，ソマトスタチン受容体PETの有用性が報告されている．NENの細胞膜上に多く発現しているソマトスタチン受容体に，ソマトスタチンやその類似物質が結合することを利用して腫瘍を可視化するもので，現在のSRSのNEN診断の感度は，80～90%といわれており³¹⁾，術後の経過観察にSRSを使用して再発を早期に同定した報告もある³²⁾．また，ソマトスタチン受容体PETでは，前述のSRSよりも高い検出感度，特異度が報告されている³³⁾．過去の報告のうち記載のある症例をみると，25例中9例（36.0%）でSRSを，1例で（4.0%）でソマトスタチン受容体PETを施行していた．SRS使用例のうちの1例は，肝転移巣の切除後にNENの病理診断を得た後，SRSで原発巣検索を行っており，CTやMRIでは指摘できなかった集積を仙骨前面に認めたことで診断に至った¹⁹⁾．このように，生検困難で，病理学的診断が得られない症例であっても，ソマトスタチン受容体の存在を可視化することで，NENの診断を補完しうるものと考えられる．

今回，我々は仙骨前面に発生したNENの切除症例を経験した．NENは，低いGradeであってもリンパ節転移や遠隔転移を伴い，また切除できた場合でも術後の再発率が比較的高い．そのため，生検が困難で確定診断に難渋する仙骨前面の腫瘍性病変に遭遇した場合には，漫然と経過観察を行わず，NENも鑑別に挙げて画像的な評価を行うとともに，診断的治療を目的とした低侵襲な腹腔鏡下手術も検討したい．

利益相反：なし

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