Gastrointestinal Stromal Tumor with Dedifferentiation to Pleomorphic Sarcoma during Neoadjuvant Chemotherapy with Imatinib Mesylate: A Case Report

Abstract

症例は75歳の男性で，CTで胃に接する20 cmの腫瘤を認め紹介となった．内視鏡検査で胃粘膜下腫瘍を認めた．生検組織の病理学的検査では紡錘形細胞を認め，CD117陽性，CD34陽性，S-100陰性，desmin陰性であることからgastrointestinal stromal tumor（以下，GISTと略記）と診断した．CTでは肝臓，横隔膜への浸潤が疑われたため，イマチニブによる術前化学療法を開始した．7か月で腫瘍は11 cmまで縮小したが，11か月の時点で縮小を認めなかったため，切除の方針とした．術中所見では，肝臓，横隔膜への浸潤はなく，胃部分切除，脾摘出術を行った．切除標本の病理学的検査では，一部に生検組織と異なる多形性の強い間葉系異型細胞を認め，CD117陰性，CD34陰性であり，GISTから脱分化した多形肉腫と診断した．脱分化GISTはまれな病態であり，これを報告する．

Translated Abstract

A 75-year-old man was referred to our hospital after a CT scan revealed a 20-cm mass in his stomach. Endoscopic examination revealed a gastric submucosal tumor. Pathological examination of biopsy tissue showed spindle-shaped cells that were CD117-positive, CD34-positive, S100-negative, and desmin-negative. The patient was diagnosed with a gastrointestinal stromal tumor (GIST). Neoadjuvant chemotherapy with imatinib mesylate was initiated because CT showed that the tumor had invaded the liver and diaphragm. The tumor shrunk to 11 cm after 7 months, but had not shrunk further at 11 months, at which time we decided to perform resection. However, because the tumor was no longer invading the liver and diaphragm, partial gastrectomy and splenectomy were performed. Pathological examination of the resected specimen revealed highly pleomorphic mesenchymal atypical cells that differed from those in the preoperative biopsy tissue, and CD117 and CD34 were both negative. The tumor was diagnosed as pleomorphic sarcoma dedifferentiated from GIST. We report this case as a rare example of dedifferentiated GIST and we provide a literature review.

はじめに

Gastrointestinal stromal tumor（以下，GISTと略記）は，消化管の最も一般的な間葉系腫瘍である．近年，横紋筋肉腫や多形肉腫などの形態へ変化する，脱分化GISTが報告されている¹⁾．

今回，我々はイマチニブによる術前化学療法中に多形肉腫へと脱分化した胃GISTの症例を経験したので報告する．

症例

患者：75歳．男性

主訴：食欲不振

既往歴：認知症，糖尿病，胆石症，神経因性膀胱

現病歴：2019年5月より食欲不振を認め，近医を受診した．CTで胃に接する約20 cmの巨大な腫瘍を認め，当科紹介となった．

来院時現症：身長153 cm，体重53.8 kg，体温36.0°C，血圧130/78 mmHg，脈拍75回/分．腹部所見は上腹部に腫瘤を触知し，同部位に圧痛を認めた．

血液検査所見：WBC 10,300/mm³，CRP 1.10 mg/dlと軽度上昇を認めた．Hb 13.1 g/dlと貧血は認めなかった．生化学では，TP 7.5 g/dl，Alb 4.0 g/dl，LDH 175 U/lであった．腫瘍マーカーは，CEA 1.4 ng/ml，CA19-9 3.3 U/mlと正常範囲内であった．

腹部造影CT所見：胃前壁に広範囲に接する19.9×8.7 cmの分葉状の腫瘤を認めた．肝臓，横隔膜，脾臓への接触を認め，浸潤の可能性が考えられた．他臓器転移は認めなかった（Fig. 1a）．

Fig. 1 

Abdominal enhanced CT. (a) Before preoperative chemotherapy. A 19.9×8.7 cm bifurcated tumor (T) was extensively attached to the anterior wall of the stomach (S). A heterogeneous contrast effect suggested a necrotic area. Invasion of the liver (L), diaphragm (not shown), and spleen (Sp) was suspected. There was no metastasis to other organs. (b) After preoperative chemotherapy with imatinib mesylate 400 mg/day for 11 months. There was no evidence of hepatic (H) or diaphragm (not shown) invasion or metastasis to other organs, but the tumor (T) had stopped shrinking.

上部消化管内視鏡検査所見：胃体上部前壁に巨大な粘膜下腫瘤を認めた（Fig. 2a）．粘膜は保たれており，潰瘍は認めなかった（Fig. 2b）．

Fig. 2 

Upper gastrointestinal endoscopy and endoscopic US. (a) Upper gastrointestinal endoscopy revealed a large submucosal mass on the anterior wall of the upper part of the gastric body. (b) The mucosa was well preserved and no ulcer was observed. (c) Endoscopic US showed a large submucosal mass bordering the stomach. Internal echoes were heterogeneous, with some hypoechoic areas suspicious for necrosis.

超音波内視鏡検査所見：胃に接する巨大な腫瘤を認めた．内部エコーは不均一で，一部壊死を疑う低エコー領域を認めた（Fig. 2c）．同腫瘤の3か所よりendoscopic ultrasound-fine needle aspiration（以下，EUS-FNAと略記）を行った．

病理組織学的検査所見：紡錘形の腫瘍細胞が束状に不規則な配列を示し増殖していた．免疫組織化学染色法では，CD117（c-kit）陽性，CD34陽性，S-100陰性，desmin陰性であった（Fig. 3a～d）．核分裂像数は9/50 high power field（以下，HPFと略記）であった．

Fig. 3 

Histopathological findings from FNA. The tumor consisted of spindle-shaped cells growing in a fasciculated pattern (a: HE) that were positive for CD117 (c-kit) (b), positive for CD34 (c), and negative for S-100 (d). The tumor was diagnosed as GIST.

以上から，肝臓，脾臓，横隔膜への浸潤を伴う局所進行巨大胃GISTと診断した．他臓器合併切除を伴う侵襲の大きな手術になることが予想されたため，術前化学療法を行う方針とした．化学療法として，イマチニブ400 mg/日の内服を開始した．化学療法開始後7か月のCTで腫瘍は11 cmまで縮小していたが，開始後11か月のCTでは縮小傾向を認めなかった（Fig. 1b）．一方，肝臓，横隔膜との接触は認めなくなり，他臓器転移も依然認めなかったため，切除の方針とした．

手術所見：上腹部正中切開で開腹した．明らかな腹膜転移，肝転移を認めなかった．胃体上部に接する10 cm強の白色の腫瘤を認めた（Fig. 4）．腫瘤は肝臓，横隔膜への浸潤を認めなかったが，脾臓へ浸潤しており，胃部分切除，脾臓摘出術を施行した．手術時間は4時間52分，出血量は430 mlであった．

Fig. 4 

Intraoperative findings. A white tumor of >10 cm (dashed circle) was observed, originating from the greater curvature of the upper part of the stomach (S). The tumor had not invaded the liver (L) or diaphragm (not shown), but was firmly adherent to the spleen (not shown).

切除標本肉眼的所見：腫瘍は12×7×8 cmの粘膜下腫瘍で境界明瞭であった．腫瘍の大半は白色線維性で，辺縁の一部に柔らかい灰白色充実性腫瘍を認めた（Fig. 5）．

Fig. 5 

Gross appearance. The surgical specimen indicated a submucosal tumor of 12×7×8 cm with well-defined borders. A central white fibrous component occupied most of the tumor. A solid grayish-white component was present in some of the tumor margins (S: stomach, Sp: spleen).

病理組織学的検査所見：大半を占める白色線維性腫瘍部分は，硝子変性を示す線維性間質成分が主体で，viableな腫瘍細胞はほとんど確認できなかった（Fig. 6a）．辺縁の灰白色充実性腫瘍部には，高度な多形性，細胞異型を示す間葉系細胞の無秩序な増殖を認めた（Fig. 6b）．多形肉腫の所見であり，生検時の組織所見とは全く様相が異なっていた．充実性腫瘍部との境界付近に，典型的GISTの変性像と思われる異型の弱い紡錘形細胞の無秩序な増殖部分が硝子変性を伴ってわずかに確認された（Fig. 6c）．核分裂像数は85/50 HPFと，脱分化前に比べ増加していた．

Fig. 6 

Histopathological findings. (a) The white fibrous component of the surgical specimen was composed mainly of stromal components with hyaline degeneration, and tumor cells were barely identifiable. (b) The grayish-white component showed disordered growth of highly pleomorphic spindle-shaped and atypical cells. These findings indicated pleomorphic sarcoma. (c) Near the border of the grayish-white component, there was a small area of disordered growth of atypical weak spindle-shaped cells with hyaline degeneration, which appeared to be a degenerative image of classic GIST. Relatively classic GIST components bordering the degenerated area were also present. (d) Immunohistochemical staining showed that the few remaining spindle-shaped cells were weakly positive for CD117 (c-kit). (e, f) Tumor cells in the pleomorphic sarcoma component were negative for CD117 (c-kit) (e), DOG1 (f), CD34, S-100, and desmin (not shown).

免疫組織化学染色検査では，境界部の紡錘状細胞はCD117（c-kit）弱陽性であったが，多形肉腫部分に残存した腫瘍細胞は，CD117（c-kit）陰性，CD34陰性，S-100陰性，desmin陰性，discovered on GIST-1（以下，DOG1と略記）陰性であった（Fig. 6d～f）．

以上より，GISTから脱分化した多形肉腫と診断した．

切除標本の割面上に，脱分化領域をマッピングした．組織切片を作成した領域は一部のみであるが（Fig. 7a～l），脱分化領域は，肉眼的には境界明瞭な不整形のピンク色の領域として観察された（Fig. 7b, d～g, j）．

Fig. 7 

Dedifferentiation mapping. Twelve sections of the surgical specimen were examined microscopically (separated by white straight lines, a–l). Areas enclosed by the black dashed line showed dedifferentiation (b, d–g, j). These areas were recognizable as irregular pinkish regions with well-defined borders.

腫瘍径，核分裂像からmodified Fletcher分類²⁾の高リスクに分類された．

遺伝子検査所見：生検組織と切除材料組織のKIT遺伝子exon8，9，11，13，14，17，18の遺伝子診断をLSIメディエンスに外注して施行したところ，両者に同様のexon11の遺伝子変異（p.Trp557-Lys558del）を認めた．

術後経過：廃用症候群に対するリハビリを要したが，特に合併症を認めずに経過し，術後25日目に退院となった．他臓器浸潤があるclinically malignantな腫瘍で，modified Fletcher分類高リスクであったが，高齢，認知症のため，術後化学療法は行わない方針となった．術後約2年間，無再発で経過している．

考察

GISTは，免疫組織化学的に検出されるKITタンパク質を発現する紡錘細胞を有する，類上皮性，多形性間葉系腫瘍と定義される³⁾．主に胃および小腸に存在するCajal介在細胞から発生する，消化管の最も一般的な間葉系腫瘍である⁴⁾．典型的には，男女を問わず50歳以上の高齢の患者に多く発生し，世界の人口100万人当たりの年間発生数は10～20人である．GISTは胃（60～70%）と小腸（20～30%）に発生するのが最も一般的であるが，食道から肛門までの消化管全体に発生し，時には大網や腸間膜にも発生することがある³⁾⁴⁾．

GISTの約80%はKIT遺伝子変異を示し，約5～10%はPDGFRA遺伝子変異を有する．KIT遺伝子変異とPDGFRA遺伝子変異は相互に排他的である⁵⁾⁶⁾．KIT，PDGFRA遺伝子変異を持たない野生型GISTは全体の約4～15%で，succinate dehydrogenase（SDH），neurofibromastosis type I（NFI）などの遺伝子変異を有する⁵⁾⁷⁾．KIT遺伝子の変異は，最も頻繁にexon11（66～71%）にみられ，次いでexon9（13%），13，17と続く⁶⁾．exon11の変異は，傍細胞膜領域に影響を与え，正常な自己抑制機能を阻害していると考えられている⁴⁾．exon9の変異は，細胞外領域に影響を与え，イマチニブに対する感受性を低下させると考えられている⁴⁾．

脱分化とは，特異的な遺伝子発現の喪失および，特殊化した組織から発生の原始状態への退行を指す¹⁾．1971年，Dahlinら⁸⁾は，高悪性度の非軟骨性肉腫成分と関連した低悪性度の軟骨肉腫を説明するために，脱分化という用語を最初に定義した．脱分化はよく知られた現象であるが，GISTにおける脱分化は極めてまれであるとされる⁹⁾．Pauwelsら¹⁰⁾は，2005年にイマチニブ投与後の脱分化GISTを世界で初めて報告した．著者らは，脱分化GISTを，従来のKIT陽性のGISTから高悪性度のKIT陰性腫瘍への突然の変化で，原発腫瘍の組織学的特徴が消失したものと定義した．その後，脱分化GISTは，チロシンキナーゼ阻害薬（tyrosine kinase inhibitor；以下，TKIと略記）による長期治療を受けた患者のみで報告されていたが，Antonescuら¹¹⁾は，2013年にTKI投与歴のない（de novo）脱分化GISTを報告した．詳細な発症機序は不明であるが，脱分化GISTにおいて，追加の遺伝子変異が比較的まれなこと，ヘテロ接合性の喪失（loss of heterozygosity）やKIT増幅レベルの低下に特徴付けられる，遺伝的不安定さが確認されていることなどから，KITに依存しないシグナル伝達経路が活性化することによって脱分化を起こすと考えられている¹⁾．

医学中央雑誌（1964年～2020年）で，「GIST」，「脱分化」（会議録を除く）をキーワードに検索したところ，2編2例を検索しえた¹²⁾¹³⁾．PubMed（1950年～2020年）で，「GIST」，「dedifferentiation」をキーワードに検索したところ，11編24例を検索しえた^{5)～7)9)～11)14)～17)}．本症例は本邦3例目の報告であった．本症例を含めた脱分化GISTの27例について，TKI使用後の脱分化（TKI+）群と，de novo脱分化（TKI–）群に分けて検討した．

患者の平均年齢は52歳で，約8割が男性であった．TKI+群が16例，TKI–群は11例であった．TKIの平均使用期間は20.3か月であった．使用されたTKIはほとんどがイマチニブ単独であった．原発巣としては胃が半数以上を占め，小腸，大腸が続いた．十二指腸，結腸原発例はTKI+群のみに認められた．初診時に他臓器転移または浸潤を有する進行例は半数程度認めた．再発は18例と全体の7割を占め，6例が死亡，6例が生存していた．6例の転機は不明であった．無再発6例は全例生存していた．再発部位は腹膜転移，肝転移が約7割を占め，その他の臓器は腹壁，骨，肺などであった．平均観察期間は40.9か月，平均生存期間は70か月であった（Table 1）．

Table 1  Summary of 27 cases of dedifferentiated GIST

Variables		No. (%) of patients
		all	TKI+†	TKI–‡
Age (n=26)*		52.2 (18–76)	53.6 (23–76)	50.3 (18–61)
Sex (n=27)	Male	22 (81.5)	13	9
	Female	5 (18.5)	3	2
Use of TKI** (n=27)	Yes	16 (59.3)
	No	11 (40.7)
Duration of TKI, month (n=14)*		20.3 (3–54)
Type of TKI (n=16)	Imatinib	14 (87.4)
	Imatinib, Sunitinib	1 (6.3)
	Other	1 (6.3)
Tumor origin (n=27)	Stomach	15 (55.6)	7	8
	Duodenum	1 (3.7)	1	0
	Small intestine	6 (22.2)	4	2
	Colon	1 (3.7)	1	0
	Rectum	2 (7.4)	1	1
	Other	2 (7.4)	2	0
Stage at presentation (n=27)	Primary	14 (51.9)	9	5
	Invasion to other organs	3 (11.1)	1	2
	Metastasis	10 (37.0)	6	4
Outcome (n=27)	Death	6 (22.2)	5	1
	Survive	12 (44.4)	8	4
	Unknown	9 (33.4)	3	6
Recurrence (n=27)	Yes	18 (66.7)	13	5
	No	8 (29.6)	3	5
	Unknown	1 (3.7)	0	1
Recurrence site (n=27)	Liver	2 (10.5)	1	1
	Peritoneum	6 (31.6)	4	2
	Liver and peritoneum	6 (31.6)	5	1
	Other	4 (21.1)	3	1
	Unknown	1 (5.2)	0	1
Observation period, month (n=17)*		40.9 (6–99)	51.1 (20–99)	7.8 (6–10)
Survival time, month (n=5)*			70.0 (22–99)	NA

*Mean (range), **TKI=tyrosine kinase inhibitor

^†TKI+=patients with TKI treatment, ^‡TKI–=patients without TKI treatment

NA=not available

脱分化前の平均核分裂像数はTKI+群が20.8/50 HPF，TKI–群が11.4/50 HPFと，いずれも高値であった．脱分化後は，それぞれ36.3/50 HPF，43.2/50 HPFとさらに増加を認めた．脱分化前の組織像としては典型的な紡錘形細胞が約8割の症例でみられたが，脱分化後の組織像では紡錘形細胞はほぼみられず，多形性を示す例が最多であった．その他，さまざまな組織形態が観察され，TKI+群では上皮性，TKI–群では退形成性の所見を多く示す傾向にあった（Table 2）．

Table 2  Mitotic rate and histopathological findings of 27 cases of dedifferentiated GIST

Variables		No. of patients
		TKI+	TKI–
Pre-dedifferentiation mitotic rate (/50 HPF*)** (n=19)		20.8 (3–100)	11.4 (0–60)
Post-dedifferentiation mitotic rate (/50 HPF)** (n=16)		36.6 (3–100)	43.2 (10–175)
Pre-dedifferentiation histopathological finding (n=27)	Spindle	11	10
	Epitheloid	2	0
	Other	3	1
Post-dedifferentiation histopathological finding (n=27)	Spindle	1	1
	Epitheloid	4	0
	Rhabdomyoblastic	2	0
	Anaplastic	1	5
	Pleomorphic	6	4
	Other	2	1

*HPF=high power field, **Mean (range)

脱分化前後の免疫組織学的所見については，約75～80%の症例でCD117（c-kit），CD34の陰性化が認められた．脱分化前後のDOG1について検討されていたのは9例のみであったが，約67%で陰性化を認めた．また，desmin，S-100は，約67～71%の症例で陰性が維持されていた．Desminは3例で陽性化，S-100は2例で陰性化を認めた（Table 3）．

Table 3  Immunohistological findings in 27 cases of dedifferentiated GIST

Variables		No. of patients
	pre/post*	TKI+	TKI–
CD117 (c-kit) (n=27)	P/N**	12	10
	P/P	3	1
	N/N	1	0
DOG1 (n=9)	P/N	1	5
	P/P	2	0
	N/N	1	0
CD34 (n=20)	P/N	6	9
	P/P	4	0
	N/N	0	1
desmin (n=17)	P/P	2	0
	N/N	6	6
	N/P	3	0
S-100 (n=6)	P/N	2	0
	N/N	3	1

*pre=pre-dedifferentiation, post=post-dedifferentiation

**P=positive, N=negative

KIT遺伝子では約82%，PDGFRA遺伝子では全例で，脱分化前後で遺伝子変異が維持されていた．KIT遺伝子については，exon11単独の変異を約59%に認めた．野生型は約14%に認めた．脱分化前後で追加変異を認めたのは22例中4例で，TKI+群のみに認められた．このうちTKI抵抗性変異は3例で，exon13の追加変異が2例，exon17の追加変異が1例であった．脱分化前後のPDGFRA遺伝子について検討されたのは5例のみであった．exon18の変異は1例にのみ認め，それ以外は野生型であった．KIT，PDGFRA遺伝子どちらも変異を持たない野生型GISTは1例のみであった（Table 4）．

Table 4  Mutations of KIT/PDGFRA in 27 cases of dedifferentiated GIST

Variables		No. of patients
	pre/post	TKI+	TKI–
KIT mutation (n=22)	exon11/exon11	8	2
	exon11, 13/exon11, 13	2	0
	exon11/exon11, 13	2	0
	exon11/exon11, 17	1	0
	WT*/WT	2	4
	WT/exon11	1	0
PDGFRA mutation (n=5)	exon18/exon18	1	0
	WT/WT	3	1

*WT=wild type

本症例におけるEUS-FNA検体の病理組織学的所見は，GISTとして典型的なものであったが，イマチニブ使用前に脱分化領域が存在し，その部位を生検できていなかった可能性はあり，de novo脱分化の可能性は否定できない．ただ，脱分化領域のマッピング（Fig. 7）を参照すると，脱分化領域は腫瘍のほぼ中央に位置しており，仮に治療開始前に脱分化が存在していたとしても，生検できていた可能性は高いと思われる．TKI+群において，TKI使用前に典型的GISTと診断した方法は，切除が8例，生検が5例（本症例を含む），不明が3例であった．脱分化GISTを否定するためには切除検体の病理学的検査を行うのが最も望ましいが，生検のみで診断するケースも実臨床では多いと思われる．脱分化GISTを疑う場合は，脱分化領域から検体を採取できない可能性を考慮し，腫瘍中心部はもちろん，辺縁からの生検や，複数か所の生検が望ましい．本症例は，複数か所から生検が行われており，いずれもGISTに典型的な病理組織学的所見が得られたこと，また過去の報告と比較して十分な期間のTKI投与があることから，de novo脱分化は完全には否定できないものの，イマチニブ投与中に脱分化が発生した可能性が高いと考えた．

GISTにおける脱分化は，CTなどの画像検査上では，原病巣内の境界明瞭な結節として認められるのが一般的で，イマチニブ投与例においては，脱分化成分のみからなる病変が原病巣の付近に再発することもある⁵⁾．このような所見はイマチニブ耐性を獲得した症例でもみられるため¹⁸⁾¹⁹⁾，脱分化GISTに特異的というわけではないが，画像検査でGIST原病巣内やその付近に新規結節の出現を認めた場合は，脱分化を考慮すべきである．GIST以外の間葉系腫瘍もGISTと類似した画像所見を呈するため，画像診断での鑑別は困難なことが多いとされる²⁰⁾．本検討でのCT所見は，不均一な造影効果，他臓器浸潤または転移という記載がほとんどで，脱分化後の組織型ごとの特異的な所見は認められなかった．KIT陰性もしくは弱陽性GISTのCTおよびMRIでは，全例で囊胞成分と軟部組織成分を含む不均一な腫瘤が認められたとの報告もあり²¹⁾，脱分化GISTの画像診断の一助になる可能性がある．PETが撮影されたのは3例のみで，2例では腫瘍部位に高度集積を認め¹²⁾¹⁴⁾，1例は詳細不明であった⁵⁾．イマチニブ耐性となった症例では，PETで，集積の減弱化した腫瘤の辺縁部に異常集積が出現することが多いとされ¹⁹⁾，脱分化でも同様の所見を認める可能性がある．

脱分化GISTの生物学的挙動はまだ明らかにされておらず，転移・再発病変で脱分化を示す例が多い中，原発巣は脱分化し，従来のGIST成分が局所リンパ節や肝臓へ転移する例も存在する⁹⁾．脱分化GISTの臨床的意義も不明な点が多いが，一般的に，再発や転移を伴う，予後不良な臨床経過を示すとされる¹⁸⁾．イマチニブ開始から進行が確認されるまでの平均期間は12か月（3～24か月）であり，イマチニブへの感受性は不良と考えられた．しかし，TKI+群のうち2例は，イマチニブ投与中，腫瘍の増大を認めていないタイミングで病巣が切除され，脱分化が確認された¹⁰⁾¹⁴⁾．これは，臨床的に進行が確認される前に脱分化が起きている可能性や，脱分化後もイマチニブ耐性を有さない症例が存在する可能性を示唆する．初診時にすでに転移，浸潤を認めたのはそれぞれ3例，10例（Table 1）であったが，脱分化後にはそれぞれ5例，18例と増加しており，脱分化GISTは高い転移能を有すると考えられた．

本症例は術前に生検でGISTの診断がなされており，TKI使用歴もあったため，切除標本の病理組織所見から，脱分化GISTを想起するのは自然なことであったといえる．しかし，免疫組織学的検査におけるCD117（c-kit）の陰性化や，典型的な組織像が消失することから，一般的に，切除材料のみでは脱分化GISTの診断は困難とされる¹⁾．未分化な消化器系肉腫の鑑別には，脱分化GISTの可能性を考え，TKI使用歴の確認，適切な組織学的検査，遺伝子検査を行う必要があると考える．

今回，我々はまれな脱分化GISTの1例を経験したので，若干の文献的考察を加えて報告した．

利益相反：なし

文献

• 1)   Karakas  C,  Christensen  P,  Baek  D,  Jung  M,  Ro  JY. Dedifferentiated gastrointestinal stromal tumor: recent advances. Ann Diagn Pathol. 2019;39:118–124.
• 2)   Joensuu  H. Risk stratification of patients diagnosed with gastrointestinal stromal tumor. Hum Pathol. 2008;39(10):1411–1419.
• 3)   Miettinen  M,  Lasota  J. Gastrointestinal stromal tumors—definition, clinical, histological, immunohistochemical, and molecular genetic features and differential diagnosis. Virchows Arch. 2001;438(1):1–12.
• 4)   Corless  CL. Gastrointestinal stromal tumors: what do we know now? Mod Pathol. 2014;27 Suppl 1:S1–S16.
• 5)   Malik  F,  Santiago  T,  Bahrami  A,  Davis  E,  McCarville  B,  Newman  S, et al. Dedifferentiation in SDH-deficient gastrointestinal stromal tumor: a report with histologic, immunophenotypic, and molecular characterization. Pediatr Dev Pathol. 2019;22(5):492–498.
• 6)   Li  L,  Khalili  M,  Johannes  G,  Baratam  P,  Morano  WF,  Styler  M, et al. Case report of rhabdomyosarcomatous transformation of a primary gastrointestinal stromal tumor (GIST). BMC Cancer. 2019;19(1):913.
• 7)   Choi  JJ,  Sinada-Bottros  L,  Maker  AV,  Weisenberg  E. Dedifferentiated gastrointestinal stromal tumor arising de novo from the small intestine. Pathol Res Pract. 2014;210(4):264–266.
• 8)   Dahlin  DC,  Beabout  JW. Dedifferentiation of low-grade chondrosarcomas. Cancer. 1971;28(2):461–466.
• 9)   Jung  JH,  Im  S,  Choi  HJ,  Lee  YS,  Jung  ES. Gastrointestinal stromal tumor with dedifferentiation to undifferentiated pleomorphic sarcoma. Pathol Int. 2013;63(9):479–482.
• 10)   Pauwels  P,  Debiec-Rychter  M,  Stul  M,  De Wever  I,  Van Oosterom  AT,  Sciot  R. Changing phenotype of gastrointestinal stromal tumours under imatinib mesylate treatment: a potential diagnostic pitfall. Histopathology. 2005;47(1):41–47.
• 11)   Antonescu  CR,  Romeo  S,  Zhang  L,  Nafa  K,  Hornick  JL,  Nielsen  GP, et al. Dedifferentiation in gastrointestinal stromal tumor to an anaplastic KIT-negative phenotype: a diagnostic pitfall: morphologic and molecular characterization of 8 cases occurring either de novo or after imatinib therapy. Am J Surg Pathol. 2013;37(3):385–392.
• 12)   粟根  雅章， 三浦  歓之， 滝  吉郎， 河合  潤．36年の長期生存後急速に増悪した若年発症播種性胃gastrointestinal stromal tumorの1例．日本消化器外科学会雑誌．2016;49(7):625–632.
• 13)   山田  美保子， 小倉  豊， 白井  量久， 西垣  英治， 宮田  一志， 廣瀬  友昭，ほか．脱分化がみられた小腸gastrointestinal stromal tumorの1例．日本消化器外科学会雑誌．2016;49(8):780–787.
• 14)   Liegl  B,  Hornick  JL,  Antonescu  CR,  Corless  CL,  Fletcher  CD. Rhabdomyosarcomatous differentiation in gastrointestinal stromal tumors after tyrosine kinase inhibitor therapy: a novel form of tumor progression. Am J Surg Pathol. 2009;33(2):218–226.
• 15)   Hanson  JA,  Trent  JC,  Yang  D,  Cooper  K. Small-intestinal rhabdoid gastrointestinal stromal tumor (GIST): mutation analysis and clinical implications of a rare morphological variant. Int J Surg Pathol. 2011;19(5):653–657.
• 16)   Virgilio  E,  Mercantini  P,  Tarantino  G,  Socciarelli  F,  Pilozzi  E,  Uccini  S, et al. Gastrointestinal stromal tumors with de novo anaplastic dedifferentiation: considerations on a little-known neoplastic metamorphosis. Int J Surg Pathol. 2014;22(4):385.
• 17)   Canzonieri  V,  Gasparotto  D,  Alessandrini  L,  Miolo  G,  Torrisi  E,  Perin  T, et al. Morphologic shift associated with aberrant cytokeratin expression in a GIST patient after tyrosine kinase inhibitors therapy. A case report with a brief review of the literature. Pathol Res Pract. 2016;212(1):63–67.
• 18)   Jiang  X,  Anderson  HB,  Guy  CD,  Mosca  PJ,  Riedel  RF,  Cardona  DM. Rhabdomyosarcomatous transformation of a gastrointestinal stromal tumor following treatment with imatinib. Case Rep Oncol Med. 2015;2015:317493.
• 19)   立石  宇貴秀．【消化管間葉系腫瘍（GIST）　最新の動向】GISTの画像診断．外科治療．2010;102(2):126–132.
• 20)   金  東石．【GIST Update―診療ガイドライン改定を踏まえて】GISTの診断と治療に必要な画像診断知識．医学のあゆみ．2013;245(11):932–936.
• 21)   Tateishi  U,  Miyake  M,  Maeda  T,  Arai  Y,  Seki  K,  Hasegawa  T. CT and MRI findings in KIT-weak or KIT-negative atypical gastrointestinal stromal tumors. Eur Radiol. 2006;16(7):1537–1543.