傍大動脈リンパ節転移を伴うStage IV胃癌に対しnivolumab+tegafur-gimeracil-oteracil/oxaliplatin療法後conversion surgeryを施行し病理学的完全奏効を得た1例

野津 新太郎; 武者 宏昭; 山賀 亮介; 鈴木 武文; 神尾 幸則; 元井 冬彦; 北岡 匠

doi:10.5833/jjgs.2023.0074

Abstract

症例は71歳の男性で，他病精査中偶発的に傍大動脈リンパ節の腫大を指摘され，上部消化管内視鏡検査で前庭部に2型病変を認めた．生検でtub2-por1の診断であり，傍大動脈リンパ節転移を伴う進行胃癌の診断となり，nivolumab+tegafur-gimeracil-oteracil/oxaliplatin療法を開始した．免疫化学療法は奏効し，3コース後のCTで原発巣や傍大動脈リンパ節の縮小を認めた．PRと判断し手術目的に当院を紹介受診した．R0切除可能と判断し，幽門側胃切除術，D2郭清，傍大動脈リンパ節サンプリング郭清，Billroth I法再建を施行した．合併症なく術後12病日に退院となった．病理学的所見はCRの診断であった．Stage IV胃癌に対し，nivolumabを含む一次治療後conversion surgeryを行い，CRを得た症例を経験したので報告する．

Translated Abstract

A 71-year-old man was diagnosed with swelling of the para-aortic lymph nodes on CT performed for evaluation of disc herniation. Esophagogastroduodenoscopy (EGD) revealed a type 2 tumor in the gastric antrum, and biopsy showed moderately to poorly differentiated adenocarcinoma. The patient was diagnosed with clinical Stage IV gastric cancer with metastases to para-aortic lymph nodes (Nos. 16a2 lat, 16b1 lat). First line nivolumab (Nivo) plus tegafur-gimeracil-oteracil/oxaliplatin (SOX) therapy was administered. After 3 courses of immunochemotherapy, CT revealed shrinkage of almost all of the metastatic lymph nodes. Furthermore, EGD revealed that the primary tumor had become scarred, and biopsy showed non-neoplastic tissue. We judged that curative resection was possible, and distal gastrectomy D2 lymph node dissection, para-aortic lymph node dissection, and Billroth I reconstruction were performed. The patient was discharged 12 days after surgery without complications. The histological effect was complete response. Herein, we describe a patient with gastric cancer who was successfully treated with first line Nivo plus SOX therapy followed by conversion surgery who achieved a pathological complete response.

はじめに

Nivolumab（以下，Nivoと略記）と化学療法の併用療法の第III相試験¹⁾²⁾が報告され，切除不能進行胃癌に対する治療の一次治療にNivoと化学療法の併用療法が推奨されることとなった．傍大動脈リンパ節転移を伴う切除不能進行胃癌に対し，Nivo+tegafur-gimeracil-oteracil/oxaliplatin（以下，SOXと略記）療法後，conversion surgeryを行い，病理学的にCRの診断を得た症例を経験したので報告する．

症例

患者：71歳，男性

主訴：特になし．

既往歴：盲腸癌術後（61歳　開腹右半結腸切除），冠攣縮性狭心症（66歳），慢性閉塞性肺疾患（67歳～）

家族歴：特記すべきことなし．

生活歴：喫煙　40本×50年（20～69歳），飲酒　日本酒1合/日

現病歴：2022年11月近医で椎間板ヘルニアの精査中，偶発的に傍大動脈リンパ節の腫大を指摘された．上部消化管内視鏡検査を施行したところ，前庭部後壁に2型病変を認め，その他胃角部に0-IIa病変，前庭部大彎壁に0-IIc病変を認めた（Fig. 1）．2型病変から生検を行ったところ，中分化型から低分化型腺癌を認め，精査加療目的に前医を紹介受診した．

Fig. 1 Esophagogastroduodenoscopy before immunochemotherapy. (a) Type 2 tumor at the posterior wall of the gastric antrum. (b) Type 0-IIc tumor at the anterior wall of the gastric angle (arrowhead). (c) Type 0-IIa tumor at the greater curvature of the gastric antrum (arrowhead).

現症：身長164.3 cm，体重69.2 kg，BMI 25.6，腹部は平坦・軟，腫瘤触知なし．手術瘢痕あり．

血液生化学検査所見：CEA 1.42 ng/ml，CA19-9 10.9 U/mlと，腫瘍マーカーは正常範囲内であった．

造影CT所見：胃前庭部背側に不整な壁肥厚を認めた．胃小彎側を中心に複数の腫大リンパ節病変を認めた．腫大したNo. 7リンパ節は膵上縁と境界不明瞭であり，また傍大動脈リンパ節（No. 16a2 lat，16b1 lat）も複数腫大を認めた．明らかな，他臓器転移病変や，腹膜播種を疑う病変は認めなかった（Fig. 2）．

Fig. 2 Enhanced CT before immunochemotherapy. (a) Irregular thickening of the posterior wall of the gastric antrum (arrows), and enlarged lymph nodes at the gastric lesser curvature (arrowheads). (b, c) Two enlarged No. 7 lymph nodes (39×21 mm: yellow arrowheads, 25×18 mm: red arrowhead). The boundary between the lymph nodes and pancreas is unclear. (d, e) Enlarged para-aortic lymph nodes (d: No. 16a2 lat, 24×17 mm (arrowhead); e: No. 16b1 lat, 37×21 mm, 20×16 mm (arrowheads)).

治療経過：腫瘍は生検組織の精査にてCPS <5，HER2 2+（FISH –），また遺伝子検査で高度マイクロサテライト不安定性（microsatellite instability-high；以下，MSI-Hと略記）の診断であった．胃癌L，LessPost，cType 2，tub2-por，cT3N3aM1（LYM），cStage IVBの診断にて，2022年11月よりSOX療法（tegafur-gimeracil-oteracil 80 mg/m²/day：day 1～14，oxaliplatin 130 mg/m²/day：day 1）を開始し，2コース目からはNivo療法（nivolumab 360 mg/day 1）を併用とした．Nivo+SOX療法3コース後，上部消化管内視鏡検査では前庭部小彎後壁の病変は瘢痕化し，悪性疑う所見を認めなかった．同部位からの生検ではGroup 1の診断であった．胃角部前壁の病変も瘢痕化を認めたが，前庭部大彎のType 0-IIa病変は残存していた．前庭部大彎病変からの生検ではGroup 4の診断であった（Fig. 3）．造影CTでは胃前庭部背側の不整な壁肥厚は改善を認めた．初診時に認めた腫大リンパ節はいずれも縮小を認め，10 mmを超える腫大リンパ節は胃小彎側（No. 1，7）に2個，傍大動脈リンパ節（No. 16a2 lat，16b1 lat）に2個認めた（Fig. 4）．明らかな免疫関連副作用は認めなかったが，並存疾患の椎間板ヘルニアの影響に加え，oxaliplatinによる下肢末梢神経障害の増悪（CTCAE grade 2）を認めた．数か月の抗癌剤休止も可能と判断し，2023年4月椎間板ヘルニア手術を施行した．手術から1か月後，Nivo単剤で再開とし，2コース施行した（Fig. 5）．FDG-PET/CTでは有意なFDGの集積を認めなかった．治療効果判定PRと判断し，2023年6月，手術の可否につき当院を紹介受診した．R0切除可能と判断し，conversion surgeryの方針となった．

Fig. 3 Esophagogastroduodenoscopy after 3 courses of Nivo+SOX. (a, b) The lesion of the posterior wall of the gastric antrum became scarred and there were no malignant findings (arrows). (c) The lesion of the anterior wall of the gastric angle also became scarred (arrowheads). (d) A type 0-IIa tumor remained in the anterior wall of the antrum (arrowhead)．

Fig. 4 Enhanced CT after 3 courses of Nivo+SOX. (a) Shrinkage of the primary lesion (arrows) and lymph nodes. Two enlarged lymph nodes remained at the gastric lesser curvature (No. 1, 12×11 mm: yellow arrowhead, No. 7, 20×13 mm: red arrowhead). (b, c) Shrinkage of the para-aortic lymph nodes was also obtained. Two enlarged lymph nodes remained (b: No. 16a2 lat, 10×9 mm (arrowhead), c: No. 16b 1at, 14×9 mm (arrowhead)).

Fig. 5 Relationship of the clinical course with tumor markers.

手術所見：手術瘢痕に沿った上腹部正中切開で開腹した．腹壁の癒着を認め剥離を行った．明らかな腹膜播種，肝転移病変などを認めず，洗浄腹水細胞診も陰性であった．膵上縁には瘢痕化したリンパ節と思われる結節病変を認めたが，膵臓との剥離は可能であった．幽門側胃切除術，D2郭清を行った後，No. 16a2 lat，16b1 lat領域のサンプリング郭清を行い，Billroth I法再建を行った．（手術時間：3時間41分，出血量：50 g）

病理組織学的検査所見：前庭部小彎後壁に明らかな悪性所見を認めず，粘膜下層に広範な線維化を認めた．組織学的治療効果判定はCRであった．前庭部大彎のtype 0-IIa病変はintestinal type adenomaの所見を認めた．リンパ節はNo. 7，8a，16a2 lat，16b1 latは凝固壊死巣や線維化・硝子化巣を認めるが，viableな腫瘍細胞を含む病変を認めなかった（Fig. 6）．

Fig. 6 Pathological findings. (a) Primary gastric lesion, showing no viable residue of tumor cells and broad fibrosis in the submucosal layer. (b) Para-aortic lymph nodes, with no viable residue of tumor cells and observation of coagulation necrosis．

術後経過：合併症なく経過し，術後12病日に自宅退院となった．補助療法は行わず，術後6か月無再発生存中である（Fig. 7）．

Fig. 7 Enhanced CT at 6 months postoperatively. Recurrent findings were not detected. The circled areas are the dissected regions of the para-aortic lymph nodes (a: No. 16a2 lat; b: No. 16b1 lat).

考察

胃癌診療において抗PD-1モノクロナル抗体薬であるNivoは，ATTRACTION-2試験³⁾の結果より，2017年9月にHER2陰性切除不能進行・再発胃癌に対して三次治療以降の治療薬として承認された．その後，一次治療としてNivoと化学療法の併用療法の有用性を検討したCheckMate649試験¹⁾，ATTRACTION-4試験²⁾の結果をもって，2021年12月胃癌学会ガイドライン委員会⁴⁾より，HER2陰性の治癒切除不能な進行・再発胃癌／胃食道接合部癌におけるNivoと化学療法の併用療法を推奨するといった速報が出された．特に，抗PD-1抗体であるNivoは腫瘍のPD-L1の発現率が治療効果に大きく関わり，胃癌ガイドライン委員会でもCPS5以上の症例に強くNivoと化学療法の併用療法を推奨している．また，MSI-Hは免疫チェックポイント阻害剤の最も一貫した治療予測因子の一つと報告されており⁵⁾，Keynote061試験⁶⁾，Keynote062試験⁷⁾では，MSI-H患者における抗PD-1抗体であるpembrolizumabの良好な治療効果が報告されている．CheckMate649試験¹⁾では，MSIのサブグループ解析としてMSI-H群はmicrosatellite stable群と比較して明らかな予後の延長を得られたとも報告している．

胃癌診療ガイドライン第6版⁸⁾では，Stage IV胃癌に対して，conversion surgeryを行うことは，化学療法により一定の抗腫瘍効果が得られ奏効が維持され，R0切除が可能と判断される条件付きで弱く推奨するとしている．Yoshidaら⁹⁾の報告した大規模なconversion surgeryに関する国際多施設共同後ろ向き研究でも，R0切除例はRl/R2切除例と比較して有意に生存期間の延長が認められた．しかし，その至適なタイミングや，化学療法の回数などは明確な指標はなく，Yoshidaら¹⁰⁾は化学療法4-6コース後PRないしCRが得られた時点が最適であろうと述べている．また，conversion surgery後の補助療法に関しては，推奨されるレジメンや，その適応などに明確な指標はなく，過去の検討では補助療法は予後に関与しないという報告¹¹⁾や，独立した予後因子であるとする報告¹²⁾もあり，今後の検討を要する．

傍大動脈リンパ節転移を伴う症例に関して，胃癌診療ガイドライン第6版⁸⁾ではJCOG0001試験¹³⁾，0405試験¹⁴⁾の結果から，No. 16a2/16b1に限局した少数の大動脈周囲リンパ節転移に対して術前化学療法後の外科的切除を弱く推奨するとしている．Yoshidaら¹⁰⁾もStage IV胃癌に対する治療方針として四つ亜分類を提唱しており，No. 16a2/16b1の傍大動脈リンパ節転移を伴う症例はカテゴリー1：potentially resectable metastasisと分類し，術前化学療法後の切除を提案している．一方で，JCOG0001¹³⁾および0405試験¹⁴⁾のサブグループ解析にて，ypN2ないしypN3の傍大動脈リンパ節転移症例は極めて予後不良であり，BullkyN症例と同様に数コースの術前化学療法後に手術に向かうのではなく，切除不能症例のように化学療法の奏効を確認した後conversion surgeryの方針とする方が良いかもしれないという報告もある¹⁵⁾．また，Kinoshitaら¹⁶⁾はカテゴリー1の症例はconversion surgery後長期予後が期待でき，conversion surgeryを検討する理想的な症例であると述べている．

過去の報告においては，医学中央雑誌（1905年～2023年12月）およびPubMed（1950年～2023年12月）にて「胃癌/gastric cancer」，「nivolumab」，「conversion surgery」をキーワードとして検索したところ，一次治療としてNivoを用いた症例報告はKawaguchiら¹⁷⁾の1例のみ認めた．CheckMate649試験¹⁾やATTRACTION-4試験²⁾ではconversion surgeryに関する検討はされていないが，2023年10月，Liangら¹⁸⁾により，一次療法として免疫化学療法を用いたStage IV胃癌症例に対するconversion surgeryの有用性が報告されている．また，Liangら¹⁸⁾は一次治療にて奏効を得られた症例に限った解析においても，非切除群に比べconversion surgery群は明らかな予後の延長を示し，さらに免疫化学療法は周術期合併症を増加させないと報告している．その他の癌腫においても免疫チェックポイント阻害剤後の手術に関して，その有効性が報告されており¹⁹⁾²⁰⁾，さらなる検討が期待される．一方で免疫チェックポイント阻害剤の安全性に関しても注意が必要である．免疫関連副作用は消化器系，皮膚系，内分泌系などに多く，時に呼吸器系，循環器系，神経系など重篤な症状を引き起こす²¹⁾．Lewisら²²⁾は麻酔科としての視点から，免疫チェックポイント阻害剤治療後の手術患者における術前評価項目として，基本的な心肺機能評価の他，甲状腺機能・副腎機能・耐糖能といった内分泌機能や，B型ナトリウム利尿ペプチドの測定を推奨している．免疫関連副作用は一般的にステロイドなど免疫抑制剤でコントロール可能とされるが，ステロイド治療は二次性に副腎機能不全や2型糖尿病を引き起こしうることも重要であり²¹⁾，免疫チェックポイント阻害剤投与後の手術では，適切な耐術評価・周術期管理が重要と考えられる．

自験例はNo. 16a2，16b1の傍大動脈リンパ節転移を伴うStage IV胃癌と診断し，一次療法としてNivo+SOX療法を開始した．CPSは5未満であったがMSI-Hであり，3コース後のCTおよび，上部消化管内視鏡検査にて，原発巣・リンパ節病変ともに良好に縮小を得られた．明らかな免疫関連副作用もなく，その後Nivo単剤で2コース追加後，conversion surgeryを行った．手術ではR0切除を得られ，術後経過も良好であった．組織学的効果判定ではCRの判定であり，予後が期待できる．

切除不能進行・再発胃癌／胃食道接合部癌における一次治療にNivoと化学療法の併用療法が適応となり，今後，さらにconversion surgeryを検討する機会が増えると期待される．

利益相反：なし

文献

1) Janjigian YY, Shitara K, Moehler M, Garrido M, Salman P, Shen L, et al. First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric, gastro-oesophageal junction, and oesophageal adenocarcinoma (CheckMate 649): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2021;398(10294):27–40.
2) Kang YK, Chen LT, Ryu MH, Oh DY, Oh SC, Chung HC, et al. Nivolumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy in patients with HER2-negative, untreated, unresectable advanced or recurrent gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ATTRACTION-4): a randomised, multicentre, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022;23(2):234–247.
3) Kang YK, Boku N, Satoh T, Ryu MH, Chao Y, Kato K, et al. Nivolumab in patients with advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer refractory to, or intolerant of, at least two previous chemotherapy regimens (ONO-4538-12, ATTRACTION-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2017;390(10111):2461–2471.
4) 胃癌学会ガイドライン委員会．CheckMate649試験，ATTRACTION-4試験の概要ならびにHER2陰性の治癒切除不能な進行・再発胃癌／胃食道接合部癌の一次治療における化学療法とニボルマブ併用に関する胃癌学会ガイドライン委員会のコメント［Internet］．東京：日本胃癌学会；2021 Dec - [cited 2023 Aug 14]. Available from: http://www.jgca.jp/pdf/news202112_1.pdf.
5) Takei S, Kawazoe A, Shitara K. The new era of immunotherapy in gastric cancer. Cancers (Basel). 2022;14(4):1054.
6) Shitara K, Özgüroğlu M, Bang YJ, Di Bartolomeo M, Mandalà M, Ryu MH, et al. KEYNOTE-061 investigators. Pembrolizumab versus paclitaxel for previously treated, advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (KEYNOTE-061): a randomised, open-label, controlled, phase 3 trial. Lancet. 2018;392(10142):123–133.
7) Shitara K, Van Cutsem E, Bang YJ, Fuchs C, Wyrwicz L, Lee KW, et al. Efficacy and safety of pembrolizumab or pembrolizumab plus chemotherapy vs chemotherapy alone for patients with first-line, advanced gastric cancer: the KEYNOTE-062 phase 3 randomized clinical trial. JAMA Oncol. 2020 Oct;6(10):1571–1580.
8) 日本胃癌学会編．胃癌治療ガイドライン．第6版．東京：金原出版；2021. p. 71–75.
9) Yoshida K, Yasufuku I, Terashima M, Young Rha S, Moon Bae J, Li G, et al. International Retrospective Cohort Study of Conversion Therapy for Stage IV Gastric Cancer 1 (CONVO-GC-1). Ann Gastroenterol Surg. 2021;6(2):227–240.
10) Yoshida K, Yamaguchi K, Okumura N, Tanahashi T, Kodera Y. Is conversion therapy possible in stage IV gastric cancer: the proposal of new biological categories of classification. Gastric Cancer. 2016;19(2):329–338.
11) Shin MK, Choi MG, Kim ST, Kang WK, Sohn TS, An JY, et al. The clinical implication of conversion surgery in patients with stage IV gastric cancer who received systemic chemotherapy. Biomedicines. 2023;11(11):3097.
12) Wang T, Wang N, Ren H, Zhou H, Zhou A, Jin J, et al. Long-term results of conversion therapy for initially unresectable gastric cancer: analysis of 122 patients at the national cancer center in China. J Cancer. 2019;10(24):5975–5985.
13) Yoshikawa T, Sasako M, Yamamoto S, Sano T, Imamura H, Fujitani K, et al. Phase II study of neoadjuvant chemotherapy and extended surgery for locally advanced gastric cancer. Br J Surg. 2009;96(9):1015–1022.
14) Tsuburaya A, Mizusawa J, Tanaka Y, Fukushima N, Nashimoto A, Sasako M. Neoadjuvant chemotherapy with S-1 and cisplatin followed by D2 gastrectomy with para-aortic lymph node dissection for gastric cancer with extensive lymph node metastasis. Br J Surg. 2014;101(6):653–660.
15) Katayama H, Tsuburaya A, Mizusawa J, Nakamura K, Katai H, Imamura H, et al. An integrated analysis of two phase II trials (JCOG0001 and JCOG0405) of preoperative chemotherapy followed by D3 gastrectomy for gastric cancer with extensive lymph node metastasis. Gastric Cancer. 2019;22(6):1301–1307.
16) Kinoshita J, Fushida S, Tsukada T, Oyama K, Okamoto K, Makino I, et al. Efficacy of conversion gastrectomy following docetaxel, cisplatin, and S-1 therapy in potentially resectable stage IV gastric cancer. Eur J Surg Oncol. 2015;41:1354–1360.
17) Kawaguchi D, Kawakami T, Kakuda Y, Yamazaki K. Rare case of advanced gastric cancer complicated with fibrinogen storage disease treated with chemotherapy plus immune checkpoint inhibitor: a case report. Case Rep Oncol. 2023;16(1):1267–1273.
18) Liang H, Yan X, Li Z, Chen X, Qiu Y, Li F, et al. Clinical outcomes of conversion surgery following immune checkpoint inhibitors and chemotherapy in stage IV gastric cancer. Int J Surg. 2023;109(12):4162–4172.
19) El Husseini K, Piton N, De Marchi M, Grégoire A, Vion R, Blavier P, et al. Lung cancer surgery after treatment with anti-PD1/PD-L1 immunotherapy for non-small-cell lung cancer: a case-cohort study. Cancers (Basel). 2021;13(19):4915.
20) Sihag S, Ku GY, Tan KS, Nussenzweig S, Wu A, Janjigian YY, et al. Safety and feasibility of esophagectomy following combined immunotherapy and chemoradiotherapy for esophageal cancer. J Thorac Cardiovasc Surg. 2021;161(3):836–843.
21) Kottschade LA. Incidence and management of immune-related adverse events in patients undergoing treatment with immune checkpoint inhibitors. Curr Oncol Rep. 2018;20(3):24.
22) Lewis AL, Chaft J, Girotra M, Fischer GW. Immune checkpoint inhibitors: a narrative review of considerations for the anaesthesiologist. Br J Anaesth. 2020;124(3):251–260.

Corresponding author

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