Combination therapy of levetiracetam and pregabalin to treat juvenile myoclonic epilepsy occurring during treatment of neuropathic pain
2018 Volume 25 Issue 2 Pages 81-85
Details
2018 Volume 25 Issue 2 Pages 81-85
神経障害性疼痛に対するプレガバリン療法の実施中に若年性ミオクロニーてんかんを発症し，いったん投与を中断したが，レベチラセタムとプレガバリンを併用することによりてんかん発作と痛みを抑制することができた症例を経験した．症例は16歳の女性で，トロッカーカテーテルによる自然気胸治療後に，刺入部周辺に遷延する間欠痛を自覚するようになった．プレガバリンによる治療が奏効していたが，四肢に意図しない運動が現れるようになった．プレガバリンによる副作用の可能性も否定できないためいったん中断したが，神経内科医による診療の結果，脳波検査により突発性の棘徐波複合が全般性に認められ若年性ミオクロニーてんかんと診断された．これによりレベチラセタムの投与を開始し，プレガバリンも従前の量に復することができた．プレガバリンの副作用の一つにミオクローヌスなどの不随意運動があり，類似薬のガバペンチンは単剤投与では若年性ミオクロニーてんかんを悪化させることが知られている．ミオクローヌスとてんかん発作には連続性があり診断と治療に苦慮したが，併用療法により疼痛管理とてんかん性疾患治療の両立を図ることができた．
プレガバリン療法の実施中に若年性ミオクロニーてんかん（juvenile myoclonic epilepsy：JME）と診断され治療に至った症例を経験したので報告する．
本症例は患者と患者家族から論文投稿の承諾を得ており，報告すべき利益相反事項はない．
16歳，女性，身長159 cm，体重42 kg．既往は頭部打撲時に一過性の回転性めまいをきたしたのみで生来健康．左自然気胸を発症し，呼吸器内科医により第4肋間前腋窩線上に12Frトロッカーカテーテルが留置された．症状は改善しカテーテルは抜去されたが，代わるようにして右自然気胸を発症しトロッカーカテーテルによる管理を受けた．片肺換気のリスクが高いため保存的に治療する方針となり改善をみたが，約2カ月後遷延する左胸部痛を主訴に当科に紹介となった．左T4領域を中心に間欠痛が頻繁に発生し，間欠痛の視覚アナログスケール（visual analogue scale：VAS）は60/100で3分ほど持続し，ロキソプロフェン60 mg頓用は無効であった．アロディニアはなかったがピンプリックテストにより左T4領域に知覚低下を認め，神経障害性疼痛と診断した．神経ブロックなど観血的処置は拒否されたため，プレガバリン225 mg/日とアセトアミノフェン400 mg頓用を処方した．ふらつきなどの副作用が現れたため3日後プレガバリンを200 mg/日とした．これにより14日後の時点では，間欠痛は数日ごとの発症となっており，さらにVASは40/100，持続時間は1分ほどとおおむね満足できる鎮痛が得られ，目立った副作用も現れず経過していた．
治療開始から約2カ月後，手が勝手に動いて持っているコップを落とす，脚が急に思わぬ方向に動いて階段から落ちるなどの症状が現れたとの訴えがあった．神経内科医に相談し，持続的な振戦などの不随意運動ではなく薬剤性の印象とは異なるがプレガバリンの影響も考慮するべきとの回答であったため，プレガバリンを中止しアセトアミノフェン400 mg頓用のみとし神経内科学的精査を並行して行った．プレガバリンの急な中断による疼痛増強と不安・めまいなどの症状が現れたため，中止から5日後100 mg/日で再開した．
さらに3日後，頭蓋内CTならびにMRIでは明らかな異常は認められなかったが，終夜脳波測定の結果，棘徐波複合が全般性に認められ繰り返し出現していることが明らかとなった（図1）．また，家族歴の聴取により父親に，発症時期は不明であるが少なくとも10歳代には手のびくつきなどのミオクロニー発作と思われる症状があったことが判明した．これらによりJMEと診断されレベチラセタム1,000 mg/日の投与を開始した．プレガバリンは，めまいは消失したが鎮痛が不十分として従前の200 mg/日を投与するに至った．7日後の再診時には異常運動は消失し，痛みも以前と同じく管理できるようになった（図2）．
本症例の終夜脳波測定で繰り返しみられた突発性異常脳波
20～70 msの棘波の後に高振幅のゆるやかな波がみられる棘徐波複合が散発的に現れていた．
本症例の痛みとミオクローヌスの経過
プレガバリンとレベチラセタムとの関係をイメージ化した．
本症例においては，治療方針決定のため薬剤性ミオクローヌスとてんかん性疾患との鑑別が重要であった（表1）．
| 薬剤性ミオクローヌス | 若年性ミオクロニーてんかん（JME） | |
|---|---|---|
| 病態 | 中枢神経系の機能異常（皮質性，皮質下性，脊髄性） 感覚運動野の異常興奮 |
大脳の神経細胞の過剰な興奮 |
| 症状 | 突然の電気的な筋放電による不随意運動で，意識消失を伴わない | ミオクロニー発作，全般強直間代発作（GTCS），定型欠神発作 |
| 家族歴・既往歴 | 特になし | 第1親等の4.1～5.8％でてんかんをもっている，一部では原因遺伝子が同定されている |
| 現病歴 | 刺激過敏性があることがある | ミオクロニー発作は8～26歳の間，多くは12～18歳の間（平均14歳）に発症，ストレスや光刺激などで誘発されることがある |
| 電気生理学的検査 | 表面筋電図で主動筋と拮抗筋同時の筋放電，giant SEP，giant VEP，長ループ反射など 脳波はjerk-locked averaging法により先行棘波を証明 |
てんかん性放電として前頭部優位の全般性の多棘徐波，光刺激により突発反応が30％でみられる |
| 治療 | 原因薬剤の減量・中止 | 薬剤による治療，誘因をなるべく避ける生活指導 |
| 予後 | 治療により軽快 | 長期間にわたり内服が必要だが加齢とともに軽快することが多い |
ミオクローヌスはさまざまな病因で起こり，四肢，顔面，体幹の筋にみられ，意識消失を伴わない．心因性ミオクローヌスも存在するが，その起源により皮質性，皮質下性，脊髄性に分類され，刺激過敏性があるものの多くは皮質性，律動性があるものの多くは脊髄性といわれている1)．
一方，JMEの有病率はてんかんの8～10％と比較的高く，治療により発作の抑制が期待できる．思春期に生じる上肢優位のミオクロニー発作が特徴である．脳波は発作間欠時も発作時も，全般性の棘徐波や多棘徐波を認める．脳波上の棘波とびくつきの間にははっきりとした時間的相関がないこともある．適切な薬剤に対する反応は良く2,3)，バルプロ酸が第一選択薬であるが催奇形性の問題もあり，最近は新規抗てんかん薬としてレベチラセタムが使用されることも多い4,5)．
てんかん性疾患の画像検査ではMRIが推奨されているが，器質的疾患やJMEで報告されている内側前頭部灰白質の肥厚や前頭葉底部の灰白質の構造異常などはみられなかった．両者の鑑別は最終的には脳波検査をもって行われた．JMEに特徴的な全般性の棘徐波複合が認められ確定診断となった．皮質性ミオクローヌスでも異常脳波は発生しうるが，全般性に棘波がみられる程度で，脳波–筋電図ポリグラフによって不随意運動の筋放電前後の脳波を加算平均する，jerk-locked back averaging法という手法を用いると二相性の電位が観察されるといわれており，てんかん性脳波とは明らかに異なる．また終夜脳波測定中のビデオでは，異常脳波と何らかの異常運動との関連性は確認できなかった．小児では，てんかんの臨床症状を呈さないにもかかわらず，てんかん性異常脳波が多く出現することが指摘されている6)．よって薬剤性ミオクローヌスを完全に否定できたとはいえないと考えている．元来，不随意運動とてんかん性発作には発生機序に連続性がある．すなわち，不随意運動の原因は運動調節系の障害で目的以外の運動の抑制が困難となることであり，一方てんかん性発作は皮質の異常興奮が原因であるが，いずれも脊髄前角細胞へ過剰な興奮性刺激が伝播され意志とは無関係な運動が発現する7)．
治療に関しては，患者の希望もあり可能なかぎりプレガバリンを継続することを第一義に考えた．プレガバリンはガバペンチンと同じく電位依存性カルシウムチャネルα2δリガンドで，神経障害性疼痛薬物治療ガイドラインの第一選択薬に，抗うつ薬・セロトニンノルアドレナリン再取り込み阻害薬とともに位置づけられており8)，慢性疼痛治療に広く用いられている．また，海外では抗てんかん薬の併用療法としての適応がある．
副作用は傾眠，浮動性めまい，浮腫，体重増加などであるが，ミオクローヌスなどの不随意運動を惹起するおそれもある．ガバペンチン投与によって生じたミオクローヌスは軽症例も含めるとその頻度は添付文書に書かれているよりも高いといわれており，特に高用量投与の症例では注意を要する9)．また，ガバペンチンはJMEの治療においてはカルバマゼピンとともに発作を悪化させるとして推奨されず10)，このことはわが国のてんかん治療ガイドラインに記載されている11)のみならず，英国国立医療技術評価機構（National Institute for Health and Care Exellence：NICE）のてんかん症候群に対する選択薬の項でも，避けるべき薬剤としてあげられている12)．
これらは単剤投与の場合の副作用を評価したものであって，併用療法のものとは幾分異なる．文献によれば，抗てんかん薬としてのプレガバリンの併用療法におけるてんかん患者のミオクローヌスはガバペンチンと同程度の発生率で用量依存性のあることが報告されており13)，投与量によっては日常生活に支障がない程度に管理することが可能であろう．本症例ではレベチラセタム1,000 mg/日にプレガバリン200 mg/日がadd-onされた形となり，期せずしててんかん治療の処方に符合した．ただし，海外でもプレガバリンの併用療法が適応となるのは部分てんかん発作である点は，付け加えておかなければならない．
またバルプロ酸，クロナゼパム，レベチラセタムはミオクローヌス性の異常運動を改善するともいわれている14,15)．仮に本症例が薬剤性ミオクローヌスによって発症したものであったとしても，レベチラセタムによってこれが抑制されたとの可能性も排除できない．なお，レベチラセタムはカルシウムチャネルやγ-アミノ酪酸（GABA）受容体を介する作用もあるが，シナプス小胞蛋白SV2Aに結合して神経伝達物質の放出を調整するのがおもな作用であり，鎮痛作用は現在のところ明らかになっておらず今後の報告を待ちたい．本症例では，レベチラセタムの投与によってプレガバリンによる疼痛管理がさらに増強されたとの印象は受けなかった．
本症例はプレガバリンの鎮痛作用と抗てんかん作用の関連性を考えさせられる症例となった．それらは個別に扱うのではなく連続性があるとの認識のもとに対処し，投与にあたっては，鎮痛作用だけではなく不随意運動発生やてんかん性疾患の悪化，さらには他の抗てんかん薬の上乗せ作用など副次的効果についても考慮するべきである．
この論文の要旨は，日本ペインクリニック学会第51回大会（2017年7月，岐阜）において発表した．
