Discontinuation of oral amitriptyline and nortriptyline due to adverse effects in outpatients with neuropathic pain: a retrospective study

Abstract

【目的】三環系抗うつ薬は，神経障害性疼痛に対する有効性が高いが，鎮静・抗コリン作用などの副作用がある．アミトリプチリン（amitriptyline：AT）とノルトリプチリン（nortriptyline：NT）の鎮痛効果は同等で，忍容性はNTのほうが高いと報告されている．当院外来のAT・NTの副作用による内服中断症例数および副作用の種類を検討する．【方法】2015年7月～2018年1月に，新たにAT・NTを処方した症例を診療録から後方視的に抽出した．主要評価項目は，副作用による内服中断症例数と副作用の種類とした．【結果】対象症例は87例（AT 37例・NT 50例）で，主要評価項目の中断症例数はAT群7/37例（18％），NT群7/50例（14％）だった．副作用は，眠気（6/37，2/50例），尿閉（0/37，2/50例），便秘増悪（1/37，1/50例），採血検査異常（0/37，2/50例）だった．【結論】ATとNTはともに副作用による内服中断があり，その頻度は本検討では同程度であった．ATとNTは有効な薬だが，副作用により中断する可能性があり，十分注意して処方する必要がある．

I はじめに

神経障害性疼痛（neuropathic pain：NP）は，体性感覚伝導路の病変や疾患により引き起こされる痛みである¹⁾．日本ペインクリニック学会ガイドラインをはじめ，国際疼痛学会ガイドラインや欧州神経学会ガイドラインで，NP治療薬の第一選択薬は，三環系抗うつ薬（tricyclic antidepressants：TCAs），セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（serotonin-noradrenaline reuptake inhibitor：SNRI），Caチャネル α₂δリガンドがあげられている^2–4)．当院でNPに対する第一選択薬は，プレガバリンもしくはTCAsである．これまで報告⁵⁾された治療必要数は，TCAs 3.57，SNRI 6.40であり，SNRIより治療必要数の低いTCAsをSNRIに先行して処方している．忍容性に問題がある場合や，低心機能・不整脈がある場合はSNRIを処方している．

TCAsの鎮痛作用機序は，セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害作用を介した下行性疼痛抑制系の賦活，N-メチル-D-アスパラギン酸（N-methyl-D-aspartate：NMDA）受容体拮抗作用，Na^＋チャネル遮断作用が関与している⁶⁾．TCAsのなかで，アミトリプチリン（amitriptyline：AT）とノルトリプチリン（nortriptyline：NT）はよく臨床使用されている．ATは，帯状疱疹後神経痛・糖尿病性神経障害性疼痛・脳卒中後痛・脊髄損傷による痛みといったさまざまなNPに対し有効であることが示されている⁷⁾．本邦では2015年7月末からATが末梢性神経障害性疼痛に対し保険適用となっている．NTはATのおもな代謝産物で，ノルアドレナリン再取り込みを比較的選択的に阻害する．ランダム化比較試験で鎮痛効果は示されているものの，対象症例数が少なく観察期間も短いため，効果や副作用に関してエビデンスレベルが低いとされている^8–10)が，ATと比べると鎮痛効果は同等で，忍容性に優れていることが知られている⁹⁾．NPに対する保険適用は認められていないが，慢性疼痛による抑うつ状態として保険診療がなされている．当院では，さまざまなNPに対し有効性が示されている^5,7)点と保険診療の点からATを処方しているが，副作用を考慮し，高齢者や忍容性に不安のある症例に対してはNTを処方している．しかし，NTでも副作用で内服を中断することがある．本稿では，外来でTCAsを処方した症例で，副作用による内服中断症例数および中断の原因と鎮痛効果を後ろ向きに検討したので報告する．

本研究は，藤沢市民病院倫理委員会の承認を得て行った（承認番号F2018047）．

II 方法

2015年7月31日から2018年1月31日の期間に当院外来を受診し，新たにAT・NTを処方した90症例を対象とした．NPの診断基準は，国際疼痛学会の診断アルゴリズムに則り，解剖学的神経範囲に一致した領域の感覚障害を伴う痛みがある場合¹⁰⁾とした．また，NPの診断基準を満たさないが疼痛の性状からNPの要素をもつと診断した症例に対しても，TCAsを処方した．

TCAsの種類はATもしくはNTで，少量から処方した．20 mg（10 mg，2錠）を処方する場合は，忍容できない眠気・口渇・便秘などの副作用が出現した場合に10 mg，1錠へ減ずるよう指導した．高齢者や忍容性に不安がある場合は，NTとした．当院受診前から内服している併用薬は，TCAs新規処方時は変更せず処方を継続した．計6名の外来診療医が上記期間内に担当・処方した．われわれの施設では，1～4週間後に再診とし，鎮痛効果と副作用の有無・程度を評価し，処方量を増減し，さらに2～4週間後に再診としている．本稿では，処方後約8週間時点での副作用による内服中断の有無とその原因，およびその期間中の鎮痛効果を調査した．心機能が高度に低下している症例，新規心筋梗塞罹患症例，重度不整脈の既往のある症例にはTCAsを処方していない．

新規処方時点での年齢・疾患・処方薬・処方量・併用薬・罹病期間を診療録より後方視的に抽出した．主要評価項目は，内服開始8週間以内の副作用による内服中断の有無と副作用の種類とした．副次的評価項目は，処方8週間後の鎮痛効果・維持用量，忍容された副作用の種類とその症例数とした．鎮痛効果の評価に視覚アナログスケール（visual analogue scale：VAS）を使用している症例では，30 mm以上低下した場合を有効とした．VASを使用していない症例もあり，その場合は診療録に記された患者の訴えや医師の評価から有効性を判断した．

すべての統計解析はIBM EZR program（Saitama Medical Center, Jichi Medical University, Saitama, Japan）を使用した¹¹⁾．年齢は，平均年齢±標準偏差で示した．群間比較にKolmogorov–Smirnov検定を用いAT・NT群が正規分布を示し（p＝0.735・p＝0.205），F検定で等分散性が棄却されなかったため（p＝0.799），t検定を用いた．有効症例数，患者背景の男女比・罹病期間，対象疾患，眠気の中断と併用薬有無に関しては，Fisherの正確検定による群間比較を行い，有意水準を0.05と定めた．

III 結果

1． 背景

期間内に対象となった症例は計90例，このうちTCAs処方後に来院せず，経過が追えなかった3例を除外した87例を対象とした．87例の内訳はAT群37例，NT群50例となった．AT群のなかにNTが無効のためATへ変更し有効だった症例が1例，NT群のなかに眠気の副作用のためATからNTへ処方を変更した症例が3例含まれた．

AT群とNT群各々の年齢・性別・TCAsを処方するまでの罹病期間を示す（表1）．NT群で平均年齢が高かった（p＝0.00002）．他の群間比較では，有意差を認めなかった．

表1 患者背景

		AT群（n＝37）		NT群（n＝50）		p値
性別	男性	24	65％	22	44％	0.08
	女性	13	35％	28	56％
年齢（歳）		54.6±15.2		69.1±14.7		0.000025
罹病期間	3カ月以内	11	30％	20	40％	0.371
	4カ月以上	26	70％	30	60％

年齢は平均年齢±標準偏差で示す．

症例の疾患内訳（表2）は，AT群で外傷・術後神経障害性疼痛が14例（38％），NT群で帯状疱疹関連痛が19例（38％）と最も多かった．変形性頸椎症・腰椎症は，四肢に感覚障害を認める症例やしびれが自覚される症例に対し処方した．統計上，AT群とNT群に疾患分類による有意差は認めなかった．

表2 疾患分類

	AT群 （n＝37）		NT群 （n＝50）		p値
帯状疱疹関連痛	9	24.5％	19	38％	0.24
外傷・術後神経障害性疼痛	14	38％	9	18％	0.05
顔面痛	5	14％	2	4％	0.13
変形性頸椎症	0	0	7	14％
変形性腰椎症	0	0	4	8％
胸郭出口症候群	1	2.5％	2	4％	1
視床痛	2	5％	1	2％	0.57
その他	6	16.2％	6	12％

TCAsを処方した上位7疾患．

TCAs初回投与時の併用薬は，AT群トラマドール製剤15例（40％），プレガバリン23例（62％），カルバマゼピン1例（2％），非ステロイド性抗炎症薬（non-steroidal anti-inflammatory drugs：NSAIDs）10例（27％），アセトアミノフェン12例（32％）で，NT群トラマドール製剤17例（34％），プレガバリン33例（66％），カルバマゼピン3例（6％），NSAIDs 10例（20％），アセトアミノフェン12例（24％），メキシレチン1例（2％），塩酸モルヒネ1例（2％）だった．両群とも，トラマドール製剤とプレガバリンの併用が多かった．

TCAsの平均初回処方量±標準偏差は，AT群20.0±5.9 mg，NT群16.0±5.1 mgだった．

2． 主要評価項目

副作用による内服中断症例数はAT群7/37例（18.9％），NT群7/50例（14.0％），計14/87例（16.0％）だった（表3）．内服中断症例数の割合に関する群間比較では，有意差を認めなかった（p＝0.567）．

表3 ATとNTの内服中断に至った副作用と忍容された副作用の種類

AT群	中断症例	忍容症例	合計
眠気	6（15％）	9（24％）	15（40％）
便秘	1（2％）	10（27％）	11（29％）
口渇	0	5（13％）	5（13％）
	7（18.9％）	※
NT群	中断症例	忍容症例	合計
眠気	2（4％）	17（34％）	19（38％）
尿閉	2（4％）	0	2（4％）
便秘	1（2％）	16（32％）	17（34％）
肝酵素上昇	1（2％）	0	1（2％）
白血球減少	1（2％）	0	1（2％）
口渇	0	8（16％）	8（16％）
	7（14％）	※

※忍容された副作用の種類には重複回答を含む．

副作用の種類は，AT群では6例（15％）で眠気，1例（2％）で便秘による中断を認めた．NT群では眠気2例（4％），尿閉2例（4％），便秘1例（2％），肝酵素上昇1例（2％），白血球減少1例（2％）を認めた（表3）．表4に副作用で内服中断した全14症例の副作用，初回投与量，併用薬を示した．

表4 副作用による中断症例の患者背景

副作用		年齢	性別	疾患	初回投与量 （mg）	併用薬（mg/日）
						鎮痛薬 睡眠薬・抗不安薬
眠気	AT群	73	M	術後神経障害性疼痛	10	プレガバリン25
		70	F	術後神経障害性疼痛	10	プレガバリン50 エチゾラム1.0
		40	F	術後神経障害性疼痛	10	―
		54	M	会陰神経障害性疼痛	20	プレガバリン300
		34	M	脊髄終糸症候群	20	プレガバリン300
		44	M	非定型性顔面痛	25	―
	NT群	83	F	帯状疱疹関連痛	10	トラマドール75，プレガバリン25 エチゾラム0.5
		43	F	胸郭出口症候群	10	プレガバリン75
便秘	AT群	53	M	放射線治療後神経障害性疼痛	20	プレガバリン50
	NT群	76	F	帯状疱疹関連痛	10	―
尿閉	NT群	73	M	術後神経障害性疼痛	10	プレガバリン25
		80	M	帯状疱疹関連痛	20	プレガバリン150 トラマドール150
肝酵素上昇	NT群	81	F	帯状疱疹関連痛	20	プレガバリン150 トラマドール150
白血球減少	NT群	80	F	帯状疱疹関連痛	20	ゾルピデム5

眠気による中断症例のうちAT群では比較的年齢が若い症例が存在した．NT群の2例は，最小量の10 mgより投与していた．眠気による中断の有無と鎮静作用のある薬剤の併用との有無の関連は，統計学上有意ではなかった（p＝0.6359）（表5）．TCAs内服中止後，眠気は全例消失した．

表5 眠気の中断と併用薬有無の関連

眠気	併用薬※あり		併用薬※なし		p値
中断あり	AT 4	6例	AT 2	2例	0.6359
	NT 2		NT 0
中断なし	AT 26	65例	AT 15	14例
	NT 39		NT 9

^※鎮静作用のある薬剤（プレガバリン・トラマドール・カルバマゼピン・メキシレチン・塩酸モルヒネ・ゾルピデム・エチゾラム）

便秘による中断症例は，両群ともそれぞれ1例ずつであった．その2例は，予防的緩下剤を併用しており，またオピオイド製剤の併用はなかった．予防的緩下剤を処方した症例は41例だった．TCAs内服中止後，便秘は全例消失した．

NT群の尿閉例は，前立腺肥大症で薬物治療がなされていた73歳と80歳症例で初回投与量は各々10 mgと20 mgだった．2症例とも内服1日目から尿閉が出現した．80歳症例は投与量を10 mgに減じたが，同様に副作用が出現し，内服1日目で中止した．内服中止後，尿閉は速やかに消失した．他に前立腺肥大症で投薬治療が行われていた症例がNT群3例（78歳，81歳，83歳），AT群1例（73歳）存在したが，この4例に尿閉は出現せず，TCAsは有効だった．

NTで血球減少が生じた例では，前医でATを処方されたときに血球減少が生じたため，当院ではNTを処方したが，白血球減少を認めたため中止した．中止後，白血球は処方前の正常範囲内に戻った．

TCAs内服による副作用で中断した症例すべてで，中止後副作用は消失した．

3． 副次評価項目

内服後，VAS 30 mm以上の低下，もしくは有効と判断した割合はAT群23/37例（62.2％），NT群34/50例（68.0％），計57/87例（63.6％）だった（表6）．有効性に関する群間比較で，有意差は認めなかった（p＝0.651）．

表6 TCAs処方後の鎮痛効果（有効・無効）の内訳

	AT群（n＝37）		NT群（n＝50）		p値
有効	23	62.2％	34	68％	0.651
無効	14	37.8％	16	32％

TCAs処方後VAS 30 mm以上低下した場合を有効とした．

TCAs処方約8週間後，内服を継続した症例数と平均維持処方量±標準偏差は，AT群28例，24.0±7.1 mg，NT群39例，19.3±6.2 mgだった．処方8週間以内に症状軽減により途中終了した症例がAT 2例，NT 1例で，効果不十分で中止した症例はNT 3例だった．

忍容された副作用の種類と症例数を示す（表3）．AT群は，眠気・ふらつき9例（24％），口渇5例（13％），便秘10例（27％），NT群は，眠気・ふらつき17例（34％），口渇8例（16％），便秘16例（32％）だった．忍容された副作用の種類には，複数回答が含まれた．

IV 考察

TCAsの副作用は，抗 α₁作用・H₁受容体作用による起立性低血圧・傾眠・鎮静作用，抗コリン作用に起因する便秘・尿閉・口渇，抗コリン作用・キニジン様作用・抗 α₁作用に起因するQT延長がよく知られている．本検討では，新規に処方したTCAsの副作用による内服中断症例数を調査し，AT群7/37例（18.9％），NT群7/50例（14％）だった．忍容性はNTのほうが高いとした報告¹²⁾や，副作用で内服中断を起こす推定リスク比をAT 4.09，NT 0.81とした報告¹³⁾とは異なり，忍容性を考慮しながらATとNTを処方した結果は，中断症例数の割合に有意差を認めなかった．

眠気による中断症例は，AT群6例（15％），NT群2例（4％）で，両群とも高齢者だけでなく30～40歳代の症例でも強い眠気をきたした．また，鎮静作用をもつ併用薬の有無との関連は，今回の検討では明らかではなかった．Watsonら¹²⁾は，帯状疱疹関連痛患者に対し，クロスオーバー法でNTとATを比較し，鎮痛効果は両者で差がないこととAT 10/31例（32％），NT 5/31例（16％）の中断率を示し，NTのほうが副作用に対する忍容性が高い可能性を示した．このなかで眠気（忍容可／忍容不可）の副作用は33人中AT 3人（9％）／1人（3％），NT 5人（15％）／1人（3％）と報告している．この報告では年齢で2群に分け，65歳未満では20 mgから，65歳以上では10 mgから開始し，鎮痛効果が不十分で，忍容できない副作用が出現していない場合に限り10 mgずつ3～5日ごと増量する方法としている．われわれの施設と処方量は類似し，外来という性質上1～4週間以上の期間をあけて処方量を調節している点が異なる．本稿のAT群で忍容できない眠気と両群で忍容可能な眠気は，Watsonらの報告より多い割合だった．年齢や併用薬の有無では眠気の出現は予見できないため，すべての症例でAT，NTともに低用量から処方を開始する必要があるだろう．

便秘による中断症例は少なく，両群とも1例ずつであった．普段の排便状況を確認し，不安のある症例には予防的に緩下剤を処方したことが，良かったかもしれない．

尿閉がAT群で皆無であったのは，年齢層が若いため前立腺への影響が少なかった可能性がある．前立腺肥大症は，わが国におけるcommunity-based studyの結果をもとに有病率を計算すると，40歳代2％，50歳代2％，60歳代6％，70歳代12％と加齢に伴い増加している¹⁴⁾．NTによる尿閉の2例（73歳，80歳）は，前立腺肥大症に対し投薬治療中であった．一方，前立腺肥大症に対し投薬治療が行われていたNT群3例（78歳，81歳，83歳），AT群1例（73歳）で尿閉は出現せず，かつTCAsは有効だった．高齢男性に処方する際，尿閉の頻度が低いCaチャネル α₂δリガンド・SNRIは選択しやすい．しかし，すでにこれら薬剤が試され，鎮痛効果が得られない場合，尿閉になりうる可能性を十分説明し，了承を得たうえでTCAsの使用を試してみることを考慮してよいかもしれない．

口渇のために中断した症例はみられなかった．当院ではうがいを励行しており，忍容性が保たれたと考えている．

今回の検討では，TCAsを投与しVAS 30 mm以上低下した症例の割合は，約60％以上であった．Finnerupら⁵⁾のシステマティックレビューは，TCAsの治療必要数を3.57と報告しているが，NPに用いる薬剤の鎮痛効果の判断に50％以上の痛みの低下を得た前向き試験の結果がおもに反映されているため，一概に比較することはできないだろう．

本稿の限界として，対象症例が少ないこと，後ろ向き試験であること，鎮痛効果の評価方法が統一されていないこと，処方前後に心電図は施行していないためQT延長については評価できていないことがあげられる．

TCAsはNPに対し有効であるが，忍容性を考慮し処方しても内服中断に至るほどの副作用が出現する可能性がある．TCAsのNPに対する効果を期待し，忍容性を保てるように，少量から処方し，処方時には患者に副作用に関して説明をする必要がある．また，投与期間中は副作用の出現に十分注意して患者を観察する必要がある．

この論文の要旨は，日本ペインクリニック学会第52回大会（2018年7月，東京）において発表した．

文献

• 1)   Colloca  L,  Ludman  T,  Bouhassira  D, et al. Neuropathic pain. Nat Rev Dis Primers 2017; 3: 17002.
• 2)  日本ペインクリニック学会神経障害性疼痛薬物療法ガイドライン改訂版作成ワーキンググループ編集. 神経障害性疼痛薬物療法ガイドライン改訂第2版. 東京, 真興交易医書出版部, 2016.
• 3)   Haanpää  M,  Attal  N,  Backonja  M, et al. NeuPSIG guidelines on neuropathic pain assessment. Pain 2011; 152: 14–27.
• 4)   Cruccu  G,  Sommer  C,  Anand  P, et al. EFNS guidelines on neuropathic pain assessment: revised 2009. Eur J Neurol 2010; 17: 1010–8.
• 5)   Finnerup  NB,  Attal  N,  Haroutounian  S, et al. Pharmacotherapy for neuropathic pain in adults: a systematic review and meta-analysis. Lancet Neurol 2015; 14: 162–73.
• 6)   Dick  IE,  Brochu  RM,  Purohit  Y, et al. Sodium channel blockade may contribute to the analgesic efficacy of antidepressants. J Pain 2007; 8: 315–24.
• 7)   Cavalli  E,  Mammana  S,  Nicoletti  F, et al. The neuropathic pain: An overview of the current treatment and future therapeutic approaches. Int J Immunopathol Pharmacol 2019; 33: 2058738419838383.
• 8)   Derry  S,  Wiffen  PJ,  Aldington  D, et al. Nortriptyline for neuropathic pain in adults. Cochrane Database Syst Rev 2015; 1: CD011209.
• 9)   Gilron  I,  Watson  CP,  Cahill  CM, et al. Neuropathic pain: a practical guide for the clinician. CMAJ 2006; 175: 265–75.
• 10)   Treede  RD,  Jensen  TS,  Campbell  JN, et al. Neuropathic pain: redefinition and a grading system for clinical and research purposes. Neurology 2008; 70: 1630–5.
• 11)   Kanda  Y. Investigation of the freely available easy-to-use software ‘EZR’ for medical statistics. Bone Marrow Transplant 2013; 48: 452–8.
• 12)   Watson  CPN,  Vernich  L,  Chipman  M, et al. Nortriptyline versus amitriptyline in postherpetic neuralgia: a randomized trial. Neurology 1998; 51: 1166–71.
• 13)   Riediger  C,  Schuster  T,  Barlinn  K, et al. Adverse Effects of Antidepressants for Chronic Pain: A Systematic Review and Meta-analysis. Front Neurol 2017; 8: 307.
• 14)  舛森直哉. 男性下部尿路症状・前立腺肥大症の疫学. 排尿障害プラクティス2017; 25: 120–4.