Reviews: Topics in Hemophilia Treatment
Clinical concerns in the ageing hemophilia patient
2021 Volume 32 Issue 1 Pages 26-32
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2021 Volume 32 Issue 1 Pages 26-32
近年，血友病患者の生活の質は劇的に向上し，平均余命は高くなりつつあるが，その反面高血圧や心血管疾患・血栓性疾患などの加齢に関連する合併症の報告が増加し，いくつかの前向き研究も進行中である．重症血友病における虚血性疾患の発症率は，その凝固能の低下ゆえに一般集団よりも低いとする報告がほとんどだが，非重症血友病の罹患率は一般集団と同じであると報告されており，定期補充療法が浸透し，非凝固因子製剤も広く使われるようになった今後は，重症血友病患者においてもその発症率が上昇する可能性が考えられる．虚血性疾患を合併した血友病患者の「止血」と「抗血栓」のバランスをどう取るかは非常にChallengingなテーマであり，今後ガイドラインの作成が望まれる分野でもある．本総説では，その他悪性腫瘍，インヒビター，骨密度低下も含め日本人成人血友病患者の現状と，現時点で最新の問題点とその状況について概説する．
近年，血友病において定期補充療法の効果が実証され，小児のみならず成人においても高い定期補充率が報告されている1, 2）．また，半減期延長製剤や非凝固因子製剤など様々な治療オプションも利用可能になった3）．一方，薬害によるヒト免疫不全ウイルス（human immunodeficiency virus: HIV）感染は，抗HIV薬療法の進歩によってコントロール可能な慢性疾患となり，C型肝炎（hepatitis C virus: HCV）も2015年に発売された直接作用型抗ウイルス剤によって高いウイルス消失率が得られることから，肝硬変および肝細胞癌（hepatocellular carcinoma: HCC）による死亡率の低下が大いに期待されている4）．このような状況下で血友病患者の生活の質は劇的に向上し，平均余命は高くなりつつあるが，その反面加齢疾患を合併する患者の増加が懸念されている．
近年，世界的に血友病における高血圧や心血管疾患・血栓性疾患などの加齢に関連する合併症の報告が増加し，いくつかの前向き研究も進行中である．そのなかでもヨーロッパの研究グループであるADVANCEグループは多岐にわたる前向き研究を精力的に進めている5）．
重症血友病における虚血性疾患の発症率は，その凝固能の低下ゆえに一般集団よりも低いとする報告が各国から多数ある．しかし，非重症血友病の罹患率は，一般集団と同じであると報告されており，定期補充療法が浸透し，非凝固因子製剤も広く使われるようになった今後は，重症血友病患者においてもその発症率が上昇する可能性が考えられる．虚血性疾患を合併した血友病患者の「止血」と「抗血栓」のバランスをどう取るかは非常にChallengingなテーマであり，今後ガイドラインの作成が望まれるが，そのためにはエビデンスレベルの高い研究が必要である．筆者はヨーロッパのADVANCEグループに倣う形で，本邦の主要な成人血友病診療施設と共同し，40歳以上の血友病患者の前向き研究（ADVANCE JAPAN）を実施中である6）．本総説では，ADVANCE JAPANの前段研究でもある日本人成人血友病711人のデータを収集した観察研究7）の結果から，日本人成人血友病患者の現状と，現時点で最新の血友病成人患者における問題点とその状況について概説する．
我々の観察研究で得られた最も驚くべき結果は，日本人血友病患者における非常に低い虚血性疾患の既往歴（2016年時点で0.3％）であった．この結果は，アジア圏の台湾を含む他の国から報告されたものよりもさらに低かった（表1）．オランダおよび英国で行われた多施設共同観察研究（データ収集期間2009年から2011年）では709人の患者において，心血管疾患の累積発生率が重症血友病6.9％あり，非重症血友病で12％であった8）．カナダの5センターからの報告（データ収集期間2000～2011年）では，血友病294人における虚血性疾患の発生率は重症で2％，非重症で9.8％であった9）．台湾の国民健康保険データベースに基づいて行われた研究（データ収集期間1998年から2010年）では，すべての年齢層における心血管イベントの累積発生率は1,054人中12件であり，一般集団のそれと有意な差がないことが明らかになった10）．ちなみに台湾では肥満が問題になっており，同じアジア圏でも有意に痩せの多い日本人血友病とは異なる状況が報告されている．その他，スウェーデン，米国の報告を合わせて表1に示した．これらの報告と直接比較することは難しいが，日本人成人血友病患者における虚血性疾患の0.3％の有病率は極端に低い．その原因は不明だが，日本人の遺伝的要素，食生活・生活習慣を含む一般的な生活様式の要素などが関連していると考える．日本人一般男性の虚血性疾患発生頻度は，保険データベースから約20,000人の男性を8年間追跡した研究において，40～55歳の年齢層で1.79％であり，血友病症例では明らかに低いことがうかがえる10）．以上より，日本の血友病患者における虚血性疾患の有病率は顕著に低いと考えられるが，今後は増加する可能性もありADVANCE Japanでの情報収集を継続したい．
発生率自体が低いため死亡率を調査した報告は少ない．死亡率が低くなる可能性として，1．生活習慣病などのリスクファクターの有病率が低い，2．動脈硬化（頸動脈肥厚と冠動脈石灰化）は一般男性と同等であるが，プラーク破裂時の血栓形成能が低い，などの可能性が報告されている11）．実際，我々の研究でも血友病患者の脂質異常症有病率や喫煙率は一般男性より少ない．また，プラーク周辺では凝固能亢進とPAR-2などを介した炎症が互いに相互作用し，XaはPAR-2を活性化する作用があるため，Xa生成能の低い血友病においてはプラーク破裂時の血栓形成能が低い可能性を示唆する報告もある12）．
3）発症時の治療虚血性疾患発症時に経皮的冠動脈インターベンション（percutaneous coronary intervention: PCI）を実施する場合には，いくつかの選択肢があるが，特に血友病症例においては，動脈アクセスルートは日本循環器学会／日本心臓血管外科学会合同ガイドライン「安定冠動脈疾患の血行再建ガイドライン（2018年改訂版）」の推奨する経橈骨動脈アプローチの方が，大腿動脈アプローチよりも出血リスクが低下すると考えられる．ただし，透析中であったり，動脈が細い場合，経橈骨動脈アプローチに経験豊富でない術者の場合には実施できない可能性もある．PCI時に使用するステントは，非血友病症例には標準的に用いられている薬剤流出性ステント（drug eluting stent: DES）ではなく，抗血小板薬2剤併用療法（dual anti-platelet therapy: DAPT）の期間が短いベアメタルステント（bare metal stent: BMS）を使うべきとされ，Boehnelらによるシステマティックレビューにおいても（2016年までに発表された論文を含む）BMS31人，DES2人と圧倒的にBMSが多く使われている13）．しかし，新世代DESではDAPTの期間が，これまでの6～12ヶ月から最低1ヶ月へと大幅に短縮されていることから，BMSではなくDESを選択すべきであるという総説が2020年Haemophilia誌に発表された14）．「安定冠動脈疾患の血行再建ガイドライン（2018年改訂版）」においても，手術などによるDAPTの中止が必要な場合，あるいは出血リスクが高い患者に対して，DAPT期間を1ヶ月に短縮しても，新世代のDESを上回るメリットがBMSには1つもなかったことがRCTで示されており，2018年のESC/EACTSのガイドラインでも，すべての状況で新世代DESが推奨されている，と強く述べられている．さらには，BMSは日本では流通がまれであることから院内在庫を置く病院は少ないと推察する．以上より，血友病症例のPCI実施には，これまでよりも綿密な循環器内科との相談が必要で，できるだけDAPT期間を短くし出血リスクを軽減したいと思う我々の思いと，再狭窄を避けたい循環器内科との擦り合わせを要する．なお，教科書的には冠動脈バイパス手術が選択される左冠動脈主管部や3枝病変でも状況によってはPCIが行われる場合があるが，その場合はDAPTは長期間に及んでしまうため，ケース毎にベストな選択ができるよう循環期内科，心臓血管外科と相談されたい．PCI中の凝固因子製剤の補充量についてのエビデンスはないが，PCI中は通常ヘパリンが併用されるため，大手術に準じて十分量を投与する必要があると思われる．DAPTあるいは抗血小板薬一剤療法（single anti-platelet therapy: SAPT）期間中の凝固因子の至適トラフ値についても，エビデンスはまだないが，ADVANCEグループのデルファイ法による検討などでは，DAPT期間はトラフ15％以上，SAPT期間中は1～5％に保つことが推奨されている15）．
2010年代前半，血友病の高血圧罹患率についての論文が多数発表され，その多くが血友病は一般集団より高血圧の有病率が高いと報告している16）．原因は不明であるが，初期の論文で腎臓における微小出血が原因ではないかと考察されていたことから，それに習う論文がほとんどであった．ADVANCE groupはH3 studyの中で顕微鏡的血尿と高血圧の関係を調査し16, 17），2016年に「顕微鏡的血尿」と「高血圧」は相関しないとい報告したものの，「高血圧」且つ「家族歴のある」血友病患者について再解析した場合には，有意な顕微鏡的血尿があり，その回数が多いほど，高血圧の有病率が上昇することが確認された（図1）．したがって，顕微鏡的血尿は血友病患者の高血圧傾向の原因の一つである可能性が示唆される．一方，我々の研究では130/85 mmHg以上を高血圧と定義した場合，一般男性（国民健康栄養調査から引用）よりも優位に高血圧の有病率が低いという，他国とは全く異なる結果が得られた（表2）．2017年のスイスからの報告は，70歳以上の血友病患者は一般男性より高血圧が少ないとしているが18），我々はコホートが異なること，血友病群と一般男性群の血圧測定方法が異なる（血友病群；外来で測定され安静時とは限らない，一般男性；一定の安静期間後に2度測定されている）などのリミテーションがあるため，今後の前向き研究で明らかにしたい．その他我々の研究では，高血圧がある日本人血友病患者は一般集団と同様，多変量解析で，年齢，BMI，慢性腎臓病，およびHIV感染とインヒビターとの関連が認められた（表3）．HIV感染が高血圧の誘因となることは既に知られているが，インヒビターは血友病に特異的であり，オッズ比は7.529と非常に高かった．インヒビター症例は出血傾向が強いため，前述の腎臓での微小出血と関連がある可能性がある．その他，関節障害による痛みや，NSAIDS使用の影響も考えられるが，我々の研究では関連性が認められなかった．NSAIDSと高血圧の関係はH3 studyでも否定されている．いずれにせよ，高血圧の家族歴がある症例や，インヒビター症例では血圧を注意深くモニタリングすべきであろう．
血友病患者の高血圧に関連のある因子 顕微鏡的血尿と高血圧は有意に相関あり
（Qvigstad C, et al. Medicine. 2020 99: 9より引用）
| 年齢調整オッズ比 | 95％ CI | |
|---|---|---|
| 高血圧（140/90以上） | 1.164 | 0.968–1.399 |
| 高血圧（130/85以上） | 0.797* | 0.665–0.956 |
* 有意差あり（P＜0.05）
| オッズ比 | 95％ CI | |
|---|---|---|
| 年齢 | 1.09* | 1.067–1.113 |
| BMI | 1.149* | 1.087–1.216 |
| 喫煙 | 1.158 | 0.759–1.766 |
| 慢性腎臓病 | 2.573* | 1.343–4.93 |
| HIV感染 | 1.745* | 1.04–2.928 |
| C型肝炎 | 1.1 | 0.679–1.783 |
| 血友病インヒビター | 7.529* | 2.295–24.697 |
| 定期補充あり | 1.080 | 0.671–1.738 |
| 血友病B（血友病AAに対して） | 1.047 | 0.616–1.777 |
| 中等症血友病（軽症血友病に対して） | 1.254 | 0.573–2.745 |
| 重症血友病（軽症血友病に対して） | 1.418 | 0.733–2.743 |
* 有意差あり（P＜0.05）
薬害によるHCVの影響で，血友病にはHCCが多いという特徴はあるものの，それ以外の悪性腫瘍の発生率は一般男性と変わらない．Biron-Andreaniらは，1,067人の血友病患者のうち45例に悪性腫瘍を認め，HCCと尿生殖管腫瘍が多いと報告している19）．我々の研究では，33/711人の血友病に様々な悪性腫瘍を認めたが特徴的な疾患はなかった（10人のHCCを含む）．HIV薬害感染患者におけるリンパ腫など，感染者に予想される悪性腫瘍も特別多いというわけではなかった．
重症血友病では凝固因子製剤の20実投与日をピークにインヒビター発生リスクが低下することが知られているが，INSIGHT studyグループによると非重症型血友病では，100実投与日を過ぎても同等のリスクが継続すると報告している20）．特に小児期の出血が少ない非重症型血友病成人患者は，周術期における集中的な補充療法の後にインヒビターを発症するリスクが高いことが知られている21）．周術期の凝固因子投与量を加減することはできないため，万が一インヒビターが発生した場合の治療戦略や，その後の日常生活の変化についてもある程度事前に説明した上で，厳重なinformed consentを術前に取得しておく必要があると考えられる．非重症型血友病においてインヒビターを発生しやすい遺伝子変異のホットスポットが複数報告されており，可能であれば非重症型血友病患者の遺伝解析を事前に行っておくことも有用かもしれない．さらに周術期・術後には，こまめにAPTT，第VIII因子活性，インヒビター力価を測定し，APTT延長の程度（や第VIII因子活性）あるいは出血症状によってインヒビター発生の予見あるいは早期発見に務めることも重要である．
一方，Hayらは重症血友病患者においても60歳以上で2回目のインヒビター発生のピークがある可能性を示唆している22）．ADVANCEグループでも，NIAP study（New Inhibitors in People with Hemophilia Aged 40 Years and Older）の中で40歳以上の2,562人の10年間の解析で，1,222人の重症血友病患者中19人（1.5％）にインヒビターが発生し，うち7人は定期補充療法実施中，5人は周術期に発生しており，3人はインヒビターの既往歴があったと報告している22）．本報告では，特に60歳以上の重症血友病患者でインヒビター発生が多いわけではないが，定期補充中の重症血友病患者においても，高齢化による免疫機能の変化でインヒビターが発生する可能性があることを十分に知って治療にあたるべきであろう．
成人血友病患者は定期補充療法以前の治療により既に血友病性関節症が進行している例が多く，整形外科的手術，とくに人工関節置換術を受ける患者も多い．我々の調査では40代で8％，50代で16％，60代以上で15％が整形外科的手術の既往があった．周術期管理で問題となるのが静脈血栓症（venous thromboembolism: VTE）の予防であるが，日本整形外科学会症候性静脈塞栓症予防ガイドライン2017によると，VTEリスクが高い整形外科手術は人工股関節全置換術（total hip arthroplasty: THA），人口膝関節全置換術（total knee arthroplasty: TKA），股関節骨折手術であり，低分子量ヘパリンかエドキサバンなどの投与がGradeBで推奨されている．これらの手術は血友病患者においてよく行われるが，DVTの予防的抗凝固薬の使用についてのコンセンサスは得られていない．米国で行われた多施設共同前向き試験によると，血友病患者で46のTHAとTKAが行われたうち，予防的抗凝固薬が使用されたのは4例であった．この試験では抗凝固非実施例2人にVTEが発生し23）た．我が国では大野らが11人のTKAについてまとめており，いずれも予防的抗凝固薬は使用されていない．11例中造影CTで検出されたVTEが2例あったが，症候性のVTEではなく，VTE非発症例と比較して有意な特徴はなかった24）．日本整形外科学会は2017年まで「無症候性VTEを含むすべてのVTE」を予防対象としていたが，2017年に「症候性VTE」を対象に予防ガイドラインを発刊した．患者にとって重要なことは無症候性のVTEの減少ではなく，症候性VTE，致死性肺血栓塞栓症と出血合併症であるという国際ガイドラインの動向に沿ったものであり，血友病においてもまずは止血管理を厳重に行うことが重要で，予防的抗凝固薬の使用については，今のところ必須とするエビデンスはない．残念ながら，VTEを起こしてしまった場合の治療についても，今のところ推奨できるエビデンスはない．
2）骨密度低下血友病患者では，出血あるいは関節症のため積極的な運動が困難であったことから，骨密度が低い可能性が示唆されてきた．Kemptonらは，50歳以上26人の血友病患者において，重症度に関係なく骨粗鬆症が38％，骨質減少42％が認められ（重症44％，中等症25％，軽症39％），米国の一般男性における骨粗鬆症の有病率5.7％（65歳以上）よりも有意に高いと報告した25）．Kiperらも50歳以上の67％に骨粗鬆症があったとしている26）．我々の調査では，50歳以上の血友病患者における骨粗鬆症薬の処方率は263人中8人（3％）のみであったが，これは日本人血友病患者の骨密度が保たれていることを示すものではなく，骨密度検査が行われていない結果かもしれない．骨密度低下で問題となるのは身体能力の劣弱化と大腿骨頸部骨折のリスク増大であるが，46歳以上の血友病患者では一般集団と比較して骨折歴を有する患者が有意に多いとする報告もある27）．これまで血友病の骨密度低下や骨折のリスク因子には，一般的なリスク（喫煙，飲酒，家族歴，生活習慣病など）に加え，血友病性関節症，慢性滑膜炎（炎症），HIV感染症，HCV感染症などが考えられてきた．最近，凝固第VIII/IX因子欠乏自体が骨質に影響するのではないかという報告が相次いでいるが，未だ結論は出ていない14）．少なくとも，一般的に男性においてリスクが高いと言われる年齢である50歳以上の血友病患者やHIVを合併する患者においては定期的な骨密度測定をすべきであると考えられる．骨密度低下の予防としては，一般的な生活習慣の是正や適度な運動，適度な運動が難しい患者では理学療法を積極的に推奨すべきである．英国の血友病専門家団体UKHCDOも早期の理学療法導入を推奨している28）．
成人血友病患者の診療において今後問題になる可能性が高い疾患についてまとめた．今後，ガイドライン作成が望まれる分野であり，ヨーロッパと我々が進めている前向き試験の結果がそれに寄与することを期待している．
講演料・原稿料など（Sanofi, Takeda），臨床研究（治験）（サノフィ株式会社，ファイザー株式会社，ノボノルディスクファーマ株式会社，中外製薬株式会社，バイエル薬品株式会社，Octapharma AG），研究費（受託研究，共同研究，寄付金等）（Takeda, Bayer）
