Reproductive Immunology and Biology
Online ISSN : 1881-7211
Print ISSN : 1881-607X
ISSN-L : 1881-607X
Award Article
Long-term study for the risk factors and outcomes of recurrent pregnancy loss in Japan
Keiko Moritaa, Yosuke Onob, Sayaka Tsudaa, Akitoshi Nakashima, Shigeru Saito
Author information
JOURNAL FREE ACCESS FULL-TEXT HTML

2020 Volume 35 Pages 16-23

Details
Download PDF (604K)
Download citation RIS

(compatible with EndNote, Reference Manager, ProCite, RefWorks)

BIB TEX

(compatible with BibDesk, LaTeX)

Text
How to download citation
Contact us

緒 言

2回以上の流、死産の既往のある場合を不育症とする[1]。正確な数値はわかっていないが、1-2%の女性が不育症に罹患しているとの報告もある[2]。高齢妊娠は流産のリスク因子であることが知られており[3, 4]、近年の日本における初婚、初妊娠年齢の上昇により流産率が増加している。不育症は不妊症と同様に生殖、周産期の分野で重要な問題の一つであり、不育症患者の次回妊娠での流産率を減少させるために、リスク因子を探求し必要な治療を行うことが不可欠である。不育症の罹患率、リスク因子と妊娠予後について、これまでに多く研究されているが、日本において大規模なデータベースを元にした研究はなされていなかった。今回我々は、日本医療研究開発機構(AMED)成育疾患克服等総合研究事業「不育症の原因解明、予防治療に関する研究」の十数年にわたる多施設前向きコホート研究で得た不育症データベースを用いて、日本における不育症の現状を明らかにした[5]ため、諸外国のデータと比較して報告する。

不育症の定義

今回、2回以上の流、死産の既往がある場合を不育症とした。これまでのASRMの妊娠の定義は「超音波検査や病理組織診断により臨床的に妊娠と診断されたもの」[6]であり、不育症の流産回数に生化学妊娠を含めていない[7]。ESHREの不育症ガイドラインでは生化学妊娠を流産回数に含めており[8]、また3回以上の流産の既往を不育症としているものもあり[9, 10, 11]、国際的に統一された不育症の定義はない。本邦と諸外国では定義が異なる点は比較する上で配慮が必要である。

不育症とリスク因子

不育症のリスク因子

子宮形態異常、内分泌疾患、血栓性素因など不育症との関連が報告されているリスク因子が複数存在する。ESHREのガイドラインによると、不育症の原因であることが明らかなリスク因子は、夫婦染色体構造異常、抗リン脂質抗体(ループスアンチコアグラント、抗カルジオリピン抗体IgG、IgM)、甲状腺機能低下症(潜在性甲状腺機能低下症を含む)、先天性子宮形態異常である[8]。夫婦染色体構造異常は不育症との有意な関連が知られているが、治療法がないこと、 患者のプライバシーに深く関わることより、primary screening testには含まれていない。また第XII因子欠乏症、プロテインS欠乏症やプロテインC欠乏症をはじめとする遺伝性血栓性素因については不育症との関連を示唆する研究もあるが [12, 13, 14, 15, 16, 17]、一方で有意なリスク因子とはならないとの報告[18]もあり、積極的な推奨には至っていない。しかしながら本邦における第XII因子欠乏症やプロテインS欠乏症の罹患率は欧米よりも高く[19]、我々の研究では不育症のリスク因子に含めた。本研究では、①子宮形態異常、②甲状腺機能異常、③夫婦染色体構造異常、④抗リン脂質抗体陽性、⑤第XII因子欠乏症、⑥プロテインS欠乏症を不育症のリスク因子とし、それぞれの頻度、妊娠予後について調べた。

不育症のリスク因子の頻度

前述の①〜⑦のリスク因子の頻度について、我々の研究と諸外国の報告をTable 1にまとめた。本研究でのそれぞれのリスク因子の頻度は、子宮形態異常7.9%、甲状腺機能異常9.5%(甲状腺機能亢進症16.5%、甲状腺機能低下症83.5%)、夫婦染色体異常3.7%、抗リン脂質抗体陽性8.7%、第XII因子欠乏症7.6%、プロテインS欠乏症4.3%、上記のリスク因子がすべて陰性であったリスク因子不明が65.2%であった。諸外国の報告では、子宮形態異常は本研究よりも頻度が高く(1.8-37.6%)[20, 21]、甲状腺機能異常は同等であった[22, 23]。夫婦染色体異常の頻度は3.2-10.8%と本研究と同程度〜高値であった[24, 25]。Rai et alらの報告によると抗リン脂質抗体陽性率は15%[26]であり、我々の結果よりも高かった。第XII因子欠乏症、プロテインS欠乏症ともに本研究と同等〜高値であった[13, 22, 27, 28, 29]。リスク因子不明は約半数に及んだ[30]。このように各国での報告に差を認めるが、人種差による可能性と系統的なスクリーニングを行っているか等の違いにより、陽性率に差が出ていると考えられる。重要な点は、スクリーニングを行ってもリスク因子が判明しない例が過半数となることである。

Table 1

不育症のリスク因子と妊娠予後

リスク因子毎の生児獲得率について、Table 2に示した。我々の研究では、流産例は可能であれば胎児染色体検査を提出し、胎児染色体異常を伴う流産か否かの検索を行った。妊娠予後は、生児獲得率=生児獲得数/総妊娠数(転帰不明例は除く)として算出し、胎児染色体正常例での生児獲得率=生児獲得数/胎児染色体正常妊娠数(生児獲得数+胎児染色体正常流産数)と定義した。子宮形態異常の生児獲得率は55.3%(胎児染色体正常例での生児獲得率72.7%)、甲状腺機能異常では52.8%(胎児染色体正常例での生児獲得率92.2%)、夫婦染色体構造異常では36.4%(胎児染色体正常例での生児獲得率94.1%)であった。子宮形態異常については諸外国の結果と一致する[20, 31]が、甲状腺機能低下症と夫婦染色体異常は本研究の方がやや低い結果となった[24, 25, 32, 33] 。中隔子宮例における中隔切除術が妊娠予後を改善すること[34]や、甲状腺機能低下症の治療による生児獲得率の上昇が明らかになっている[35]が、我々のデータベースからは治療についての情報を得ることができなかった。しかしながら、胎児染色体正常例での生児獲得率が高かったことから、これらのリスク因子に対する治療は一定の効果があったものと推定される。抗リン脂質抗体陽性例の生児獲得率は68.1%(胎児染色体正常例での生児獲得率87.3%)と諸外国の報告[36, 37, 38]と同等であった。第XII因子欠乏症での生児獲得率は61.0%(胎児染色体正常例での生児獲得率84.7%)(海外の文献で生児獲得率についての言及なし)、またプロテインS欠乏症での生児獲得率は74.4%(胎児染色体正常例での生児獲得率93.5%)とCarpらの報告[39]よりも良好な成績であった。リスク因子不明群における生児獲得率は、本研究と同等であった[40, 41]。

Table 2

偶発的抗リン脂質抗体陽性例、第XII因子欠乏症、 プロテインS欠乏症における治療法と妊娠予後

我々の研究では抗リン脂質抗体陽性例において再検査を推奨し、再検査でも陽性であった例を抗リン脂質抗体症候群、再検査で陰性であった例を偶発的抗リン脂質抗体陽性とした。偶発的抗リン脂質抗体陽性例は治療方法が確立しておらず、また第XII因子欠乏症、プロテインS欠乏症は不育症との有意な関連が明らかになっていないため、欧米では不育症のリスク因子に含まれていない。我々はこれらの因子について、無治療群、治療群(低用量アスピリン(LDA)群、未分画ヘパリン+ LDA群)それぞれの妊娠予後につき検討を行った。偶発的抗リン脂質抗体陽性例の治療ごとの生児獲得率は、LDA群で81.8%(9/11)、未分画ヘパリン+ LDA群で76.0%(19/25)と有意差は認めなかった(p=0.699)。胎児染色体正常例での生児獲得率も同様で、LDA群と未分画ヘパリン+ LDA群で妊娠転帰の違いは観察されなかった(LDA vs 未分画ヘパリン+ LDA ; 100%(9/9)vs 90.5%(19/21), p=0.338)。第XII因子欠乏症での生児獲得率は61.0%(50/82)(胎児染色体正常例での生児獲得率84.7%(50/59))であった。無治療群と治療群(低用量アスピリン(LDA)単独群あるいは未分画ヘパリン+ LDA群)を比較すると、治療群で有意に生児獲得率が上昇した(無治療vs LDA ; 27.3%(3/11)vs 63.8%(30/47), p=0.028、無治療 vs 未分画ヘパリン+ LDA ; 27.3%(3/11)vs 70.8%(17/24), p=0.016)が、LDA群と未分画ヘパリン+ LDA群の比較では有意差は認められなかった(p=0.555)。胎児染色体正常例での生児獲得率をみると、LDA群で良好な結果が得られた(LDA vs 未分画ヘパリン+ LDA ; 96.8%(30/31) vs 77.3%(17/22), p=0.027)。またプロテインS欠乏症での生児獲得率は74.4%(29/39)(胎児染色体正常例での生児獲得率93.5%(29/31))であり、無治療群と治療群の比較では第XII因子欠乏症と同様に治療群で有意に生児獲得率の改善が得られたが(無治療vs LDA ; 20.0%(1/5) vs 78.3%(18/23), p=0.011、無治療 vs 未分画ヘパリン+ LDA ; 20.0%(1/5)vs 90.9%(10/11), p=0.005)、LDA群と未分画ヘパリン+ LDA群の比較では有意差は認めなかった(78.3%(18/23)vs 90.9%(10/11), p=0.365)。これらの結果より、偶発的抗リン脂質抗体陽性例、第XII因子欠乏症、プロテインS欠乏症では治療により妊娠予後の改善を得ることができ、治療法はLDA単独療法が推奨される。

結 語

本研究の十数年にわたる大規模な多施設前向きコホート研究により、日本における不育症の実態を明らかにすることができた。欧米ではリスク因子と認識されていないが、第XII因子欠乏症、プロテインS欠乏症は不育症のリスク因子と考えられ、さらにLDA単独療法で妊娠予後が改善される。偶発的抗リン脂質抗体陽性例においても、LDA単独療法が推奨される。これらの結果は、今後の日本の不育症治療において非常に有用であると考える。

謝 辞

本研究はAMED成育疾患克服等総合研究事業「不育症の原因解明、予防治療に関する研究」の一環として行われ、共同研究者である日本医科大学産科婦人科 竹下俊行教授、杉ウイメンズクリニック 杉俊隆先生、東京大学医学部附属病院女性診療科・産科 藤井知行教授、神戸大学大学院医学研究科産科婦人科学分野 山田秀人教授、岡山大学大学院保健学研究科 中塚幹也教授、兵庫医科大学産科婦人科 福井淳史准教授に深く敬意を表します。

引用文献
 
© 2020 Japan Society for Immunology of Reproduction
feedback
 Top