2020 Volume 15 Issue 3 Pages 213-220
オピオイド誘発性悪心・嘔吐（OINV）に対する予防的制吐薬の有用性はエビデンスが少なく，日本緩和医療学会ガイドラインでも必須ではないが，OINVを含むオピオイド鎮痛薬導入時の副作用の予防は，適切な疼痛マネジメントとアドヒアランス向上の重要な課題である．従ってOINVに影響を与える因子の探索と軽減させる手段の検討は有用である．カルテ調査の結果，悪心は，女性，予防的制吐薬，化学療法，ステロイド薬，嘔吐は女性，放射線が有意な因子となった．とくに女性においてオピオイド導入日に化学療法の制吐薬を併用して化学療法を実施した群は，化学療法を実施していない群，化学療法を実施したがオピオイド導入日に化学療法の制吐薬を併用しなかった群に比べ有意に悪心発症の頻度が低かった．OINVが懸念される女性において，化学療法の制吐薬を併用したうえで同日に化学療法を実施することはOINVを予防する一つの方策になり得ると考える．
オピオイド鎮痛薬の主要な副作用として悪心・嘔吐，便秘，眠気が知られている．なかでもオピオイド誘発性悪心・嘔吐（Opioid induced nausea and vomiting: OINV）は，オピオイド鎮痛薬投与の初期にみられ40％ の患者に発生することが知られており1)，最も不快な症状の一つで，服薬アドヒアランスを損なうことにつながるため注意が必要である．一方でOINVを事前に予防することも考えられるが，OINVに対し中枢性ドパミンD2受容体拮抗薬であるプロクロルペラジンを内服しても有効性が確認できなかったとの報告2〜4)もあり，日本緩和医療学会のガイドラインでは，オピオイド鎮痛薬導入時の制吐薬の予防投与はエビデンスが十分ではないとして必須とはしていない5)．
また，平成24年6月の閣議決定の「がん対策推進基本計画」において，「がんと診断された時からの緩和ケアの推進」が重点的に取り組むべき課題として位置付けられて以降，積極的ながん治療と並行して，オピオイド鎮痛薬が使用されるケースも多い．しかし，The National Comprehensive Cancer Network（NCCN）6)，European Association for Palliative Care（EAPC）7)，European Society for Medical Oncology（ESMO）8)といったガイドラインでは，がん治療期におけるOINVに関しては十分には言及されておらず，悪心・嘔吐，下痢，食欲不振などの消化器系副作用を起こす化学療法と，悪心・嘔吐，便秘，食欲不振などの消化器系副作用を起こすオピオイド鎮痛薬の導入を同時に実施すべきか，別日に実施すべきかといった議論は見あたらない．さらに，放射線治療や化学療法中のOINVの発現率はそれを除外した患者のOINVの発現率と変わらないとの報告9)がある一方，放射線治療や化学療法中の化学療法の副作用対策を目的とした5HT3受容体拮抗薬はOINVには効果がなかったとの報告10)があり，オピオイド鎮痛薬導入と化学療法のタイミング，化学療法の副作用対策の制吐薬のOINVへの効果については明確にはなっていない．
本研究の目的は，がん疼痛患者におけるオピオイド鎮痛薬導入後の悪心・嘔吐の発現状況について後ろ向き調査を行い，OINVに影響を与える因子を探索するとともに化学療法の副作用対策の制吐薬併用の有無とOINVの関係，および化学療法の実施日にオピオイド鎮痛薬導入を行うことの影響を検討することである．
対象患者は，2010年3月1日から2019年1月31日までの調査期間に，社会福祉法人恩賜財団大阪府済生会野江病院（以下，当院）においてオピオイド鎮痛薬の定期内服を新規導入した患者とした．
除外基準除外基準は，1）過去にオピオイド鎮痛薬の定期内服導入をした経験のある患者，2）オピオイド鎮痛薬導入時にすでに悪心・嘔吐の症状がみられた患者，3） 他のオピオイド鎮痛薬からオピオイドスイッチングした患者，4）次回受診時まで（外来患者）または1週間以内（入院患者）にオピオイド鎮痛薬を中断した患者，5） 悪心・嘔吐の副作用評価のデータが欠損している患者，6）（外来患者）次回受診日がオピオイド鎮痛薬導入後2週間を超える患者，7）最終化学療法施行の際に悪心・嘔吐の出現があった患者とした．
調査項目すべての調査項目は，電子カルテを用いて後方視的に調査した．カルテの記載情報から背景因子として，年齢，性別，入院あるいは外来の区別，がん種，オピオイド鎮痛薬導入時の鎮痛薬の種類とモルヒネ換算投与量，予防的制吐薬の有無，予防的制吐薬の種類，化学療法施行の有無（オピオイド鎮痛薬開始日より7日前から7日後までの期間に化学療法を受けた患者を「化学療法施行有」とする）とその実施日（オピオイド鎮痛薬導入日からの期間），放射線療法施行の有無（オピオイド鎮痛薬開始日より7日前から7日後までの期間に放射線療法を受けた患者を「放射線療法施行有」とする），オピオイド鎮痛薬導入日に施行した化学療法に対する制吐薬の有無と種類，併用薬としてステロイド薬（化学療法の副作用対策以外のステロイド）を集計した．また，外来診療においてオピオイド鎮痛薬を導入した患者は導入時と次回受診時の悪心・嘔吐の有無を，入院診療においてオピオイド鎮痛薬を導入した患者は導入時と導入後1週間の悪心・嘔吐の有無を，いずれも電子カルテの医師，薬剤師あるいは看護師の記録をもとに調査集計した．
統計学的解析まず，OINVの発現の有無に対する背景因子（年齢，性別，入院あるいは外来，消化器がん，オピオイド鎮痛薬の種類，予防的制吐薬，化学療法，放射線療法，化学療法の副作用対策以外のステロイド）の影響について，単変量回帰分析で解析した．次に，ステップワイズ法を用いて説明変数の絞り込みを行い，多変量ロジスティック回帰分析を行った．多変量回帰分析の結果から，性別で層別化したデータに対し，（A）化学療法を実施していない群，（B）化学療法を実施したがオピオイド導入日に化学療法のための制吐薬を併用しなかった群，（C）化学療法を実施しオピオイド導入日に化学療法のための制吐薬投与のある群，の3群間での悪心，嘔吐の発症頻度（割合）をFisherの正確確率検定を用いて検討した．統計解析には，ソフトウェアEZ-R 11)を用い，検定の際の有意水準はすべて両側0.05とした．
倫理的配慮本研究はヘルシンキ宣言に則り，「人を対象とする医学系研究に関する倫理指針」に準じ，社会福祉法人恩賜財団大阪府済生会野江病院倫理委員会（2019年6月12日付）の承認を得て実施した．
調査期間中に対象となった患者数は894名であった．このうち，1）過去にオピオイド鎮痛薬の定期内服導入をした経験のある患者1名，2）オピオイド鎮痛薬導入時にすでに悪心・嘔吐の症状がみられた患者20名，3）他のオピオイド鎮痛薬からオピオイドスイッチングした患者71名，4）次回受診時まで（外来患者）または1週間以内（入院患者）にオピオイド鎮痛薬を中断した患者13名，5）悪心・嘔吐の副作用評価のデータが欠損している患者15名，6）（外来患者）次回受診日がオピオイド鎮痛薬導入後2週間を超える患者3名，7）最終化学療法施行の際に悪心・嘔吐の出現があった患者3名，を除外した768名（うち，入院診療にてオピオイド鎮痛薬を導入した患者581名）を解析対象とした（図1）．対象患者の患者背景を表1に示す．
オピオイド鎮痛薬導入後に悪心が出現した患者は102名（13.3％），嘔吐が出現した患者は40名（5.2％）であった．オピオイド鎮痛薬導入日に化学療法副作用対策の制吐薬は768名中66名に使用され，58名が5HT3受容体拮抗薬（グラニセトロン19名，パノロセトロン17名，ラモセトロン13名，オンダンセトロン9名），63名がデキサメサゾン，11名がアプレピタントを使用していた．これらの制吐薬について，催吐リスク分類ごとの患者人数を表1に示した．
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OINVに関連する背景因子について単変量回帰分析を行った結果を表2に示す．悪心については女性，予防的制吐薬，化学療法，化学療法の副作用対策以外のステロイドの因子が統計的に有意となり，嘔吐については女性が統計的に有意な因子となった．さらにステップワイズ法を用いて説明変数の絞り込みを行ったところ，悪心については女性，予防的制吐薬，化学療法，ステロイドが説明変数として選択され，嘔吐については，女性と放射線療法が説明変数として選択された（表3）．また多変量回帰分析で悪心・嘔吐ともに有意な因子となった性別に注目し，男女それぞれに層別してさらに解析を行った．層別したデータに対して，（A）化学療法を実施していない群（B）化学療法を実施したがオピオイド導入日に制吐薬投与のない群（C）化学療法を実施しオピオイド導入日に制吐薬投与のある群について，それぞれの症例数，悪心あるいは嘔吐の発症例数，そのうちの予防的制吐薬使用例数を整理し，図2にその割合について検定結果とともに示した．また各群における悪心・嘔吐があった患者のうち，予防的制吐薬を併用していた割合について各図で示した．女性において（C）群で（A），（B）群と比べて有意に悪心の頻度割合が低下した．
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（A）化学療法なし，（B）化学療法ありでオピオイド導入日に化学療法の制吐薬併用なし，（C）化学療法ありでオピオイド導入日に化学療法の制吐薬併用あり．白色はそれぞれにおける悪心あるいは嘔吐の発症割合，網掛けはそのうちの予防的制吐薬使用例数の割合を示す．
＊p<0.05 ＊＊p<0.01
本研究における多変量解析の結果では，オピオイド鎮痛薬導入後の悪心に影響を与える因子として，性別（女性），予防的制吐薬併用，化学療法併用，および化学療法の副作用対策以外のステロイドが有意となり，嘔吐については性別（女性），放射線療法が有意であった．すでに女性はOINVのリスク因子4,5,12,13)として，またステロイド併用が悪心を軽減させる因子であることについては報告されており4)，同様の結果となった．一方で，ドパミンD2受容体拮抗薬やプロクロルペラジンの予防的制吐効果については有意ではなかったとの報告3〜5)があるが，今回の調査では予防的制吐薬併用によりOINVが軽減される可能性が示唆された．これは，われわれの調査では予防的制吐薬の薬剤をプロクロルペラジンに限定せず，主治医が選択したプロクロルペラジン，ドンペリドン，メトクロプラミドを予防的制吐薬併用群としてまとめて調査したことにより，予防的効果が検出されやすくなったと考えられる．また，患者背景は異なるもののオキシコンチン®錠のインタビューフォーム14)の割合（悪心38.4％，嘔吐18.5％）より低い値であった．これは主治医が選択した予防的制吐薬が奏功したものと考えられる．
化学療法による悪心・嘔吐は患者Quality of Life（QOL）を低下させ，化学療法の継続を阻害し得る副作用である．そのため，悪心・嘔吐といった消化器症状の副作用を軽減させる目的でニューロキニン1（NK1）受容体拮抗薬，5HT3受容体拮抗薬などの制吐薬が開発され，広く臨床の現場で使用されている．化学療法併用中の患者を除外したオピオイド鎮痛薬導入患者に対するOINVの発現率は，18.1～25.5％ と報告されている5,12,15)．今回，化学療法併用中の患者を除外しなかったため，悪心・嘔吐の発現率はこれらの報告よりも高くなることを予想したが，悪心13.6％，嘔吐5％と低い結果となった．さらに，オピオイド鎮痛薬導入前後に化学療法を行った場合，オピオイド誘発性の悪心は増悪するのではなく，逆に約0.3倍に軽減させることがわかった．これは，化学療法による悪心予防として用いられるNK1受容体拮抗薬や5HT3受容体拮抗薬，ステロイドがOINVにも効果があったと考えられる16〜20)．
さらに悪心・嘔吐ともに有意な背景因子となった性別で男女別の層別に分類し，化学療法を実施したか否か，またオピオイド導入日に化学療法のための制吐薬を併用したか否かで3群に分類して検定した結果，とくに悪心・嘔吐が懸念される女性において，化学療法のための制吐薬を併用したうえで化学療法を実施し，同時にオピオイド鎮痛薬を導入した場合に有意に悪心の頻度が低下することがわかった．日本癌治療学会ガイドラインでも，予防的な制吐療法を推奨しない薬剤はあるものの，抗がん剤の催吐性リスクに応じて適正な制吐薬を推奨している21)．本調査においても表1に示したとおり，ガイドラインに準拠した制吐薬が使用されており，実際にオピオイド導入日に化学療法を実施し悪心・嘔吐を発現した患者は66名中1名のみであった．このため制吐薬の種類に関する詳細な解析は行わなかった．
今回の結果は，適正な制吐薬を併用したうえでの化学療法とオピオイド鎮痛薬導入という二つのイベントを同時（同日）に行うことの有用性を示唆するものである．昨今，患者のQOLや化学療法に特化した医師，薬剤師，看護師といった専門職の貢献により，外来化学療法という選択肢を選ぶケースが増加している．がんと診断されたときからの緩和ケアの推進に則り，外来での化学療法と並行してオピオイド鎮痛薬導入がなされる場合，化学療法施行日にオピオイド鎮痛薬を開始することは，とくに悪心・嘔吐が懸念される女性においてOINVを軽減させるための積極的な選択肢であると示唆された．
本研究の限界今回の検討では，後ろ向き調査であり悪心・嘔吐の評価を有無で区分を行った．今後は，嘔吐についてはSTAS-Jや悪心についてはEORTC-QLQ （The European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire），FACT-G （Functional Assessment of Cancer-general），NRS （Numeric Rating Scale）等のPatient Reported Outcome（PRO）を用いての詳細なOINVの前向き調査が望まれる．また今回，オピオイド鎮痛薬導入日に施行した化学療法に対する制吐薬の影響をみるために，入院診療では導入時と導入後1週間の有無の評価を調査したが，外来診療では診察日が個々の患者で異なるために，導入時と次回受診時の悪心・嘔吐の有無を調査した．今後，外来と入院診療における悪心・嘔吐の評価方法を統一する必要があると考える．
OINVについての後ろ向き調査により，悪心に影響を与える因子として，女性，予防的制吐薬，ステロイド，化学療法が，嘔吐に影響を与える因子として女性，放射線療法が確認された．とくにOINVが懸念される女性において，積極的に化学療法施行日にオピオイド導入を行うこともOINVを軽減させる一つの選択肢である．
すべての著者に申告すべき利益相反なし
山田および松村は研究の構想，デザイン，データ収集・分析・解釈，原稿の起草および批判的推敲に貢献；地丸，上野および鳥井はデータ収集・分析および原稿の批判的推敲に貢献；高橋および矢野はデータの解釈および原稿の批判的推敲に貢献した．すべての著者は投稿論文ならびに出版原稿の最終承認，および研究の説明責任に同意した．
