Original Research
Patient-related Factors Contributing to Shorter Prognosis than Oncologist’s Estimation of Survival in Terminal Cancer
2021 Volume 16 Issue 4 Pages 307-314
Details
2021 Volume 16 Issue 4 Pages 307-314
【目的】終末期がん患者の生存期間ががん治療医の経験に基づく予後予測よりも短い患者側の要因，および死亡までの経過との関連を検討する．【方法】KKR札幌医療センター緩和ケア病棟に予後1〜3カ月として紹介され，その後3カ月以内に死亡退院した終末期がん患者を対象に，後方視的検討を行った．【結果】対象患者249例のうち，実際の生存期間が1カ月未満であった患者は102例（OS1, 41％），1カ月以上3カ月以内の患者は147例（OS1–3, 59％）であった．Japan Coma Scale II以上の意識障害，経口摂取量数口以下を呈する患者がOS1–3に比べOS1で有意に多かった．2日以内で死に至る急な容態変化による死亡はOS1で有意に多かった．【結論】上記要因を持つ患者の生存期間は予測予後より短い可能性があるが，予後の不正確性に与える医師側の要因を検討する必要がある．
緩和ケア病棟の適応疾患は悪性腫瘍（以下，がん）と後天性免疫不全症候群であり，我が国ではがんが主体である．緩和ケア病棟の役割と機能は，主として終末期の患者，家族に対して全人的苦痛のケアを行うことであるが，近年では在宅療養への移行を積極的に支援する役割も付加された1)．これは緩和ケア病棟が担う役割の多様化を意味しており，どのような病期の患者に対しても，患者，家族の意向に沿った療養環境の提供を担う必要があるということである．
終末期の療養場所として自宅を希望する人は多く，日本国民を対象として2017年に行われた厚生労働省の郵送調査では，末期がんを患った場合に過ごしたい場所として5〜7割が自宅を挙げ，また7割近くが自宅で最期を迎えたいと答えている2)．しかし，在宅療養に移行することが容易な患者ばかりではない．妨げとなる原因として，本人の「迷惑をかけたくない」意向があることもあれば，家族に介護する経済的・時間的余裕がない場合もある．また，在宅療養を望まない患者もおり，理想的な療養場所はさまざまである．患者，家族の真の意向を知り意思決定支援を行うためには，予後を正確に予測する必要がある．とくに，死亡前1カ月を切る頃からがん患者の全身状態は急速に低下し3)，在宅療養を含めた意思決定支援が不十分となることが多い4)ため，がんの治療にあたる医師が月単位の予後を正確に予測したうえで，緩和ケア病棟に紹介する時期を決定できることが望ましい．
緩和ケア病棟への紹介時期に一律の規定はなく，施設ごとに紹介時期の基準を設ける必要がある．ホスピスケアは死亡3カ月前から受けるべきだと推奨されており5)，3カ月以上ホスピスで過ごした患者は終末期のQuality of Life（QOL）がよかったとの報告がある6)．また，多くの医師が死亡3カ月前からホスピスケアを受けることが理想的と考えているという調査結果もある7)．当院では，紹介目的が終末期ケアである場合，十分な意思決定支援を行いつつ終末期のQOLを向上させ，なおかつ待機患者を少なくするために，予測される予後が3カ月以内の患者を中心に受け入れている．紹介時には，療養の目標を検討するために紹介医の経験に基づく主観から1カ月未満，1～3カ月，3カ月以上のカテゴリに分けて予後予測を行ってもらっている．しかし，その予測が実際の予後と大幅にずれているために，療養の目的が果たせなかったり目標が見直されるケースをたびたび経験する．予後予測のずれは楽観的な場合と悲観的な場合があるが，そのうち楽観的な予測である場合に問題が発生することが多い．予後1～3カ月と推測され，緩和ケア病棟に入院した患者の全身状態が急速に悪化すると，在宅療養を含め期待された目標が叶わず，患者，家族に悲嘆をもたらす結果となることもある．
臨床的な経験に基づく主観的な予後予測（clinical prediction of survival: CPS）は必ずしも確実ではなく，医師の予測が楽観的になりがちであることは以前から報告されている8)．また，死亡までの経過において1～2日以内の急激な全身状態悪化により死にいたる病態が生じることもめずらしくなく，こういったいわゆる「急変」は，結果的に看取りが早まることで，患者・家族への意思決定支援が不十分となる原因となりうる9)．しかし，楽観的な予後予測の要因や，急変と予後予測の不正確性との関連については明らかにはされていない．
本研究は，緩和ケア病棟に紹介され死亡退院した終末期がん患者のうち，紹介決定時のがん治療医によるCPSが1～3カ月であった患者を対象に，実際の生存期間が1カ月未満であった頻度とその患者側の要因について検討することを目的とした．また，急変が実際の予後の短縮に関連しているかどうかについても検討した．
2016年9月から2021年1月までの間に当病棟に紹介され，その後3カ月以内に死亡退院したがん患者を対象とし，診療記録を後方視的に調査した．当病棟への申込用紙には，CPSの記載欄があり，1カ月未満，1～3カ月，3カ月以上から紹介医が選択する形式となっている．このうち紹介時の予後が1～3カ月と予測され，3カ月以内（1～90日）に死亡した症例を抽出した．緩和ケア病棟紹介状作成日を紹介日，紹介日から死亡日までを実際の生存期間（observed survival: OS）とし，OSが30日以下であった患者をOS1，31日以上90日以下であった患者をOS1-3として分類し，前者を予測よりも実際の予後が短い症例，後者を予後予測が妥当な症例とした．
患者背景として当病棟紹介日の年齢，性別，原疾患（原発部位），遠隔転移の有無について情報を収集した．また，月単位の予後を予測する予後予測モデルとして検証され広く用いられているPalliative Prognostic Index（PPI）10)とPalliative Prognostic Score（PaP Score）11)に含まれる因子に準じた情報を収集した．具体的には，全身状態（performance status: PS）の指標として日常生活自立度，意識レベル，経口摂取量，また症状のうち安静時呼吸困難，せん妄，浮腫の有無を調査した．日常生活自立度は，看護師が入院患者に対して継続的に評価し判定している｢障害高齢者の日常生活自立度｣を指標として用いた．具体的には，1）ランクJ：何らかの障害などを有するが，日常生活はほぼ自立しており独力で外出する，2）ランクA：屋内での生活はおおむね自立しているが，介助なしに外出しない，3）ランクB：屋内での生活は何らかの介護を要し，日中もベッド上での生活が主体であるが座位を保つ，4）ランクC：一日中ベッドで過ごし，排泄，食事，着替えにおいて介助を要する，の4つのカテゴリから成る分類である12)．この指標は，地域や施設などの現場で，保健師などが障害を有する高齢者の日常生活自立度を客観的かつ短時間に判定することを目的として作成された基準であるが，当院でも褥瘡リスクを評価するために複数の看護師が定期的に評価している．意識レベルはJapan Coma Scale（JCS）で判定した．経口摂取量は正常，数口以上，数口以下の3つのカテゴリに分類した．緩和ケア病棟紹介時点で，消化管閉塞や喉頭病変により経口摂取不能となり人工栄養で管理されている症例は経口摂取量正常と判定した．せん妄の有無は，週に1回行われる看護師の転倒転落リスク評価項目より判断した．浮腫の有無は，褥瘡アセスメントの際に用いられるOHスケールの項目13)，あるいは医師の診察記録より評価した．安静時呼吸困難の有無は看護記録あるいは診察記録より評価した．これらの予後予測因子は緩和ケア病棟紹介日直近1週間以内のデータを参照した．血液データとしては白血球数，リンパ球割合の値を調査した11)．血液データは，紹介日直近1週間以内のものを参照した．他院からの紹介患者については，紹介時に収集した全身状態，症状，血液データを参照した．
さらに，死亡までの経緯と死亡要因を診療記録から調査し，1）数日から数週にわたる穏やかで予測可能な経過である例，2）死亡要因が全身状態から説明可能だが1〜2日間で死亡に至る急激な変化であった例，3）死亡要因が全身状態から説明できない突然の死亡であった例に分け14)，2）と3）を｢急変｣と定義した．死亡要因は臨床経過と診療記録から判断した．
倫理的配慮本研究はヘルシンキ宣言に則り，「人を対象とする医学系研究に関する倫理指針」を遵守して行った．また，KKR札幌医療センターの研究倫理審査委員会の審査，承認を得た．
統計学的解析方法各因子について，記述統計を行った．連続変数に対してはMann-Whitney U検定，カテゴリ変数に対してはχ2検定を行い，OS1とOS1-3とで対象者の特徴を比較した．さらに，実際の予後をアウトカムとしたロジスティック回帰分析を行い，予後予測因子（日常生活自立度，意識レベル，経口摂取量，安静時呼吸困難，せん妄，浮腫，白血球数，リンパ球）の有無のOS1に対するオッズ比および95％信頼区間を求めた．急変についてOS1とOS1-3とでχ2検定を行い，頻度を比較した．有意水準はp<0.05とし，両側検定を用いた．統計ソフトとしてJMP®Pro 15（SAS Institute Inc. NC.USA）を用いた．
2016年9月から2021年1月までに当病棟に紹介され，その後死亡退院した終末期がん患者648例のうち，病棟紹介日の紹介医からの申込用紙を参照し，予後予測1～3カ月の315例を抽出した．依頼状記載日から前後1週間以内の採血データがない15例を除外した．さらに，実際の予後が3カ月以上（91日以上）であった51例をのぞき，249例を解析対象とした．予後を予測した紹介医は，それぞれの患者の治療を担当した主治医で，呼吸器内科医，消化器内科医，腫瘍内科医，外科医，産婦人科医，泌尿器医，皮膚科医，耳鼻咽喉科医であった．予測された予後が1～3カ月である249例のうち，OS1は102例（41.0％）で，OS1-3は147例（59.0％）であった．表1に緩和ケア病棟紹介時の患者背景と評価項目の分布を示す．年齢の中央値（範囲）は77歳（43～96歳），性別は男性が141例（56.6％）であった．原発部位は肺が最も多く83例（33.3％）で，消化管72例（28.9％），肝胆膵39例（15.7％），泌尿器22例（8.8％），女性生殖器13例（5.2％），乳腺10例（4.0％）と続いた．その他の内訳は，副鼻腔・咽頭・喉頭3例，縦隔1例，腹膜2例，皮膚1例，原発不明3例であった．202例（81.1％）で遠隔転移を伴っていた．これらの因子はOS1とOS1-3との間に有意差はなかった．日常生活自立度は，OS1とOS1-3でそれぞれ，ランクJが7例（6.9％）と29例（19.7％），ランクCは33例（32.4％）と18例（12.2％）であり，OS1ではOS1-3に比較し自立度が低い患者が多かった．意識レベルはOS1ではJCS 0が57例（55.9％）に対し，OS1-3の患者では114例（77.5％）であった．JCS II以上の症例はそれぞれ17例（16.7％）と5例（3.4％）であり，OS1では意識障害が重症である例が多かった．経口摂取量はOS1, OS1-3でそれぞれ正常が17例（16.7％）と55例（37.4％），数口以下が41例（40.2％）と27例（18.4％）であり，OS1で食欲不振が重度である例が多い傾向にあった．リンパ球はOS1の方が中央値（範囲）9％（2～32％）でOS1-3の12％（2～36％）と比べ低かった．その他の臨床症状や血液データは2つのグループで差を認めなかった．
表2にロジスティック回帰分析の結果を示す．単変量解析では日常生活自立度ランクC，意識レベルJCS II以上，経口摂取量数口以上，同数口以下，リンパ球がOS1に対する有意な予測因子であり，それぞれの粗オッズ比（95％信頼区間，p値）は6.646（2.517-17.456, 0.0001），6.569（2.309-18.689, 0.0004），2.503（1.288-4.865, 0.0068），5.270（2.550-10.892, <0.0001），0.962（0.926-0.999, 0.045）であった．多変量解析を行った結果，意識レベルJCSII以上，経口摂取量が数口以下が有意にOS1カ月未満と関連する因子となり，それぞれの調整オッズ比（95％信頼区間，p値）は4.426（1.208-16.208, 0.025），3.107（1.353-7.137, 0.008）であった．
急変は249例中27例（10.8％）にみられ，OS1で16例（15.7％），OS1-3で11例（7.5％）で，OS1に有意に多かった（p=0.041）（表3）．表4に急変症例における死亡要因の内訳を示す．死亡要因としては肺炎・尿路感染などの感染症，消化管・気道からの出血が多く，血栓塞栓症（すべて肺塞栓），窒息，急性腹症と続いた．これらの要因で死亡した症例は，死亡要因を病状や全身状態から説明可能であったが，容態変化は急激で，1～2日間で死亡に至った．死亡要因が全身状態から説明できない突然の死亡であった例はOS1のみにみられ，内訳は虚血性心疾患1例と脳血管障害1例，不明が2例であった．OS1-3の患者ではこのような死亡要因による死亡例はみられなかった．
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がん治療医の臨床経験に基づく予後予測（CPS）により予後1～3カ月と推測され3カ月以内に死亡した終末期がん患者249例のうち，実際の予後と予測が一致したのは147例（59％）で，102例（41％）では予測より短く，1カ月未満であった．また，実際の予後がCPSよりも短い要因として，意識レベルJCS II以上の意識障害，重度の食欲不振（経口摂取量が数口以下）の2つの因子が検出された．死亡までの経過において，急変の頻度はOS1-3に比べOS1により多くみられた．
紹介医の1～3カ月という予後予測に反し，生存期間が1カ月未満と短い患者が41％と少なくない頻度でみられたことは，緩和ケア病棟での意思決定支援に大きく影響する結果と考える．これまでの報告8)でも医師の経験に基づく予後予測は楽観的になる傾向にあるとされている．CPSの正確性を検討した報告は数多くみられるが，予測の方法や対象患者の背景，予測する医療者の職種に違いがあり結果にも幅がある15)．患者が生存する期間の具体的な予測方法として，<1カ月，≥1カ月などカテゴリーに分けて予測する方法と連続的な日数や週数で予測する方法があり，本研究の方法はカテゴリーによるものに分類される．カテゴリーによる予測を用いたCPSに関する報告では，カテゴリーの分類方法に相違がみられるものの，CPSが楽観的である頻度は，31％から55％16〜20)と少なくない．とくに生存期間6カ月以内の患者に対する予後予測は楽観的になる傾向があると報告されている8)．Selbyら19)は1835人の進行がん患者に対するCPSの正確性を検討し，<24時間，1～7日，1～4週，1～3カ月，3～6カ月，6～12カ月，>12カ月のカテゴリで医師あるいは看護師に予後を予測させたところ，1～12カ月の範囲の正確性が低く，かつ楽観的である頻度が高かったと報告した．
今回の研究で，CPSが楽観的となり実際の予後が予測より短い有意な要因として，意識障害，食欲不振が検出された．このことから，紹介医がこれらの症状を全身状態悪化のサインと認識しておらず，予後を予測する際の盲点となっている可能性が示唆される．Seow らの報告3)ではEdmonton Symptom Assessment Systemのうち眠気，食欲，呼吸症状の重症度は死亡前1カ月から急速に高くなるとされ，症状が軽微なうちは医師が危機的な認識を抱きにくいのかもしれない．今回の結果をふまえ，予後予測が不正確となる原因を知るためには，紹介医が何を根拠に予後を予測したかを検証する必要があると考えられる．Tsengら21)は，92人の放射線治療医に対し，予後を予測する際に非常に重要だと考えている項目を調査した．その結果，performance statusであるという回答が92％と最も多く，次に転移の広がり（90％），中枢神経系への転移（75％），原発部位（73％）であった．一方，予後予測モデルと血液検査データはそれぞれ7％，4％と最も少なかった．同研究は放射線治療医に限定した調査であり，がん治療にあたる医師全般にあてはまるかどうかは不明であり，今後検証する必要がある．
予後3カ月以内の進行がん患者に関しては，PS, 安静時呼吸困難，せん妄，浮腫，白血球数，リンパ球が予後予測因子とされている10,11,22)．本研究では，PSの構成要素として捉えられている因子10,11,23)のうち日常生活自立度は，予後がCPSより短い要因とはならなかった．今回指標として使用した ｢障害高齢者の日常生活自立度｣は，がん患者に使用する妥当性や評価者間信頼性が検証されていない．また，がん患者のPSの指標として広く用いられているKarnofsky Performance Scale やPalliative Performance Scale のように，必要な医療介入の程度が含まれていない問題点があり，予後予測因子とするには妥当性が不十分な可能性がある．また，安静時呼吸困難，せん妄，浮腫も有意な要因とはならなかった結果には，これらの症状の主たる評価者が医師ではなく看護師であったことが影響した可能性も考えられた．血液データの白血球数とリンパ球も予後予測因子と報告されている13)が，今回の検討では有意な要因とはならなかった．
終末期の｢急変｣も予後予測の正確性を妨げる要因となるが，急変の定義が確立していないため，緩和ケア病棟での発生率には1.5％から16％と報告によって幅がある14,24,25)．本研究では，死亡要因が全身状態から説明可能だが1～2日間で死亡に至る急激な変化であった例，あるいは死亡要因が全身状態から説明できない突然の死亡であった例を「急変」と定義したところ，発生率は10.8％で，これまでの報告とほぼ同様であった．急変の頻度がOS1の方がOS1-3より多くみられ（15.7％ v.s. 7.5％），予測よりも生存期間が短い症例では，死亡までの経過が急速であることも予測の不正確性に寄与している可能性がある．しかし，それを結論づけるためには，今後前向き研究による検討が必要である．
本研究には限界がある．一つは，単施設の後方視的調査であるため終末期がん患者全体の母集団を反映していない可能性があるということである．二つ目は，研究対象が緩和ケア病棟に実際に入院した患者のみであるということである．がん治療医により予後が予測されたが緩和ケア病棟を紹介されなかった患者，および紹介されたものの入棟前に死亡した患者が含まれておらず，結果に影響している可能性がある．三つ目は，予後を予測する医師側の要因が含まれていないことである．予後を予測したのは，実際に終末期がん患者の診療にあたっていた医師であるが，治療医らが具体的にどのような根拠をもとに残された期間を予測したかについては検討していない．がんの進行速度のみなのか，症状の重症度や多様性であるのか，あるいは全身状態を経時的に観察したうえでの判断であるのか，さらに予後予測モデルを使用しているか否かなどにより，予測の結果に差が生じると推察される．また，原発臓器によって遠隔転移の部位や頻度が異なること，終末期に生じる症状の違いもあることから，医師の専門性も予後予測に影響を与える可能性がある．
予後3カ月以内の終末期がん患者において，がん治療医の経験に基づく予後予測が不正確となり，実際の予後が1カ月未満と短い頻度は41％と高かった．その患者側の要因として意識レベルや経口摂取量といった全身状態が見逃されている可能性があるが，今後，医師側の要因について検討が必要である．また，急変で死亡することが予測の不正確性に関連しているかどうかについても，前向き研究による検討が必要である．
横田勲：受託研究費（日本メジフィジックス）その他：該当なし
大場は研究の構想およびデザイン，研究データの収集，分析，研究データの解釈，原稿の起草に貢献; 田中および佐藤は研究データの収集，分析，原稿の重要な知的内容に関わる批判的な推敲に貢献; 横田は研究データの解釈，原稿の重要な知的内容に関わる批判的な推敲に貢献; 瀧川は研究データの収集，分析，研究データの解釈，原稿の重要な知的内容に関わる批判的な推敲に貢献した．すべての著者は投稿論文ならびに出版原稿の最終確認，および研究の説明責任に同意した．
