The 55th Annual Meeting of the Japanese Society of Pediatric Radiology
Radiological Approach for Pediatric Oncology
2020 Volume 36 Issue 1 Pages 18-23
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2020 Volume 36 Issue 1 Pages 18-23
小児には，成人には発生しない様々な小児がんが発生する．しかしその発生率は成人悪性腫瘍に比して極めて低く，小児がん独自の治療法を研究開発する必要があり，そのために日本小児がん治療研究グループ（JCCG）が結成された．小児がんの発生頻度が極端に低いため，一般病院の放射線科医が小児がんの診断，治療に精通することは困難と考えられ，JCCGでは中央画像診断システムを導入し小児がんの診断に精通した複数の放射線科医がインターネット上で画像を閲覧して診断レポートを作成する試みが開始されている．
小児がんの診断・治療の種々の段階において，放射線科は重要な役割を担っている．放射線科医は，小児がんの治療全過程において，ポイントごとに小児科医，外科医のニーズに合った検査計画を立て，実行することが期待される．そのためには，治療を担当する小児科，小児外科や病理など，多職種による検討会を定期的に開催し，情報を共有することが極めて重要である．
Childhood cancers are very rare and differ from adult cancers in the way they grow and spread. Therefore treatment strategies should be established by nation-wide multi-center trials. The Japan Children’s Cancer Group (JCCG) was founded to research how they are treated.
The radiologists of each institution may have very few chances to diagnosis and treat childhood cancers; therefore JCCG have introduced the Central Radiological Diagnosis System in which specialized radiologists can discuss the diagnosis of childhood cancer via the internet.
Radiology plays critical roles in cancer diagnosis and treatment in the various points during the treatment of pediatric cancer; not only the diagnosis of the tumor but clinical staging is important to select the protocol for treatment. After chemotherapy, evaluation of the effects of anti-cancer drugs is necessary. Before tumor resection, imaging studies provide various critical information to the surgeon to perform the operation. Therefore close interaction between the radiologists and pediatric oncologists, surgeon and pathologists is important in the treatment of pediatric cancers.
小児には，神経芽腫やWilms腫瘍など，成人には発生しない様々な悪性腫瘍（小児がん）が発生する．しかしその発生率は成人悪性腫瘍に比して極めて低く，小児全体の年間数は全国で2,000～2,500例と推定されており，15歳未満の小児人口1万人当たり約1.0人である1)．一般に小児悪性腫瘍は増殖が早く，発見時には進行した例が多いが，抗癌剤や放射線治療への感受性が高いため，手術，抗癌剤，放射線治療を組み合わせた集学的治療の発達により，治療成績の向上が期待できる．小児では成人と異なり，上皮性組織から発生する癌腫は少なく，間葉系組織や神経外胚葉から発生する肉腫や胎児性腫瘍がほとんどである．内訳では白血病（30～40%）が最も多く，次いで脳（脊髄）腫瘍（約15%），神経芽腫（約10%），悪性リンパ腫（約7%），網膜芽腫（約4%），悪性骨腫瘍（約4%），軟部組織腫瘍（約3%），腎腫瘍（約3%），胚細胞腫瘍（約3%），肝腫瘍（約2%）と報告されており，成人に発生しない腫瘍がほとんどであるため，小児がん独自の治療法を研究開発する必要がある1,2)．
しかし，前述のように小児がんの発生率が低く，単独の施設での治療研究は不可能であるため，臨床研究を行うためには多施設での共同研究が不可欠となる．欧米では1970年頃から国際的な共同研究による多施設共同臨床試験が行われ，治療法の改善が図られてきているが，本邦でも20年ほど遅れて，1990年代より，種々の小児がんに対して研究グループが結成され，全国規模の臨床試験が開始された．本稿では，本邦における小児固形腫瘍の多施設共同研究の現況と，放射線科の関りを述べ，さらに代表的な小児固形腫瘍の診断治療における放射線科の関りに関して述べる．
上記のように，1970年頃より，米国や欧州では大規模な多施設共同研究が開始され，小児がんの治療は急速に進歩してきたが，本邦では欧米より20年ほど遅れて，1990年代頃から種々の小児悪性腫瘍に対してそれぞれ臨床研究グループが結成され，独自に全国的な多施設共同研究が展開されてきた．
しかし，このように腫瘍ごとに別々のグループが臨床試験を行う状況は非効率的であることから，欧州では早くからイギリス，フランス，ドイツ，イタリアなどの主要諸国が提携してInternational Society of Pediatric Oncology（SIOP）が結成され，国際的な多施設共同研究を行うようになった．また，米国でも当初は腫瘍ごとに臨床試験グループが結成されていたが，Children’s Oncology Group（COG）という一つの組織にまとまり，北米を中心に小児悪性腫瘍の臨床研究を統一して行うようになった．本邦でも，このように臨床試験を統合する動きが見られ，2003年には，白血病などの小児血液腫瘍の治療研究を行うグループが日本白血病リンパ種研究グループ（Japanese Pediatric Leukemia/Lymphoma Study Group, JPLSG）という一つの組織に統合された3)．また，小児固形腫瘍に関しては，2008年に小児固形がん臨床試験共同機構が結成され，相互に協力して臨床研究を行うようになった4)．さらに小児がん臨床研究の集約化は進み，2014年には，血液腫瘍，固形腫瘍を含め，小児がん領域の臨床研究のすべてを集約化して行うべく，日本小児がん治療研究グループ（Japanese Children’s Cancer Group, JCCG）が結成された3)．これらの動きにより，①研究内容の統一化による臨床研究の質が向上する，②臨床研究の国際競争力が増す，また国際的な共同研究が推進できる，③患者団体や国家機関と連携がスムーズになる，④研究資金の調達が容易になる，⑤中央病理診断，データセンター，検体センター，倫理審査などの中央化・効率化→無駄な資金や労力が省けるなどの様々なメリットがもたらされ，なによりも，全国的に小児がん診療の標準化と均てん化が進み，本邦における小児がんの治療成績の改善に大きく寄与することになった．
JCCGの主要目的として，①倫理基準の遵守と科学的公正性を基盤においた共同研究組織を構築，②中央診断システムによる小児がん診断の標準化と効率化を進める，③世界標準と比較検証可能な安全で効果的な小児がん治療法を確立する，④希少な生体サンプル保存体制を確立する，⑤新しい診断法や新薬を開発する体制を作る，⑥新たに生まれる未承認薬や治験薬をスムーズに臨床現場へ導入できるトランスレーショナル研究の体制を構築する，⑦小児がん拠点病院，日本小児血液・がん学会，看護団体，患者会・家族会・市民団体，国家機関などとの連携を進める，などが挙げられており，今後JCCGを中心に，本邦の小児がん患者の治療研究は大きく進展してゆくと考えられる．
一般に悪性腫瘍と放射線科の関りは，大きく分けて画像診断，と放射線治療に大別される．また，最近では血管内治療（IVR）の発達により，IVRの手法が，緊急時における腫瘍血管の塞栓術や，抗がん剤の局所投与などの応用されることもある．
Table 1に示すように，小児がんの診断・治療の種々の段階において，放射線科は重要な役割を担っている．まず，初期診断に関しては，腫瘍の発生部位の特定，転移の有無の診断により，腫瘍の診断のみならず，病期の決定に重要な役割を果たす．最近は，ほとんどの小児がん患者が一定の治療プロトコールに従って治療されるが，各腫瘍のプロトコールごとに，リスク分類の定義が細かく規定されているため，それに即した形でステージングや画像評価を行い，読影レポートを作成する必要がある．また，化学療法や放射線治療後に，治療の効果判定を行う際には，治療前後の画像診断の情報が不可欠である．さらに，手術を行う際には，腫瘍と周囲臓器や血管との位置関係など，手術に必要な情報を提供するために外科医の視点を意識した検査，読影が必要となる．どの血管を結紮すれば摘出できるのか？周囲臓器に浸潤しているのか，接しているだけなのか？そもそも，摘出可能なのか？などの点について，外科医と十分な検討が必要となる．加えて，小児では成長や二次がんへの放射線被ばくの影響も成人より深刻であることから，常に被ばく量を最低減に抑えた画像診断を的確に遂行する必要がある．
| ・原発腫瘤の発生部位を特定 |
| ・遠隔転移の有無を確認 |
| ・化学療法の終わるごとに治療効果の判定 |
| ・手術を行う前には外科医の視点を意識した検査，読影 |
| ・小児科医，小児外科医のニーズに合った検査計画を立てる |
| ・被ばく量を最低限に抑えた画像診断を遂行 |
| ・それぞれの腫瘍の国際的なステージングや評価方法に準じて読影レポートを作成 |
このように放射線科医は，小児がんの治療全過程において，ポイントごとに小児科医，外科医のニーズに合った検査計画を立て，実行することが期待される．そのためには，治療を担当する小児科，小児外科や病理など，多職種による検討会（小児Tumor Board）を定期的に開催し，情報を共有することが極めて重要である．
前述のように小児がんの発生頻度が成人のがんに比べて極端に低いため，小児がん拠点病院など一部の施設を除き，一般病院の放射線科医が小児がんの診断，治療に精通することは困難と考えられる．そこで，日本小児がん研究グループ（JCCG）では中央画像診断システムを導入し，小児がんの治療研究をする際に，登録施設から画像を送付してもらい，小児がんの診断に精通した複数の放射線科医がインターネット上で画像を閲覧して診断レポートを作成する試みを開始した．そうすることによって画像診断の質を担保し，より正確な画像診断に基づいた正確な治療を行うことができ，小児がんに治療成績の向上に寄与すると考えられている．さらに中央画像診断の情報が登録施設に還元されることにより，登録施設の放射線科のスキルアップにも繋がると考えられる．
以下，小児悪性固形腫瘍である，神経芽腫，肝芽腫，Wilms腫瘍の診断治療における放射線科との関りにおける，最近の話題・ポイントを述べる．
神経芽腫は小児固形腫瘍では脳腫瘍について多く，本邦では年間150例程度発生する．頸部から胸部，腹部，骨盤まで種々の部位に発生し，年齢や病期，MYCN遺伝子増幅の有無などの生物学的悪性度によって予後が大きく異なるため，低リスク，中間リスク，高リスクに分類して，リスクごとに治療が行われる．
最近，遠隔転移のない限局性の神経芽腫の治療において，Image Defined Risk Factors（IDRF）という概念が提唱され，実際に治療プロトコールに用いられるようになった5,6)．
従来は先に手術を行い，術後に化学療法が行われることが多かったが，巨大な腫瘍や大血管を巻き込んだ腫瘍を無理やり摘出すると，術後に様々な合併症を引き起こし，化学療法の遅延や腎臓の萎縮などの臓器損傷を引き起こす可能性が高くなる．このように，手術をリスクが高い症例を，あらかじめ画像診断で選別できないか？という考えのもとにIDRFが導入された．IDRFは腫瘍の発生部位ごとに，手術のリスクとなるべき画像所見を細かく規定したもので，最近の治療プロトコールではIDRF陽性例ではまず術前化学療法を行い，腫瘍の縮小を待って摘出を行う治療方針を取ることにより，術後の合併症を軽減する試みがなされている．
IDRFは，治療前の画像所見（造影CTまたはMRI）を用い，放射線専門医により判定される．それぞれの原発巣の占拠部位に応じて，IDRF checklistを用いて原発巣の部位に対応した項目すべてについて評価を行い，1項目でも該当すれば，IDRF陽性と判断する．Table 2に腹部骨盤におけるIDRFのチェックリストを示すが，放射線科の専門医でも結構判定に迷うようなケースもあり，中央画像診断に診断が委ねられる症例も少なからず存在する．他の部位についても詳細にIDRFが定義されているが，詳細は関連文献を参照されたい．
| ・門脈または肝十二指腸靭帯を巻き込む（encase） |
| ・腸間膜の根部で上腸間膜動脈の枝を巻き込む |
| ・腹腔動脈根部または上腸間膜動脈の根部を巻き込む |
| ・腎動静脈を巻き込む |
| ・大動脈または下大静脈を巻き込む |
| ・腸骨動脈を巻き込む |
| ・骨盤内腫瘍が大座骨切痕を横切る |
| ・脊柱管の1/3以上に浸潤している |
| ・脊髄辺縁柔髄膜が見えない，脊髄の信号が異常 |
| ・周囲臓器・構造物に浸潤している |
| 例：心膜，横隔膜，腎臓，肝臓，十二指腸，膵臓，腸間膜 |
このほかの神経芽腫と放射線科の関りとしては，進行例に対する局所療法としての放射線照射や，再発例などに対する緩和治療としての放射線照射などが挙げられる．
小児固形腫瘍の治療グループのうち，最も古くから活動しているのが，日本小児肝癌スタディグループ（JPLT）であり，本邦ではほとんどの小児肝腫瘍症例はJPLTの治療方針に従って治療される．肝芽腫を初めとする小児肝悪性腫瘍の治療研究は，日本小児肝癌スタディグループ（JPLT）によって進められており，これまでに，JPLT-1（1991–1999）と，JPLT-2（1999–2000）に2つの臨床研究が行われた7–9)．その結果は既に公表されているが，JPLT-2に登録された遠隔転移を有しない肝芽腫の治療成績は肝臓の3区域を占拠するPRETEXT-IIIで90%以上，肝臓の全区域が腫瘍に占拠される，PRETEXT-IVでも70%と著明に改善した．
小児肝腫瘍は化学療法や放射線治療のみでの根治は難しく，手術による全摘出が治療成功の可否に関わる．そこで，摘出の可能性を反映する画像分類として，PRETEXT分類が用いられるようになった（Fig. 1）．この分類のコンセプトは，「腫瘍に占拠されていない連続した区域がいくつあるか？」ということからI～IVに分類される．従って，基本的にはIは区域切除，IIは肝葉切除，IIIは拡大切除により切除可能であり，PRETEXT IVは切除不能となる．
小児肝がんにおけるPRETEXT分類
このPRETEXT分類をもとに，肝芽腫を標準リスク，中間リスク，高リスクの3つのリスク群に分け，リスクに応じたプロトコールが作成され，治療が行われる．これにより，リスクの低い症例には，より副作用の少ない治療を行うことにより，合併症を軽減して患児の生活の質（QOL）を向上させる一方リスクの高い症例ではより強い化学療法を施行することにより，治療成績を向上させることが期待される．
肝腫瘍が摘出可能かどうか，また肝移植の適応があるか否かの判断を，すべての施設で正確に行うことは困難である．そこで化学療法のコースごとに撮影したCTの画像をJPLT事務局に提出し，小児専門の放射線医数名からなるJPLTの中央画像診断チームと，外科医・移植外科医からなる移植適応委員会がインターネットを用いた画像閲覧システム上で読影し，摘出の可能性や移植の適応に関して検討を加えて治療施設にコメントを送るという中央診断システムが導入されている．これにより，移植が必要な症例が早期に移植可能施設に紹介され，タイミングを逸せず，スムーズに肝移植が受けられるようになることが期待できる．
本邦では1996年に日本ウィルムス腫瘍研究グループ（JWiTS）が発足し，これまでJWiTS-1（1996–2005），JWiTS-2（2005–2014）の2つの臨床試験が行われ，腎腫瘍の予後は著明に改善した．JWiTS-1および2の結果は既に報告され10–13)，その結果，①腎ラブドイド腫瘍（RTK）の生存率は約20%と極めて悪く，更に強力な治療が必要である．②両側性腎芽腫の予後は比較的良好であるが，腎温存の見地からは満足のゆく結果が得られていない．③腎芽腫肺転移例の予後は5年生存率87%と良好であり，全例に全肺照射を行う現行のプロトコールは過剰治療の可能性がある．④腎芽腫にはリスク分類・治療の層別化に有効な生物学的予後因子が無い，等の問題点が抽出された．
病期I～IIIの限局例の腎芽腫に関しては，病期I，IIではアクチノマイシンDとビンクリスチンの2剤による治療が行われるのに対し，病期IIIになるとこれにアドリアマイシンを加えた3剤の化学療法に加えて，腹部に対する放射線治療が追加される．腫瘍が病期IIIになる理由として，手術中の腫瘍被膜破綻による腫瘍細胞の散布（spillage）や，腫瘍の取り残しなど，外科手術に起因するものが多いことが判明している．従って，腎芽腫においても神経芽腫のように術前の画像診断で手術リスクを判定し，手術リスクの高い症例では化学療法で腫瘍を縮小した後に摘出する，という方針をとれば，治療成績の改善が期待できる．腫瘍の直径が12 cmを越えると，腫瘍のSpillageの危険性が増える，という報告はあったが14)，我々が行った術前のCTの解析では，腫瘍の大きさに加えて，「大血管の圧排」や「正中を越える対側への進展」（Fig. 2）も手術リスクを上げる要因であることが判明したため15)，今後は，このような症例では，無理な摘出術を避けて，化学療法を先行すべきと考えられた．
Wilms腫瘍における手術リスク因子
肺転移例（病期IV）に関しては，従来化学療法に加えて，全例で全肺の放射線照射が行われていたが，遠隔転移例の治療成績が5年生存率85%と極めて良好であったため，過剰治療の可能性が指摘された．また，過去の治療プロトコールが作成された頃は肺転移の評価は胸部単純写真で行われていたが，最近画像診断が格段に進歩し，胸部CTで非常に小さな転移巣も検出可能となったことから，胸部CTで転移が見つかっても化学療法6週施行後に肺転移が消失した例には肺照射を行わない，という方針で新たな治療プロトコールを作成することになった．これにより肺転移があっても化学療法より消失すれば放射線治療を回避することができ，放射線による晩期合併症の軽減が期待できる．
両側性腎芽腫（病期V）に対しては，JWiTSに登録された症例を検討した結果，従来の手術を施行してから化学療法を施行する治療方針では両側腎臓の温存が可能な症例は約3分の1にとどまり，多くの症例が遠隔期に腎機能障害をきたすことが判明した16)．また，本邦の腎芽腫ではほとんどが予後良好な組織型であることも判明したため，腫瘍生検を行わずにアクチノマイシン-Dとアドリアマイシンの2剤による化学療法を開始し，腫瘍を縮小せしめた後に画像診断を行い，腎部分切除が可能かどうかを判断し，腎温存を主眼にした手術を行うこととなった．
小児悪性腫瘍は頻度が低いうえに，成人には発生しない種々の腫瘍が発生する．従って，多くの放射線科医にとって，診断治療に精通することは困難である．小児がんの診断治療に関しては，日本小児がん研究グループが組織され，全国で共通のプロトコール治療が行われるようになっているが，各施設の放射線科医は，JCCGの中央放射線診断システムと連携を取りながら，施設の小児科医，小児外科医と緊密に連絡をとり，患者に最適なタイミングで，的確な診断や放射線治療を行う必要がある．
