COVID-19関連急性脳症

髙梨 潤一

doi:10.20844/jspr.40.2_58

要旨

新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）オミクロン株が流行の主流となった第6波以降，小児SARS-CoV-2感染症（COVID-19）患者数は急激に増加し，それに伴い重症例も増えている．COVID-19関連急性脳症は2022年11月までに103例が報告され，症候群別ではけいれん重積型（二相性）急性脳症（AESD）が最多（27例，26.2%）であった．出血性ショック脳症症候群（HSES）8例，劇症脳浮腫型脳症（AFCE）6例，急性壊死性脳症（ANE）4例とサイトカインストーム型脳症が18例（17.5%）であり，COVID-19以前の他のウイルスによる急性脳症症候群別頻度ANE 2.8%，HSES 1.7%に比して高頻度であった．重篤な経過を呈するHSES，AFCEが高頻度であることから，COVID-19関連急性脳症の予後は不良（死亡11例，10.7%）であった．

Abstract

The number of pediatric patients with COVID-19 has increased rapidly since the omicron variant became the main cause of the disease. By November 2022, 103 cases of COVID-19-related acute encephalopathy had been reported. Acute encephalopathy with biphasic seizures and late reduced diffusion (AESD) was the most common syndrome (27 cases, 26.2%). There were 8 cases of hemorrhagic shock and encephalopathy syndrome (HSES), 6 cases of encephalopathy with acute fulminant cerebral edema (AFCE), and 4 cases of acute necrotizing encephalopathy (ANE); thus, in total, there were 18 cases (17.5%) of cytokine storm encephalopathy. The frequencies were higher than those reported in 2017 for ANE (2.8%) and HSES (1.7%), before COVID-19. The prognosis of COVID-19-related acute encephalopathy was poor (11 deaths, 10.7%) due to the high frequencies of HSES and AFCE, which have a severe course.

はじめに

新型コロナウイルスSARS-CoV-2感染症（COVID-19）は2023年5月8日に2類感染症相当から季節性インフルエンザと同等の5類感染症に引き下げられられた．それに伴い，小児診療体制はCOVID-19以前に戻りつつある．COVID-19の年代別新規感染者数報告によると，流行初期には10歳未満と10歳代の割合は少なく（第1波で4.1%），COVID-19は成人，特に高年齢者の呼吸器感染症との認識があり，小児臨床現場は比較的落ち着いていた．第2波から第5波にかけて小児（20歳未満）の割合は次第に増加（8.5%, 10.0%, 12.8%, 19.9%）し，オミクロン株（BA.1，BA.2系統）が主流となった第6波では32.7%（最大の週間感染者数：2022/2/2～8，148,923名）と大きな増加がみられた^1–3)．BA.5系統が主流となった第7，8波では小児感染者数はさらに増加（週間感染者数：第7波2022/8/17～23，324,421名，第8波2022/12/21～27，312,157名）した³⁾．なお，COVID-19の感染法上の位置づけ変更に伴い2023/5/7以降，年代別新規感染者数の集計は実施されていない．小児におけるオミクロンの臨床的特徴として，咽頭痛・嗄声・クループなどの呼吸器症状，嘔吐があげられる．熱性けいれんはオミクロン株流行期以降に急増（オミクロン14.6%，オミクロン以前1.7%）し，比較的高年齢での発症が多いとされる^4,5)．

COVID-19関連脳症の疫学・臨床像

第6波以降のCOVID-19患者数増加に伴って重症化する小児の報告も増えている．20歳未満の死亡例に関する積極的疫学調査（以下，死亡例疫学調査）によると，2022年1月1日～9月30日（第6，7波）の期間で62例（うち2022年7月以降に43例）が報告されている⁶⁾．内因性死亡50例の死亡に至る主な経緯は，中枢神経系異常が19例（38%）と最多であり，循環器系異常9例，呼吸器系異常4例の順となっている．中枢神経系異常19例の年齢中央値は8.0歳であり，急性脳症と考えられた症例が14例，うち臨床的に出血性ショック脳症症候群（HSES）が疑われた症例が5例であった．また，日本集中治療医学会の小児COVID-19重症・中等症例調査によると，2022年6月以降（第7，8波）の入院424件の入院理由は，けいれん（25.9%），肺炎（18.9%），急性脳症（17.9%），心停止（4.0%）の順であり，中枢神経系異常の頻度が高いことが示されている^7,8)．

小児急性脳症研究班による日本小児神経学会員を対象としたCOVID-19関連脳症の調査が実施された．2020年1月から2022年11月までにCOVID-19関連脳症と診断された小児患者は103人で，そのうちBA.1/BA.2系統流行期（2022年1月～5月）の患者は32人（0–14歳，中央値5歳），BA.5系統流行期（2022年6月～11月）の患者は68人（0–15歳，中央値3歳）であった^9–11)．2017年実施の日本における小児急性脳症疫学調査（以下，2017年脳症疫学調査）¹²⁾での中央値2歳に比して高年齢であった．BA.5系統流行期はCOVID-19関連脳症の発症時にけいれん発作を起こす患児が多く，68人中50人に発症時にけいれん発作を認めた．急性脳症症候群別の検討では，けいれん重積型（二相性）急性脳症（AESD）が27名（26.2%）と最多であった（Fig. 1）．HSES 8例，劇症脳浮腫型脳症（AFCE）6例，急性壊死性脳症（ANE）4例とサイトカインストーム型脳症が18例（17.5%）であり，2017年脳症疫学調査での症候群別頻度ANE 2.8% + HSES 1.7% = 4.5%に比して高頻度であった．一方で，可逆性脳梁膨大部病変を有する軽症脳炎脳症（MERS）は9名（8.7%）であり2017年脳症疫学調査（19.3%）に比して頻度が低かった．MERSの診断に拡散強調像での脳梁膨大部病変が必須であるが，多くは1週間以内に病変が消失する．COVID-19では感染対策のためMRI検査に制限があり，MERS症例が診断不能の軽症脳症と過小評価されている可能性がある．

Fig. 1　 COVID-19関連脳症と他のウイルス関連脳症（2017年全国疫学調査）の症候群別患者数と発症年齢（出典：東京都医学総合研究所，文献11から引用）

COVID-19関連脳症ではANE，HSES，AFCEの頻度が高いことが示される．

AFCE＝劇症脳浮腫型脳症，HSES＝出血性ショック脳症症候群，ANE＝急性壊死性脳症，MERS＝可逆性脳梁膨大部病変を有する軽症脳炎脳症，AESD＝けいれん重積型（二相性）急性脳症

COVID-19関連脳症の転機（Fig. 2）は完全回復が45人（43.8% vs 56%［2017年脳症疫学調査］），軽度から中等度の神経学的後遺症は28人（27.2% vs 24%），重度の神経学的後遺症は17人（16.5% vs 12%），死亡は11人（10.7% vs 5%）と他のウイルス感染関連脳症に比して不良であった^10–12)．死亡はHSES 6例（8例中），AFCE 5例（6例中）であり，これら2つの症候群の頻度が高いことが関係している．

Fig. 2　 COVID-19関連脳症と他のウイルス関連脳症（2017年全国疫学調査）の予後（出典：東京都医学総合研究所，文献11から引用）

AESD，MERS，ANEは各々特徴的な画像所見（Fig. 3，4）が診断の根拠となる^13,14)．HSES（Table 1）^15,16)，AFCEは時々刻々臨床症状が悪化するためMRIはしばしば実施困難である．CTは初期に正常であっても数時間後には著明な脳浮腫を呈する（Fig. 3）ことが多い¹⁷⁾．症候群ごとの画像所見をTable 2に示す，詳細は成書を参考にされたい^13,14)．

Fig. 3　 COVID-19関連脳症の頭部MRI（文献9 図2より転載）

A：AFCEのCT　皮質灰白質の境界は不明瞭，迂回漕は消失し著明な脳浮腫を呈する．

B：HSESのCT　A同様に著明な脳浮腫を呈する．

C：AESDの拡散強調像　両側皮質下白質に高信号（bright tree appearance）を認める．中心溝近傍は傷害を免れている（central sparing）．

D：AESDの拡散強調像　左皮質下白質，左視床に高信号を認める．

E：MERSの拡散強調像　脳梁膨大部に高信号を認める．

Fig. 4　 COVID-19関連AESD

A：5病日の拡散強調像で皮質下白質に高信号（bright tree appearance）を認める．

B：11病日の拡散強調像で高信号は消失．

Table 1　HSESの診断基準

Levinらの診断基準¹⁵⁾

臨床所見：昏睡・けいれん，ショック，下痢，乏尿，出血（またはDIC）

血液検査所見：AST/ALT上昇，BUN上昇，Cr上昇，代謝性アシドーシス，Hb低下（入院時より3 g/dl以上），PLT低下（<150,000/μl），PT/APTT延長・TT低下，Fib低下，FDP上昇

除外：毒素性ショック症候群，Reye症候群，既知の感染症・代謝疾患

Baconらの診断基準¹⁶⁾

1．ショック　2．脳症（昏睡，けいれん）　3．下痢　4．DIC　5．Hb，PLT の低下　6．肝酵素の上昇　7．腎機能低下　8．アシドーシス　9．培養の陰性

Definite 9項目，Probable≧7項目

Table 2　脳症症候群別の画像所見

けいれん重積型（二相性）急性脳症（AESD）

AESDの診断基準（①は参考所見）に記載された画像所見は，以下の通りである．

①1，2病日に施行された CT，MRIは正常．

②3–14病日に拡散強調像で皮質下白質（bright tree appearance）ないし皮質に拡散強調画像で高信号を認める．中心溝周囲はその所見を認めない（central sparing）．

③2週以降，前頭部，前頭・頭頂部にCT，MRIで残存病変ないし萎縮を，またはSPECTで血流低下を認める．中心溝周囲はしばしばその所見を認めない．

可逆性脳梁膨大部病変を有する軽症脳炎脳症（MERS）

MERSの診断基準に記載された画像所見は，以下の通りである．

急性期に脳梁膨大部に拡散強調像で高信号を呈し，T1，T2信号異常は比較的軽度である．

①病変は脳梁膨大部を含み，脳梁全体ないし対称性白質に拡大しうる．

②2か月以内に消失し信号異常・萎縮を残さない．

急性壊死性脳症（ANE）

ANEの診断の目安として記載された画像所見は，以下の通りである．

頭部CT，MRIによる両側対称性，多発性脳病変の照明．両側視床病変は必発である．しばしば大脳側脳室周囲白質，内包，被殻，上部脳幹被蓋，小脳髄質にも病変を認めることがある．これら以外の領域には病変を認めない．

出血性ショック脳症症候群（HSES）（文献17より抜粋）

CT：発症当日には明らかな異常所見を認めないことが多いが，時間単位に脳浮腫が進行する．

MRI：急性期に皮質（前頭・頭頂・後頭優位）病変を呈し，白質・尾状核・海馬病変は重症例で認められる．フォローのMRI（非重症例のみに施行）で皮質下白質にBTA様の拡散低下を認めうる．

文献

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