Influenza-associated encephalopathy

要旨

インフルエンザ脳症は多様な病型を含んでいる．発症に関与する病態としては，代謝異常・全身性炎症反応・興奮毒性などが推定されている．画像所見はインフルエンザ脳症の診断において重要である．急性壊死性脳症では両側の視床病変が特徴である．けいれん重積型（二相性）脳症では，皮質下白質優位の拡散能低下（bright tree appearance）が特徴である．可逆性脳梁膨大部病変を有する軽症脳炎・脳症では，脳梁膨大部の拡散能低下が特徴であり，深部白質に対称性の病変を伴うことがある．出血性ショック脳症症候群では，急速に進行する広範な脳浮腫が特徴である．劇症脳浮腫型脳症は近年提唱された疾患概念であり，画像所見の知見はまだ確立していない．それぞれの画像所見は特徴的であるが，診断においては臨床症状などと合わせて総合的に判断する必要がある．

Abstract

Influenza encephalopathy encompasses a wide range of syndromes. The conditions presumed to be involved in its pathogenesis include metabolic derangement, the systemic inflammatory response, and excitotoxicity. Imaging findings are important for the diagnosis of influenza encephalopathy. Acute necrotizing encephalopathy is characterized by bilateral thalamic lesions. Acute encephalopathy with biphasic seizures and late reduced diffusion is characterized by reduced diffusion in the subcortical white matter (bright tree appearance). Clinically, mild encephalitis/encephalopathy with a reversible splenial lesion is characterized by reduced diffusion in the splenium of the corpus callosum and it may be associated with symmetrical lesions in the deep white matter. Hemorrhagic shock and encephalopathy syndrome are characterized by rapidly progressing, extensive cerebral edema. Acute fulminant cerebral edema is a recently proposed disease entity, and its imaging findings are not yet well established. Although each imaging finding is characteristic, a comprehensive diagnosis, which includes the evaluation of clinical symptoms and other factors, should always be made.

 インフルエンザ脳症とは

インフルエンザ脳症とは，インフルエンザ感染に伴って発症する急性脳症である．「小児急性脳症診療ガイドライン2023」¹⁾では，急性脳症は以下のように定義されている．

Japan Coma Scale 20以上（Glasgow Coma Scale 11未満）の意識障害が急性に発症し，24時間以上持続する．

1）ほとんどは感染症の経過中に発症する．

2）多くは頭部CT・MRIで脳浮腫が描出される．

3）脳炎・髄膜炎など他の疾患が否定される．意識障害は睡眠，薬物（抗けいれん薬・麻酔薬）の副作用，心因性発作でない．

2014年4月から2017年6月の間に発症した小児の急性脳症1,115例のうち，インフルエンザ脳症は194例であったと報告されている²⁾．この結果から推定すると日本では毎年100～300人の小児がインフルエンザ脳症に罹患すると推定される．

インフルエンザ脳症は均一な集団ではなく，多様な症候群に分類される．Table 1にインフルエンザ脳症の主な病型を示す．この病型は，インフルエンザ脳症に特異的なものではなく，他の病原体の感染に伴う急性脳症でも同様の病型を認める．

Table 1　インフルエンザ脳症の代表的な病型

急性壊死性脳症（ANE） 1)

1．発熱を伴うウイルス性疾患に続発した急性脳症：意識レベルの急速な低下，けいれんを認める． 2．髄液細胞増多を認めない．髄液蛋白濃度はしばしば上昇する． 3．頭部CT，MRIによる両側対称性，多発性脳病変の証明：両側視床病変は必発である．しばしば大脳側脳室周囲白質，内包，被殻，上部脳幹被蓋，小脳髄質にも病変を認めることがある．これら以外の領域には病変を認めない． 4．血清トランスアミナーゼの上昇（程度は様々）を認めるが，血中アンモニアの上昇は認めない．

けいれん重積型（二相性）脳症（AESD） 1)

以下の1・2に加えて3・4・5のいずれかを満たした場合AESDと診断する． a．臨床像   1．小児で，感染症の有熱期に発症する．頭部外傷など他の誘因に基づく病態，他の脳症症候群，脳炎は除外する．   2．発熱当日または翌日にけいれん（early seizure，多くはけいれん性てんかん重積）で発症する．   3．3～7病日にけいれん（late seizure，多くは焦点発作の群発）の再発，ないし意識障害の増悪を認める． b．画像所見   4．3～14病日に拡散強調画像で皮質下白質（bright tree appearance）ないし皮質に高信号を認める．中心溝周囲はしばしばスペアされる（central sparing）．   5．2週以降，前頭部，前頭・頭頂部にCT，MRIで残存病変ないし萎縮を，またはSPECTで血流低下を認める．中心溝周囲はしばしばスペアされる．

可逆性脳梁膨大部病変を有する軽症脳炎・脳症（MERS） 1)

［臨床像］   1．発熱後1週以内に異常言動・行動，意識障害，けいれんなどを発症する．   2．神経症状発症後1か月以内に後遺症なく回復する．   3．他の神経疾患を否定し得る．   4．神経症状は12時間以上持続する（異常言動・行動は断続的でもよい）． ［画像所見］   1．急性期に脳梁膨大部に拡散強調画像で高信号を呈し，T1，T2信号異常は比較的軽度である．   2．病変は脳梁膨大部を含み，脳梁全体ないし対称性白質に拡大しうる．   3．2か月以内に消失し信号異常・萎縮を残さない．

出血性ショック脳症症候群（HSES）

ショック・多臓器不全・DIC・著明な脳浮腫を伴い，極めて予後不良である．全身性炎症反応が主たる病態と考えられる．統一された診断基準は存在しないが，以下の特徴を認める． 1．発症から24時間以内に深昏睡と低拍出量性ショックとを認める． 2．発症から48時間以内に多臓器不全and/or DICを認める． 3．発症から48時間以内に頭部CTまたはMRIで強い脳浮腫を認める． 4．著しい高体温（>40°C）・しばしば血液を混じる大量の下痢・高Na血症・高血糖を高率に認める． 5．他の神経疾患を否定し得る．

インフルエンザ脳症の病態としては，①代謝異常（特にミトコンドリアのエネルギー産生の異常），②全身性炎症反応（いわゆるサイトカインストーム），③興奮毒性（けいれん重積状態を契機とする神経細胞死）などが想定されている¹⁾．これらの病態は独立したものではなく，それぞれが相互に関連していると推定される．古典的Reye症候群では代謝異常が関与すると推定されており，急性壊死性脳症（acute necrotizing encephalopathy; ANE）や出血性ショック脳症症候群（hemorrhagic shock and encephalopathy syndrome; HSES）は全身性炎症反応が関与すると考えられている．けいれん重積型（二相性）急性脳症（acute encephalopathy with biphasic seizures and late reduced diffusion; AESD）では興奮毒性が主たる病体として考えられている．可逆性脳梁膨大部病変を有する軽症脳炎・脳症（clinically mild encephalitis/encephalopathy with a reversible splenial lesion; MERS）の病態は未解明である．Kasaiらの全国調査の結果によると，インフルエンザ脳症では，MERSが25.8%で最も多く，ついでAESD 14.9%，ANE 5.7%の順であった²⁾．一方，インフルエンザ脳症の約半数の症例では，画像所見に異常を認めない．

 インフルエンザ脳症の画像所見

1． 急性壊死性脳症（ANE）

ANEは，1995年にMizuguchiらが提唱した急性脳症の病型である³⁾．ANEの報告は日本・台湾・韓国など東アジアに多い．欧米からはRANBP2遺伝子が関与する家族性あるいは反復性ANEの報告が散見されるが，日本ではRANBP2遺伝子バリアントを伴う症例は例外的である．一方，日本人のANEでは，HLAのDRB1*09:01およびDQB1*03:03アレルが高率であることが報告されている⁴⁾．ANEは昏睡とけいれんとが極めて高率で，嘔吐や下痢などの消化器症状も高率である⁵⁾．重症例では早期からショックを認めることがある．血液検査ではAST・ALT・LDHの上昇が高率で，CKの上昇は約半数に認める⁵⁾．血清アンモニア値は原則として上昇しない．髄液細胞数の増多は認めないが，髄液タンパク濃度の上昇を約3分の2の症例に認める⁵⁾．

ANEは両側対称性の視床病変が必発で，診断において重要である（Fig. 1）．第1～2病日では，視床病変はCTでは低吸収を，MRIではT1強調像で低信号，T2強調像および拡散強調像で高信号を呈する（Fig. 1）．第3病日以降は視床病変は出血性変化を来たし，同心円状の所見を呈することがある．CTでは，病変の中心部が高吸収，その周囲が強い低吸収を呈し，さらにその外側では淡い低吸収を呈する．MRIの拡散強調像では，病変の中心部では拡散能の上昇を，その周囲では著明な拡散能の低下を，さらにその外側は拡散能の上昇を認める．病理的には病変の中心部は壊死に陥って血管周囲出血を呈し，その周囲は強い浮腫と組織の粗鬆化を呈し，さらにその周囲は髄鞘淡明化と血漿成分の血管周囲への漏出を認めることが報告されており，画像所見と合致する⁶⁾．視床以外に病変を認める部位としては，大脳白質・小脳白質・中脳および橋被蓋部があげられる．脳幹病変を持つ症例は予後不良である⁷⁾．大脳白質病変は視床の周囲および深部白質に概ね限局し，AESDのようなbright tree appearanceを呈することはない．

Fig. 1　 急性壊死性脳症の画像所見

上段．CT所見（文献7から引用）

左．脳幹および小脳白質が低吸収を呈している

右．両側視床に同心円状の病変を認める

下段．MRI所見

両側視床の病変はT1強調像で低信号，T2強調像で高信号を示し，同心円状を呈している．T2強調像では外包にも高信号の病変を認める．

ANE以外の脳炎・脳症でも両側の視床病変を認めることがあるので，注意が必要である．ADEMではしばしば対称性視床病変を認めることが知られており，AESDでも視床病変を亜急性期に認めることは稀でない⁸⁾．したがって，両側対称性の視床病変のみを根拠にANEと診断するのは適切ではない．

2． けいれん重積型（二相性）急性脳症（AESD）

AESDは，発熱の出現後早期にけいれん（early seizure），特にけいれん性てんかん重積で発症するのが特徴である⁹⁾．Early seizureが治まった後は，意識障害はいったん改善傾向となり，20～30%の症例では意識はほぼ清明になる¹⁰⁾．このため，早期診断が容易ではない．Early seizureは必ずしもてんかん重積には至るとは限らず，数分間程度の短い持続の場合もある．Early seizureの数日後（第4～6病日が多い）に意識障害の再増悪と群発する焦点発作を認める．Late seizureはけいれんが明らかでない場合があり，脳波モニタリングが必要な場合がある¹¹⁾．その後意識障害は徐々に回復するが，この時期に不随意運動や常同運動を認めることがある．後障害は，運動障害に比して知的障害が重いことが多い．また，てんかんを発症する場合があり，しばしば薬剤抵抗性である．

AESDでは経時的に特徴的な画像所見を呈する¹²⁾．第l～2病日のMRIでは，拡散強調像を含めて明らかな異常を認めない．第3～9病日のlate seizureを認める時期には，拡散強調像にて皮質下白質に高信号（bright tree appearance）を認める（Fig. 2）．病変は，T2強調像およびFLAIR画像では皮質下のU-fiberに沿った高信号を呈する．皮質のT2高信号を約半数に認めるが，U-fiber病変に比して軽度である．病変は前頭部優位であり，中心溝の前後は保たれる（central sparing）ことが多い．AESDは両側性の症例が多いが，片側性の病変を認めることもある¹³⁾．第9～25病日にはbright tree appearanceは消失する．Bright tree appearance出現時あるいはそれ以降に，尾状核・淡蒼球・視床に軽度のT2高信号病変を認めることがあるが，ANEとは区別するべきである．Bright tree appearanceはAESDの特徴ではあるが，低酸素性脳症・虐待・頭部外傷などの他の疾患でも出現し得る．したがって，bright tree appearanceのみを根拠にAESDと診断することは適切ではない．

Fig. 2　 けいれん重積型（二相性）脳症（AESD）の画像所見

T1強調像には明らかな異常を認めないが，FLAIR画像では両側前頭部および後頭頭頂部の皮質下白質がわずかな高信号を呈している．拡散強調像ではbright tree appearanceと呼ばれる皮質下白質優位の高信号が明瞭である．また，中心溝前後に病変がなくcentral sparingを呈している．

MRI以外の画像では，SPECTによる脳血流検査で第5病目前後には病変部位の血流増加を，第10病日以降は血流低下を呈することが知られている¹⁴⁾．MRスペクトロスコピーでは，bright tree appearance出現以前にグルタミン酸およびグルタミンの上昇を認め，早期診断に有用である¹⁵⁾．Arterial spin labeling（ASL）では，bright tree appearance出現前から後に病変を呈する部位の血流が低下し，病変の出現とともに血流が増加し，慢性期には血流が再度低下することが報告されている¹⁶⁾．

3． 可逆性脳梁膨大部病変を有する軽症脳炎・脳症（MERS）

MERSは発熱の早期（第1～3病日）に発症することが多く，神経症状としては異常言動と軽度の意識障害が多い¹⁷⁾．けいれんは症例の約30%に認める．意識障害の持続は，24時間より短いことも稀でない¹⁸⁾．異常言動も断続的に繰り返すことが稀でない．神経症状が断続的であっても，12時間以上持続して可逆性脳梁膨大部病変を認めた場合は，MERSと診断してよい．一方で持続の短い異常言動・熱せん妄でもMERSと同様の画像所見を認めることがあり¹⁹⁾，MERSと熱せん妄はスペクトラムであると考えられる．

MERSの診断には，画像所見が重要である．急性期の脳梁膨大部病変は，拡散強調像は著明な高信号を呈し，ADC値は低下する．T2強調像では高信号，Tl強調像で等信号ないしわずかな低信号を呈し，造影剤による増強効果を認めない¹⁷⁾．これらの所見は一過性で，2か月以内（72%でl週間以内）に消失する．脳梁のみ（膨大部ないし膨大部を含む脳梁）に病変を有する典型症例をMERS 1型，脳梁に加え中心溝周囲の深部白質などに対称的な白質病変を有する症例をMERS 2型と称する（Fig. 3）²⁰⁾．白質病変は脳梁病変に比べて早期に消失することが示唆されている．

Fig. 3　 可逆性脳梁膨大部病変を有する軽症脳炎・脳症（MRES）の画像所見

上段．MERS1型（文献19から引用）

脳梁膨大部および膝部に高信号を認める

下段．MERS2型（文献20から引用）

脳梁全体および両側の深部白質に対称性の拡散能低下を認める

MERSの家族例・反復例が報告されており（Fig. 4），一部の症例にMYRF遺伝子のミスバリアントが同定された²¹⁾．MYRFはオリゴデンドロサイトの分化や維持，髄鞘関連遺伝子の発現調節などに関与している．MYRFバリアントを持つ場合，感染や発熱時には軽度の機能低下が顕在化して髄鞘が一時的に障害を受けると推定されている．

Fig. 4　 MYRF遺伝子バリアントを持つ症例の拡散強調像（文献21から引用）

3例とも急性期には脳梁および深部白質の広範な拡散能低下を示したが，回復期のMRIには異常を認めなかった．

MERSの診断には他の疾患の除外が重要である．MERSと合致する画像所見を認めても，小脳炎（ロタウイルスに多く，意識障害軽快後の無言・構音障害が特徴的）・ADEM・AESD・難治頻回部分発作重積型急性脳炎などに進展することがあり得る．したがって，臨床症状と画像を総合的に判断することが必要である．

4． 出血性ショック脳症症候群（HSES）

HSESは，1983年にLevinらが初めて提唱した疾患概念である²²⁾．Levinらの報告では，著しい高体温・昏睡・多臓器不全/凝固異常・「出血性ショックに類似した」血液量減少性ショック・脳浮腫などが急激に進行することが特徴であった．その後，BaconらがHSESの疫学調査のための診断基準を提唱したが²³⁾，重篤な急性脳症ではある程度の時間が経過すればBaconの基準を満たしてしまう．例えば，ANEの重症例はショック・多臓器不全・凝固異常を合併するとともに全脳浮腫へ進行することがあり，HSESの診断基準を満たすことが稀でない．日本では1997/98年冬季のインフルエンザ脳症の多発を契機にHSESの概念が広まったが，報告者によってHSESの診断の厳密さが異なっており，現在まで適切な診断基準が確立していない．欧米では2000年代以降はHSESという用語を使った報告はほとんどなく，HSESという概念は過去のものになったかのようである．

HSESの画像所見は，急速に進行する広範な脳浮腫が特徴である（Fig. 5）．頭部CTでは，脳溝や脳室の狭小化・皮髄境界の不明瞭化・広範な低吸収化を認める．脳幹もしばしば低吸収を呈する．これらの所見は数時間程度の間に急速に進行することがあり，発症直後には明らかな異常を指摘できないことがある．MRIでは皮質優位の浮腫が特徴で，T2強調像で皮質の高信号化を認めることがある．発症後早期の拡散強調像では様々な分布の皮質優位の拡散能低下を認めることがある．第2病日以降はさらに脳浮腫が高度になることが多く，MRIでは皮質がT1強調像で低信号，T2強調像で高信号を呈することによる皮髄コントラストの明瞭化，拡散強調像で白質に広範な拡散能低下を認めることがある²⁴⁾．拡散強調像の所見はAESDのbright tree appearanceとは分布が異なるが，皮質下白質優位である点では類似しており，他の臨床情報と総合的に判断する必要がある．

Fig. 5　 出血性ショック脳症症候群の画像所見（文献24から引用）

上段．第1病日

T1強調像で大脳皮質の肥厚を，T2強調像で大脳皮質の軽度の高信号化を認める．拡散強調像では，両側の前頭部と後頭部に拡散能低下を認める．

下段．第5病日

T1強調像およびT2強調像では，大脳皮質全体に著明な浮腫を認める．拡散強調像では皮質下白質全体に拡散性低下を認める．

5． 劇症脳浮腫型脳症（AFCE）

COVID-19のパンデミックでは急性の著しい脳浮腫を認める急性脳炎・脳症が報告され，劇症脳浮腫型脳症（acute fulminant cerebral edema; AFCE）という用語が使われ始めている²⁵⁾．AFCEは，発熱・意識障害and/or発作に引き続く広範な脳浮腫を来たすもので，器質的脳障害（梗塞など）・代謝障害・低Na血症（<130 mEq/L）・神経疾患（熱性発作以外）の既往・他の全身性疾患（肺炎による低酸素など）を除外したものと定義されている．インフルエンザ脳症でも，このような臨床像を呈する症例は経験される．AFCEは急激で重篤な脳浮腫という点ではHSESと類似しているが，Krishnanらが報告したAFCEでは多臓器不全やショックには注目しておらず著しい検査値異常が少ない点ではHSESとは異なる²⁵⁾．今後はこの2つの疾患概念をどのように取り扱うのが良いか議論が必要であろう．

AFCEでは病名の通り急速に進行する重篤な脳浮腫が特徴である（Fig. 6）．まだ新しい概念であるのでAFCEの画像所見は確立していないが，HSESと画像上は区別できない可能性がある．

Fig. 6　 劇症脳浮腫型脳症の画像所見

T1強調像およびT2強調像で，大脳皮質全体に著明な浮腫を認める．T1強調像の矢状断像では，脳室や脳槽の狭小化が明らかである．

 まとめ

インフルエンザ脳症の診断には，画像所見が極めて重要であるが，臨床症状や検査所見を合わせて総合的に判断することを忘れてはいけない．インフルエンザ脳症の画像所見を理解して頂き，日常臨床のみならず研究にも活用して頂ければ幸いである．

文献

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