Association of airflow limitation with emphysematous change and coronary artery calcification in smokers, using chest computed tomography

要旨

【背景と目的】肺がんCT検診はがんの早期発見を目的として実施されるが，肺の気腫性変化のほか，冠動脈石灰化も定量的に評価することができる．しかし，現在のところ両者について同時に検討した報告はない．今回，「肺がん心臓CT検診」を喫煙男性を対象に実施し，呼吸機能と気腫性変化，冠動脈石灰化の関係について検討した．

【対象】40歳から70歳の喫煙男性46名．

【方法】胸部CTと心臓CTを撮影し，気腫性変化と冠動脈石灰化スコアを算出した．併せてスパイロメトリーを実施した．

【結果】一秒率70％未満の気流制限をみとめたものは28％だった．また高度の冠動脈石灰化を認めたものが37％だった．気流制限をみとめたものの76％に高度の冠動脈石灰化がみられた．冠動脈石灰化に関係する要因をロジステイック回帰分析で検討したところ，年齢と70％未満の気流制限が独立した要因であった．

【結語】冠動脈疾患発症の高リスクとなる冠動脈石灰化は，気流制限のある喫煙者から抽出が可能だった．

緒言

日本における悪性腫瘍の死因の一位は肺がんである．特に重喫煙者の高リスク群には肺がんCT検診が推奨され，低線量X線CTを用いた肺癌検診は広く行われている．しかし重喫煙者はCOPD（慢性閉塞性肺疾患）や冠動脈疾患の高リスク群であるにもかかわらず，肺がんCT検診をうけても肺癌以外の気腫性病変や動脈壁石灰化の有無はチェックされていないのが現状である．肺がんCT検診受診者のなかには症状に乏しくてもCOPDおよび，虚血性心疾患が多く潜在すると考えられる．

またCOPD患者はCOPDでない喫煙者と比べて心血管イベントの合併が多いことが知られている^1）．近年，COPDが喫煙とは独立した動脈硬化，および虚血性心疾患発症の危険因子であるという報告も多くなされている^2,3,4,5）．一方で冠動脈疾患の発症と予後不良因子として冠動脈の石灰化が注目されている．心血管イベントの10年リスクとして用いられるフラミンガムリスクスコア^6）ほか，一般的な冠動脈疾患のリスク因子（加齢，高血圧，糖尿病，脂質異常症，喫煙，肥満）と比較した多変量解析でも冠動脈の石灰化が最も重要な冠動脈疾患発症の予測因子であると報告されている^7,8）．これらのことから無症状であっても冠動脈石灰化が高度であるものが抽出できれば，早期に介入することが可能であり，冠動脈疾患の発症予防が期待できる^9）．今回我々は肺がんほかCOPDと冠動脈疾患の早期発見を目的として，健診受診者に対して胸部CTを用いた肺がん検診に呼吸機能検査と心臓CTにて冠動脈石灰化の定量を併せて行うことで，気流制限と気腫性変化，および冠動脈石灰化との関係を検討した．

対象と方法

1． 対象

独立行政法人地域医療機能推進機構高岡ふしき病院健康管理センターでは院内健診のオプション検査として2014年4月に「肺がん心臓CT検診」を新設した．これは肺がん早期発見のための胸部CTと呼吸機能検査，冠動脈石灰化を定量する心臓CTを併せて実施するセットオプションで，「20年以上の喫煙歴のある男性におすすめです」とコメントをつけてパンフレットを作成した．生活習慣病健診を申し込んだもののうち希望者に対し予約制で実施した．2014年4月から2018年9月までの期間に当院の健康管理センターでこの「肺がん心臓CT検診」を受診したものは58名であった．研究の対象は40歳から70歳の20年以上の喫煙歴のある男性とした．女性5名と40歳未満の男性4名を除外した49名のうち研究の同意が得られた46名を検討の対象とした．すでに虚血性心疾患を発症し，治療しているもの，COPDについて加療をうけているもの，明らかに肺がんを疑う所見をみとめたものはこの中に含まれていなかった．

2． 方法

生活習慣病健診と肺がん心臓CT検診をあわせて実施した．

生活習慣病健診：喫煙歴を含めた生活習慣に関する問診を行い，身長，体重，腹囲などの身体計測を行った．血圧測定，視力，聴力検査を行った．血液検査（血算，T-cho，TG，HDL ，LDL，GOT，GPT，γGTP，UA，Cr，FBS，HbA1c，高感度CRP）および尿検査を前日の21時から絶食の状態で実施した．これらの結果からフラミンガムリスクスコア^6）を算出した．

胸部CT：対象者はlow dose CT（Toshiba Aquellion 64列 CXR^®）で撮影した．仰臥位にて吸気位で撮影した．暴露設定は 120 kV，max 150 mAにて 5 mmスライスで実施した．

気腫性変化：肺気腫解析ソフトはLung Vision^®（サイバーネットシステム）を使用した．Lung Vision^®はCT画像から3次元ボリュームデータを構築し，気管，気管支，肺野領域を抽出する．描出された肺野領域から低吸収域をみつけ，肺気腫領域かどうかを判別するもので，LAA評価のための閾値を-950 Hounsfield Unit（HU）とした．Goddardの方法^10）を参考に大動脈弓の 1 cm上のスライスを上肺，気管分岐部のスライスを中肺，横隔膜より 3 cm上のスライスを下肺としてそれぞれ6領域についてCT値が閾値より低い部分の肺野に占める割合をlow attenuation area（LAA％）として評価した．このソフトではLAA％は自動的に計算される^11）．

心臓CT；ECG同期法で，拡張期末期（60－90％RR間隔）の時相のみX線照射を行い，気管分岐部から心底部まで 3 mm間隔で1回の呼吸停止で無造影で撮像した．石灰化の評価はAgatstonらによって提唱された^12）方法を用いた．CT値130 HU以上を石灰化とし，その面積を求めた．次にCT値によって重みづけ（130－199 HU＝1，200－299 HU＝2，300－399 HU＝3，400 HU以上＝4）した値を石灰化の面積に乗じてAgatston score とした．今回はワークステーションにインストールされたVINCENTソフトを用いた．Agatston score 100以上を高度な冠動脈石灰化とした．

スパイロメトリー；FUKUDA DENSHI 肺Per^®を用いた．熟練した臨床検査技師が実施した．3回の計測で最も良好なスパイログラムが描出できたものを採用した．また基準値は日本呼吸器学会肺生理委員会が提唱しているもの^13）を用いた．

3． 統計学的解析

統計解析は統計ソフトSPSS Ver. 23を用いた．平均値は±標準偏差で表記した．気流制限喫煙者と健常喫煙者に占める冠動脈石灰化を認める症例の割合の比較にはχ2検定を用いた．冠動脈高度石灰化（Agatston score≧100）に関連する多変量解析にはついてはロジステイック回帰分析にて評価した．p＜0.05を統計学的に有意とした．

4． 倫理的配慮

本研究では個人情報保護のため匿名性を守ること，本研究以外には使用しないことを約束し，対象者全員の同意を得ており，地域医療機能推進機構高岡ふしき病院の倫理委員会の承認を得た．

結果

1） 肺がん心臓CT検診受診者のうちわけ

対象者の背景を表に示す．すべて20年以上の喫煙歴のある男性で，平均年齢は59.4±8.7歳だった．平均BMIは 23.6±2.5 kg/m2，平均pack yearsは34.7±16.5，平均CRPは 0.119±0.165 mg/dl，WBCは 5,673±1,429 μlだった．心血管イベントの10年予測によく用いられる，フラミンガムスコアの平均値は12.0±4.5％だった（表1）．

表1 対象者背景

	n＝46
年齢（歳）	59.4±8.78
BMI（kg/m2）	23.6±2.5
Pack years	34.7±16.5
sBp（mmHg）	126.2±17.1
dBp（mmHg）	78.5±11.5
FBS（mg/dl）	107.2±35.2
TG（mg/dl）	155.4±92.2
HDL（mg/dl）	53.9±14.5
LDL（mg/dl）	113.5±28.3
CRP（mg/dl）	0.119±0.165
WBC（μl）	5,673±1,429
Hb（g/dl）	15.1±1.1
Ht（％）	45.1±3.4
フラミンガムスコア（％）	12.0±4.5

2） スパイロメトリーと気腫性変化

スパイロメトリーと気腫性変化の関係をみると一秒率と両側上肺の気腫性変化に逆相関がみられ，右上肺（r＝－0.456, p＝0.001）左上肺（r＝－0.359, p＝0.0.015）だった．　また一秒率と両側それぞれ中肺野，下肺野との相関はなかった（図1）．気腫性変化（LAA％）はすべて25％未満だったが，3名は10％以上の気腫性変化を認めた．

図1

スパイログラムと気腫性変化

a）FEV1％と右上肺のLAA％の関係R＝－0.456, P＝0.001

b）FEV1％と左上肺のLAA％の関係R＝－0.359, P＝0.015

3） スパイロメトリーと冠動脈石灰化

1秒率70％未満の気流制限をみとめたものは13例28％にみられた．またAgatston score 100以上の石灰化をみとめたのは17例33％だった．

気流制限と冠動脈石灰化の関係をみると，気流制限のある喫煙者の76％に高度の冠動脈石灰化をみとめ，χ二乗検定では気流制限のない喫煙者に比べ有意に多かった（図2）．

図2

気流制限と冠動脈石灰化の関係

4） 冠動脈石灰化の予測因子

冠動脈石灰化の予測因子を検討するため，Agatston scoreとpack years，フラミンガムリスクスコアを含めた生活習慣に関する指標，呼吸機能，気腫性変化（LAA％）の関係について，2変量解析を行った．Agatston scoreは年齢（r＝0.53），FEV_1.0（r＝－0.35），FEV_1.0％（r＝－0.355），と有意相関がみられた（p＜0.05）．また，WBC，FVC，pack yearsとは相関はなかったがp値は0.25未満だった．また冠動脈石灰化と肺の気腫化（LAA％）に関係性はみられなかった（表2）．

表2 冠動脈石灰化（Agatston Score）と各危険因子との関係（2変量解析）

		年齢	BMI	BI	sBP	FBS	TG	HDL
A score	Pearsonの相関係数	0.53	－0.26	0.11	0.004	0.108	－0.083	0.1
	有意確率　p	*0.001	0.865	0.467	0.987	0.485	0.584	0.508

		LDL	CRP	WBC	FRS	FVC	FEV1	％FEV1
A score	Pearsonの相関係数	－0.139	0.065	－0.17	0.166	－0.265	－0.35	－0.113
	有意確率　p	0.358	0.67	0.25	0.271	0.075	*0.017	0.445

		FEV1％	LAA％ 右上	LAA％ 右中	LAA％ 右下	LAA％ 左上	LAA％ 左中	LAA％ 左下
A score	Pearsonの相関係数	－0.335	0.06	0.096	0.208	0.041	0.116	0.21
	有意確率　p	*0.023	0.693	0.536	0.166	0.789	0.443	0.16

冠動脈石灰化の要因としていちじるしく有意水準からかけはなれたものをのぞいて，Agatston score 100以上の冠動脈石灰化を従属変数，年齢，FEV_1.0，FEV_1.0％，FEV_1.0％＜70％（閉塞性換気障害），WBC，FVC，pack yearsを独立変数としてロジステイック回帰分析をした．尤度比検定量を基準とした変数選択法を用いた．喫煙男性における冠動脈石灰化の独立した予測因子は加齢と気流制限だった（表3）．

表3 高度な冠動脈石灰化を予測する因子（ロジステイック回帰分析）

	偏回帰係数	有意確率 （p）	OR	ORの95％信頼区間
				下限	上限
年齢	0.278	※0.003	1.32	1.12	1.595
FEV1％	－0.189	※0.033	0.825	0.695	0.985

モデルχ2検定　p＜0.01，判別的中率82.6％

考察

喫煙男性の28％に70％未満の気流制限を認めた．一秒率と上肺の気腫性変化（LAA％）に逆相関がみられた．また気流制限のある喫煙者には高率（76％）に強い冠動脈石灰化（Agatston score≧100）を認め，ロジステイック回帰分析でも喫煙男性における冠動脈石灰化の予測因子は加齢と気流制限だということがわかった．

「COPD診断と治療のためのガイドライン2018」ではCOPDは喫煙による気道の慢性炎症から呼吸機能が低下していく疾患で我が国にも潜在する患者は500万人以上にのぼるとしている．またCOPD患者ではタバコ煙や大気汚染物質への反応が遺伝的に増強していると考えられCOPDの発症率は喫煙者の15－20％であるとしている．気流制限をきたしているものをCOPD疑いとすると我々の結果は矛盾しないものだった．COPDは肺がん，骨粗しょう症，抑うつ，糖尿病，睡眠障害など多くの併存症があるとされているが，死因として冠動脈疾患は非常に重要である^14）．また喫煙はCOPDと冠動脈疾患発症の共通のリスク因子でもあるが，特にCOPD患者では冠動脈疾患の合併が多いことが報告されている^1）．

これまでに気流制限およびCOPDであることが喫煙量とは独立して動脈硬化をすすめるという報告が複数なされている^2,3,4,5）．これらのうちIwamotoらは，加齢は最も強力な動脈硬化の因子ではあるが，非喫煙者，健常喫煙者，気流制限喫煙者の3群において気流制限喫煙者の頸動脈Intima-media thickness（IMT）は有意に厚いことを報告し，喫煙により気流制限をきたしているものはサブクリニカルであっても動脈硬化を早期にきたすのではないかと考察している^4）．

我々の検討では一秒率と上肺の気腫性変化（LAA％）に逆相関がみられ，気流制限をみとめた喫煙者に高率に冠動脈の高度な石灰化を認めた．喫煙により気流制限をきたしたものにおいて上肺の気腫化がすすむことと，冠動脈の石灰化をきたすことに共通の反応があるのではないかと推測された．

その機序のひとつとしてプロテアーゼアンチプロテアーゼインバランスが報告されている．MMP 9（Matrix metalloproteinase 9）のプロモーター領域の変異によりプロテアーゼ活性がたかまり，肺の弾性繊維の破壊から気腫化がすすみ，血管壁の弾性繊維も破壊されて，動脈硬化が進行するというものである^15）．ほかにCOPDにおける酸化ストレスや慢性炎症の関与が報告されている^16）．AgustiらはCOPDのうち約16％にWBC，高感度CRP，IL6，フィブリノーゲンといった炎症マーカーが上昇しており，これらの群は増悪をくりかえすほかに，虚血性心疾患を併発することから予後不良であると報告している^17）．炎症により産生されたケモカインが，血管内皮の透過性を亢進させ，プラーク形成が開始，成熟されると考えられている．我々の検討でもデータは示していないが，気流制限のある喫煙者ではWBCが高値である結果を得ており慢性炎症が関与していることが示唆される．

今回の検討では気流制限と上肺の気腫化に関係性をみとめたが，肺の気腫化と冠動脈の石灰化に関係が証明できなかった．気流制限と気腫化の関係についてはいまだ論議の余地がある．MakitaらはCOPD患者を対象に気腫レベルと％FEV_1.0の関係をみており，同じGOLD stageであっても気腫レベルにはかなり多様性があったとしている^18）．今回の対象は無症状な喫煙男性で，LAA％も25％未満の軽度な症例ばかりであった．喫煙者の場合，大部分が上葉から気腫化が進行する．上肺でのみ一秒率と気腫化（LAA％）に逆相関をみとめたことは，喫煙者の一秒率の低下と上肺からの気腫化の進行の時相が一致していることを示唆しているのかもしれない．

プロテアーゼアンチプロテアーゼインバランスが肺の気腫化と動脈硬化および冠動脈の石灰化の共通の反応と仮定すると，今回気腫と冠動脈石灰化の関係が証明できなかったのは，病状の進行した症例や症例数が少ないことも要因かもしれない．また気腫の評価についても我々はソフトウエアを用いてCT値が一定閾値より低い部分をLAAとして肺野に占める面積率（LAA％）を算出して定量したが，その他の画像評価の方法もふくめ，更なる検討が必要と思われる．このようなオプション検査で健診受診者に視覚的に気腫性変化を示すことは少なくともCOPD，禁煙の啓発には有用と思われる．

一方で冠動脈石灰化は非常に重要な冠動脈疾患発症の予測因子であることも近年コンセンサスが得られてきている．米国の大規模コホートMESA（Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis ）で4人種において追跡調査したところ冠動脈石灰化スコアが100以上で冠動脈疾患発症リスクが7倍，300以上では9倍であり，人種間の有意差はなかったと報告されている．そして冠動脈石灰化が高度な群を効率的に抽出することが重要だとしている^7）．Tochiらはフラミンガムリスクスコアが20％以上の群の50％で冠動脈石灰化スコアが100以上だったとしており，フラミンガムリスクスコアが高いグループから冠動脈石灰化が高度な群を抽出できるとしている．しかし10－15％の中等度リスク群の中にも冠動脈石灰化スコアの高度なものが多く存在し注意が必要だともしている^8）．我々の検討ではフラミンガムリスクスコアと冠動脈石灰化に関係がみられなかった．

我々は無症状の喫煙男性のうち気流制限をきたしているものに高率に高度な冠動脈石灰化を認めた．呼吸機能検査という非常に簡便な方法で冠動脈疾患を予測できる点で大変意義があると考える．

今回の我々の検討では心拍に同期して心臓CTを撮影したが，近年では冠動脈の石灰化の有無について非同期でも同期との相関が非常に良好だったとの報告もあり，肺CTで冠動脈石灰化が高度なら負荷心電図やSPECTなどさらなる検査を進めるべきとのアルゴリズムも提唱されている^19）．この場合は一回のCT撮影で済むため，被爆に関するメリットがある．

ECLIPSE試験（Evaluation of COPD Longitudinally to identify Predictive Surrogate Endpoints）のサブ解析でもCOPD患者において冠動脈石灰化は予後不良因子であるとの報告がなされている^20）．正常喫煙者とCOPDではCOPDで冠動脈石灰化が高度であり，3年以内に死亡したCOPD患者の石灰化スコアが生存者に比べ高かった．ほかにもCOPDの心血管イベントの発症予測には冠動脈石灰化が年齢，パックイヤー，LDLコレステロール，糖尿病，高血圧と独立して重要だったとの報告もされている^21）．今回の検討で抽出された気流制限喫煙者のうち冠動脈石灰化が高度だったものは予後不良群の可能性があり，禁煙も含めた啓発および精査が必要である．

結論

胸部CTを用いた肺がん検診に呼吸機能検査と心臓CTを併せて行った．無症状の喫煙男性の28％に気流制限をみとめ，COPDが疑われた．また気流制限のある喫煙者は冠動脈石灰化が高度であった．健康診断の際に呼吸機能検査を実施して，気流制限のある喫煙者を抽出し，胸部CTで気腫性変化と冠動脈石灰化を評価することはCOPDの早期発見および冠動脈疾患発症の高リスク者の抽出とその発症予防に有用と思われる．

備考

本論文の要旨は，第28回日本呼吸ケア・リハビリテーション学会学術集会（2018年11月，千葉）で発表し，座長推薦を受けた．

著者のCOI（conflicts of interest）開示

本論文発表内容に関して特に申告すべきものはない．

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