抄録
セルペルカチニブの国際共同第１/２相試験（NCT03157128）の2023年１月カットオフデータを用い，RET融合遺伝子陽性甲状腺癌患者およびRET遺伝子変異陽性甲状腺髄様癌患者の有効性および安全性を評価した。独立評価委員会判定による奏効率（RECIST v1.1）を主要評価項目とした。RET融合遺伝子陽性甲状腺癌患者で標準的な治療歴を有する32名，有さない23名，RET遺伝子変異陽性甲状腺髄様癌患者でカボザンチニブ又はバンデタニブによる治療歴を有する143名，有さない116名の各コホートを解析対象とし（日本人10名を含む），奏効率は74.1％～100％であった。安全性は既報と大きな差はなく，日本人集団も既報と同等であった。セルペルカチニブは，治療歴の有無にかかわらずRET遺伝子異常を有する甲状腺癌患者で本データカットオフ時点でも継続的な有効性が確認され，新たな安全性の懸念は認められなかった。
はじめに
セルペルカチニブは，RETキナーゼを選択的に阻害する低分子標的薬である［１］。2017年に，RET遺伝子異常を有する固形癌患者を対象にセルペルカチニブの有効性および安全性を評価する国際共同第１/２相試験（LIBRETTO-001，NCT03157128，以下本試験）が開始された。本試験の2020年３月カットオフデータで，独立評価委員会判定による奏効率（objective response rate：ORR）を主要評価項目として有効性および安全性が確認され，本邦では2021年にRET融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌，2022年にRET融合遺伝子陽性の根治切除不能な甲状腺癌（thyroid cancer：TC）およびRET遺伝子変異陽性の根治切除不能な甲状腺髄様癌（medullary thyroid cancer：MTC）を効能・効果として承認された。
本試験の2023年１月カットオフデータから，RET融合遺伝子陽性TC患者（コホート１および２）およびRET遺伝子変異陽性MTC患者（コホート３および４）での有効性および安全性を報告する。
対象と方法
本試験の試験方法は既に公表されているため［２,３］，本稿では概要を示す。
試験デザイン・試験方法
本試験は，非盲検，多施設・国際共同，第１/２相試験である。試験デザインおよびセルペルカチニブの用法用量を図1に示す。本試験は関連法規を遵守して実施され，試験実施計画書などは治験審査委員会での承認を受けた。患者からは，試験開始前に同意文書を取得した。
対 象
腫瘍中にRET遺伝子異常が確認された12歳以上の進行性又は転移性固形癌患者で，Eastern Cooperative Oncology Group performance statusが０～２の患者を対象とした。RET融合遺伝子陽性TC患者で，放射性ヨウ素，並びにソラフェニブ又はレンバチニブによる治療歴を有する場合はコホート１に，ソラフェニブ又はレンバチニブによる治療歴を有さない場合はコホート２に登録された。RET遺伝子変異陽性MTC患者で，カボザンチニブ又はバンデタニブによる治療歴を有する場合はコホート３に，治療歴を有さない場合はコホート４に登録された。
評価項目
主要評価項目は，独立評価委員会判定によるRECIST v1.1に基づくORR，主な副次評価項目は，奏効期間（duration of response：DoR），無増悪生存期間（progression-free survival：PFS），および安全性とした。
統計解析
セルペルカチニブ国際共同第１/２相試験の2023年１月カットオフデータを用いて，事前に規定された統計解析計画書に従って解析を実施した。ORRは，最良総合効果が完全奏効又は部分奏効と確定した患者の割合に基づき推定した。DoRおよびPFSは，Kaplan-Meier法を用いて記述的に要約した。安全性は，全体集団，日本人集団ごとにtreatment-emergent adverse event（TEAE）およびtreatment-related adverse event（TRAE）の発現割合を算出した。統計解析には，SAS version 9.4（SAS Institute, Cary, NC, USA）を用いた。
結 果
患者の内訳および患者背景
2023年１月カットオフデータの有効性および安全性解析対象は，コホート１：32名（日本人７名），コホート２：23名（日本人１名），コホート３：143名（日本人１名），コホート４：116名（日本人１名）で，計314名（日本人10名）であった（図1）。患者背景を表1に示す。
有効性
全体集団のORRは，コホート１で81.3％，コホート２で100％，コホート３で74.1％，コホート４で83.6％であった。また，日本人集団で２名以上が登録されたコホート１では，７名中６名（85.7％）で奏効が認められた（表2）。ORR，DoR，１年DoR率，PFS，および１年無増悪生存率を，全体集団，日本人集団ごとに表2に示す。また，DoRおよびPFSについては，全体集団のKaplan -Meier曲線を図2に，日本人集団のSwimmers plotを図3に示す。
安全性
全体集団でのTEAE発現割合は100％（グレード３以上：76.1％）であった。発現割合が40％以上のTEAEは，下痢（48.1％，グレード３以上：5.4％），高血圧（45.9％，グレード３以上：20.1％），疲労（44.6％，グレード３以上：3.2％），便秘（43.6％，グレード３以上：０％），および口内乾燥（43.3％，グレード３以上：０％）であった。全体集団でのTRAEの発現割合は95.5％（グレード３以上：41.7％）であった。TRAEのうち，発現割合が30％以上であったのは，口内乾燥（36.0％，グレード３以上：０％），高血圧（35.4％，グレード３以上：13.1％）であった。
日本人集団でのTEAE発現割合は100％（グレード３以上：70.0％）で，TRAEの発現割合は100.0％（グレード３以上：50.0％）であった。日本人集団で２名以上（20％以上）に認められたTEAEおよびTRAE（全グレードおよびグレード３以上）を図4に示す。日本人患者10名のうち，原疾患の進行により２名（コホート１，３で各１名）が死亡した。
考 察
本試験の全体集団で各コホートのORRは74.1％～100％で，標準的な薬物療法による治療歴の有無にかかわらず，セルペルカチニブの抗腫瘍効果が認められた。DoRおよびPFSデータは打ち切りが多く，１年無増悪生存率は2020年３月カットオフ時のデータ（コホート１で65.3％，コホート２で100％，コホート３で78.0％，コホート４で93.3％）と比べて大きく変わらなかった。一方，ORRはコホート１で81.3％，コホート２で100％，コホート３で74.1％，コホート４で83.6％と，2020年３月カットオフデータでのORR（コホート１で66.7％，コホート２で100％，コホート３で68.3％，コホート４で67.6％）［４］と比べ同程度又はより多くの奏効がみられ，いずれのコホートでも抗腫瘍効果の持続が示唆された。なお，甲状腺腫瘍診療ガイドライン［５］で推奨されている治療のORRは，進行・再発甲状腺分化癌に対して推奨されているソラフェニブで12.2％［６］，レンバチニブで64.8％［７］，進行・再発甲状腺未分化癌に対して推奨されているレンバチニブで27.3％［８］，進行・再発MTCに対して最も推奨されているバンデタニブで45％［９］であった。
既報の2019年［２］および2021年［３］カットオフデータを用いた解析結果と比較して，新たな安全性の懸念は認められなかった。全体集団と日本人集団で安全性に明確な差異は確認されず，日本人集団のみに認められた臨床的に重要な有害事象もなかった。しかし，日本人集団は10名と少なく，うち５名が投与継続中であるため，引き続き注意深く観察を続ける必要がある。
おわりに
セルペルカチニブは，RET融合遺伝子陽性TC患者およびRET遺伝子変異陽性MTC患者を対象とした2023年１月カットオフデータを用いた本解析で，標準的な薬物療法による治療歴の有無にかかわらず，継続的な有効性が期待された。また，安全性プロファイルは既報と大きく異なることはなく，全体集団と日本人集団で安全性に明確な差異は確認されなかった。
謝 辞
本試験はEli Lilly and Companyが実施した。また，本稿作成には日本イーライリリー株式会社が関与し，投稿に関する費用は同社が負担した。本稿のライティング・投稿サポートには，Good Publication Practiceを遵守の上，ProScribe株式会社（Envision Pharma Group）の本間由紀子および海老名寛子が関与した。
本稿で示した結果は，第66回日本甲状腺学会学術集会（2023年12月７日～９日）で発表した。
利益相反
田原信は，日本イーライリリー（株），エーザイ（株），メルクバイオファーマ（株），MSD（株）から講演料を，アストラゼネカ（株），小野薬品工業（株），中外製薬（株），バイエル薬品（株），メルクバイオファーマ（株），（株）ミルテル，MSD（株）から研究費を受領している。竹内伸司は，日本イーライリリー（株）および中外製薬（株）から研究費を受領している。本間義崇は，エーザイ（株），ヤンセンファーマ（株），および楽天メディカル（株）から顧問職の報酬を，大鵬薬品工業（株），中外製薬（株），MSD（株），ノバルティスファーマ（株），GSK（株），ヤンセンファーマ（株），ファイザー（株），バイエル薬品（株），BeiGene，小野薬品工業（株），およびメルクバイオファーマ（株）から研究費を受領している。岩朝勤は，中外製薬（株）から研究費を受領している。森丈治および大森幸枝は，日本イーライリリー株式会社の社員で，Eli Lilly and Companyの株式を保有している。大橋圭明，横田知哉，および清水康は，開示すべき利益相反を有していない。
【文 献】
- 1. Subbiah V, Velcheti V, Tuch BB, et al.: Selective RET kinase inhibition for patients with RET-altered cancers. Ann Oncol 29: 1869-1876, 2018
- 2. Wirth LJ, Sherman E, Robinson B, et al.: Efficacy of selpercatinib in RET-altered thyroid cancers. N Engl J Med 383: 825-835, 2020
- 3. Subbiah V, Wolf J, Konda B, et al.: Tumour-agnostic efficacy and safety of selpercatinib in patients with RET fusion-positive solid tumours other than lung or thyroid tumours (LIBRETTO-001): a phase 1/2, open-label, basket trial. Lancet Oncol 23: 1261-1273, 2022
- 4. 田原 信， Manisha S, Benjamin S他：（O3-4）RET遺伝子異常を有する甲状腺癌患者に対する，セルペルカチニブの有効性及び安全性：国際共同第１/２相試験．日内分泌外会誌 38 Suppl2：S258，2021
- 5. 日本内分泌外科学会・日本甲状腺外科学会 甲状腺腫瘍診療ガイドライン作成委員会編：甲状腺腫瘍診療ガイドライン2018．日本内分泌・甲状腺外科学会雑誌編集部，東京，2018，p66，68，and 71．
- 6. Brose MS, Nutting CM, Jarzab B, et al.: Sorafenib in radioactive iodine-refractory, locally advanced or metastatic differentiated thyroid cancer: a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet 384: 319-328, 2014
- 7. Schlumberger M, Tahara M, Wirth LJ, et al.: Lenvatinib versus placebo in radioiodine-refractory thyroid cancer. N Engl J Med 372: 621-630, 2015
- 8. 独立行政法人医薬品医療機器総合機構：レンビマ®カプセル 4 mg，10 mg 添付文書 第４版 https://www.info.pmda.go.jp/go/pack/4291039M1020_1_18/ 2023年８月23日参照
- 9. Wells SA Jr., Robinson BG, Gagel RF, et al.: Vandetanib in patients with locally advanced or metastatic medullary thyroid cancer: a randomized, double-blind phase III trial. J Clin Oncol 30: 134-141, 2012
