2024 Volume 66 Issue 4 Pages 151-157
Kornmanらは妊娠性歯肉炎患者からPrevotella intermediaが分離されたことを報告し，妊娠時に上昇するエストロゲンやプロゲステロンを栄養として利用できるP. intermediaが妊娠性歯肉炎を惹起する仮説を提唱した1)。この報告がなされて以降，妊娠性歯肉炎の原因はP. intermediaの増加と説明されることが多い。しかしP. intermediaはいわゆるOrange complexに属しており，歯周炎で多く認められる細菌であること，プロゲステロンやエストロゲンを利用できる細菌は他にも多く存在すること等を考えると，P. intermediaは主として妊娠前に歯周炎に罹患していた人から検出されるのか，P. intermedia以外の細菌では妊娠性歯肉炎は発症しないのか，などの疑問が生じる。歯周病が早産・低体重児出産のリスクを高めることが注目されているが，妊娠性歯肉炎と早産・低体重児出産の関係は明らかになっていない。妊婦の多くは若年者で歯周炎の罹患率や重症度は低く，また歯肉増殖もみられるため歯肉炎と歯周炎を区別することは容易ではない。本稿では妊娠性歯肉炎の臨床的な特徴と関連する細菌について我々の知見を紹介し，歯周治療と早産・低体重児出産との関連，妊娠中の歯科治療について考察する。
口腔清掃を停止するとプラーク細菌が堆積し，続いて歯肉炎が惹起される。Page ＆ Schroederによって歯肉炎は組織学的にinitial，early，established lesionに分けられており，さらに歯周炎はadvanced lesionと分類されている2,3)。口腔清掃を停止して約4日でinitial lesionが発症し，辺縁歯肉の結合組織の約5-10%の領域にT細胞を主体とする炎症性細胞浸潤が認められ，浸潤領域でコラーゲン線維の破壊が認められる3)。口腔清掃を停止して約1週が経過するとearly lesionへと進展し，炎症性細胞浸潤は辺縁歯肉の結合組織の約5-15%に増加し，その領域の60%から70%のコラーゲン線維が破壊され，線維芽細胞も障害を受ける3)。Early lesionは3週間以上そのまま経過する場合もあるが，さらにestablished lesionへと進展すると，炎症性細胞浸潤の中にB細胞と形質細胞の占める割合が増加する3)。このためT細胞病変からB細胞病変への変化が歯周炎へと進展する際の特徴であると考えられた4)。しかしestablished lesionから歯周炎へと進行するメカニズムは明らかになっておらず，すべての部位で破壊が進むのではなく，一部の個体で一部の部位が歯周炎へと進展する性質があり，歯周炎には部位特性があると考えられている3,5)。
このモデルが提唱されてから40年以上が経過し，HajishengallisとKorostoffによって現在の視点で再評価され，T細胞，B細胞，マクロファージおよび好中球などの免疫細胞には多様な機能があることが明らかになってきたために，単純にB細胞が歯周炎の発症に関与すると考えることはできないことが指摘されている6)。
一方で免疫細胞の個々の分子の役割が明らかになってきたことで，分子標的薬を用いて特定の分子を標的とした治療が開発されているため，特定の分子が歯周組織に与える影響についてヒトを対象とした研究で観察することが可能になってきている。たとえばリウマチでは抗CD20抗体を投与してB細胞を抑制する治療が行われているが，これらの患者の歯周組織の変化を観察した研究では，抗CD20抗体の投与によって歯周組織が改善したことが報告されている7)。さらに白血球粘着不全症候群（Leucocyte Adhesion Deficiency Syndrome）の患者ではTh17が活性化して重度歯周炎が発症することが知られているが，IL-23依存性のIL-17産生を阻害するustekinumabの投与によって歯肉の炎症が改善することが報告されている8)。分子標的薬が歯肉炎・歯周炎の治療目的のためだけに用いられることはないため，全身疾患のない患者で同じ所見が得られるのか厳密にはわからないものの，特定の分子と臨床的所見の関係をヒトで観察することができるのは大きな進歩である。
歯肉炎を表す臨床的な指標として，プロービング時の出血（Bleeding on probing：BOP）と歯肉炎指数（Gingival Index：GI）があげられる。BOPはプロービング時の出血を観察するものであり，歯肉炎の診断は基本的にBOPに基づいて行われる9)。BOPが10%以上であり，歯周炎のない患者を歯肉炎と診断し，さらに30%未満であれば限局型，30%以上であれば広範型と分類することが提唱されている9)。
Offenbacherらは6768人の被験者に対してプロービング深さが3 mm以下でBOPが10%未満のBacterial Gingival Interface（BGI）-Healthy（BGI-H）群と，プロービング深さが3 mm以下でBOPが10%以上のBGI-Gingivitis（BGI-G）群，4 mm以上のプロービング深さ（Deep lesion：DL）を有してBOPが10%未満（Low Bleeding：LB）のBGI-DL/LB群，BOPが10%以上50%未満（Moderate bleeding：MB）のBGI-DL/MB群，BOPが50%以上（Severe bleeding：SB）のBGI-DL/SB群の5群に分けて臨床症状，歯周病原細菌に対する血清抗体価および歯肉溝浸出液の炎症メディエーターを検討した。同じプロービング深さの部位でも5群の間でBOP陽性の割合が異なり，BGI-DL/SB群＞BGI-G群＞BGI-DL/MB群＞BGI-H群，BGI-DL/LB群の順に陽性率が高かった。BGI-G群ではCampylobacter rectusに対する血清IgG抗体価が有意に高く，またBGI-DL/MB群とBGI-DL/SB群ではPorphyromonas gingivalisおよびC. rectusに対する血清IgG抗体価が有意に高かったこと，さらにBGI-DL/SB群では歯肉溝滲出液中のIL-1，IL-6やPGE2が高かったことを報告している10)。これらのことからBOPの割合（%）は細菌に対する炎症反応の強さを示す臨床的な指標として有用である可能性が示唆される。
GIは0から3までの指数となっており，プローブによる擦過によって歯肉からの出血がない場合，視診で炎症がなければGI=0，あればGI=1となる。GIにおけるプローブによる擦過は歯肉辺縁から1-2 mmの深さの部位にプローブを約45度の角度で挿入擦過し，出血が認められればGI=2，自然出血があれば3となる。GIの値は歯肉炎における組織学的な変化と相関しており，GI=2の歯肉組織はearly lesionに相当し，炎症性細胞浸潤の約25-28%がリンパ球で形質細胞は2-3%であったことが報告されている11)。
ChavesらはBOPとGIの関係を検討し，BOPがプロービング深さと相関があったのに対して，GIはプラークインデックスと相関したことなどから，BOPとGIは歯肉の炎症の異なる特徴を測定していると考察している12)。BOPは歯周組織検査を行う際に各部位ごとのリスク診断にも用いられており，BOP陰性の部位では悪化するリスクが低いことが報告されている13)。これに対しGIは出血のない炎症性の変化もインデックスに含まれているため，初期段階の歯肉炎を捉えられる。BOPとGIが共に陽性となる一致率は4 mmより深いプロービング深さ部位で最も高く（85.4%），ともに陰性となる一致率は2 mm以下の浅いプロービング深さ部位で最も高かった（77.7%）ことが報告されているが12)，両者が一致せずBOP陰性でGI陽性所見が認められる場合は，アタッチメントロスをおこす可能性の低い歯肉炎であると思われる。
妊娠性歯肉炎はプラーク性歯肉炎の一つとして分類されており，60-75％の妊婦に認められる14)。妊娠性歯肉炎は多くの場合，妊娠第2期（13-28週）から3期（29-40週）にかけて最も増加し，9ヶ月目には減少して出産後には妊娠前の状態に戻るとされる14)。
Raber-Durlacherらは歯周組織が健康な妊婦に対し妊娠中と出産後6ヶ月後に実験的歯肉炎を誘発させ，臨床症状とP. intermediaの割合の違いを検討した15)。その結果，妊娠中の実験的歯肉炎では出産後と比較して実験開始時から終了時（14日間）通じて歯肉の発赤，腫脹および出血が常に重度であった15)。妊娠中の実験的歯肉炎においてはP. intermediaの割合が増加した（平均1.1から14日めで10.3%）が，出産後の実験的歯肉炎ではP. intermediaの割合に変化は見られなかった15)。
Carrillo-de-Albornozらは歯周炎のない妊婦48人を対象に妊娠第1期，2期および3期の歯肉縁下プラークを採取し，培養法を用いてAggregatibacter actinomycetemcomitans，P. gingivalis，P. intermedia，Tannerella forsythia，Parvimonas micra，C. rectus，Fusobacterium nucleatumの割合を検討した。その結果，妊娠の時期で歯周病原細菌の割合に変化がなかったが，出産後に有意に変化し，P. intermediaが出産後に増加した一方で他の細菌の割合は有意に減少していた。またP. gingivalisが検出された患者では検出されなかった患者と比較して，妊娠第2期および第3期のGIが有意に高かったことを報告している16)。また彼らは唾液中のプロゲステロンとエストロゲン，歯肉溝浸出液中のIL-1βとPGE2を測定し，GIとの比較を行った17)。その結果，妊娠中の唾液プロゲステロンとエストロゲン，歯肉溝滲出液中のIL-1βとPGE2は出産後と比較して高かった17)。しかしプロゲステロン，エストロゲン，IL-1βおよびPGE2の値はいずれも妊娠中のGIの上昇と有意な相関を示さなかった17)。
Gursoyらは唾液中のエストロゲン，プラークの量（visible plaque index：VPI）とBOPを測定し，BOPとエストロゲンおよびプラークの量との関係を検討した18)。その結果，妊娠第2期と第3期で唾液エストロゲンは有意に上昇したが，妊娠期間を通じてVPIは減少傾向にあり，BOPは妊娠第2期で上昇した後に低下していた。VPIを20％，唾液エストロゲンを中央値で高い群と低い群に分けた時，エストロゲンとVPIが高い群ではBOPが有意に高かったことから，エストロゲンは妊婦におけるプラークに対する歯肉の炎症の大きさを決定すると考察している18)。
妊娠性歯肉炎におけるGIを調べたシステマティックレビューでは，妊娠によってプラークインデックスは変わらなかったにも関わらず，GIが有意に増加したことを報告している19)。このことから，妊娠性歯肉炎は妊娠に伴うプラークコントロールの悪化（プラークの量的な増加）によるものではないことが示唆される。
また妊婦の細菌叢に関するSystematic reviewにおいても，P. intermediaやP. gingivalisが検出されるという報告がある一方で，特定の細菌の増加は認められないという報告もあり，結論に至っていない20)。
歯周組織が健康な女性を対象として妊娠女性と非妊娠女性を比較したKatoらの報告では21)，妊婦のGI（妊婦0.29±0.41，非妊娠女性0.04±0.08），プロービング深さ（妊婦2.22 mm±0.28，非妊娠女性1.96±0.17）およびPESA（妊婦1199.29 mm2±155.30，非妊娠女性968.97±106.86）は非妊娠女性と比較して有意に高かったが，BOPに有意差は認められなかった（妊婦7.88%±8.15，非妊娠女性8.18±6.25）ことが報告されている22)。また妊婦では唾液中のエストラジオールおよびプロゲステロン濃度が有意に上昇し，Bifidobacterium数が増加していたが，唾液中のP. gingivalis，P. intermedia，A. actinomycetemcomitansの数に差は認められなかった（図1）21)。さらに妊婦のGIは唾液中のBifidobacterium数と正の相関を示したのに対し，P. gingivalisの数と負の相関を示していた（図2）21)。この結果は歯周組織が健康な妊婦においてもP. gingivalis，P. intermedia，A. actinomycetemcomitansなどの歯周病原細菌の増加を伴うことなく妊娠性歯肉炎が発症したことを示唆している。
妊婦，非妊婦における唾液中の細菌数
妊婦，非妊婦における唾液中のBifidobacterium（Bifidobacterium属，B. adolescentis，B. dentium）数と歯周病原細菌（P. gingivalis，P. intermedia，A. actinomycetemcomitans）数を，real-time PCR法を用いて比較した。統計解析にはMann-Whitney U検定を用いた。
妊婦におけるGingival Index（GI）と唾液中の細菌数の関係
妊婦のGI値とBifidobacterium数およびP. gingivalis数との相関関係をSpearmanの順位相関係数を用いて解析した。
Offenbacherらはハムスターを用いてP. gingivalisの感染が出産や仔の体重などに違いが生じるかを検討し22)，P. gingivalis感染に伴ってTNF-αやPGE2が上昇し，仔の体重が減少し，死亡率が上昇したことから，歯周炎が早産・低体重児出産に関わる可能性があることを提唱した。Pageらは様々な動物における歯周病について記載する中で，マウスやラットは解剖学的にヒトにおける歯周組織の慢性炎症を引き起こすことができないことを指摘しており23)，このような視点は動物実験の結果を臨床的に解釈する上で重要である。しかしOffenbacherらのハムスターの実験は歯周炎ではないものの，モデルとして受け入れられている。マウスやラットを用いた研究は歯周病と全身の関係を調べるものが多いが，最近では咬合性外傷に関してもマウスを用いた研究が報告されている24)。マウスやラット以外の動物を用いた病態に関する研究は1980年代以前の結果に依存するところが大きい。
Mossらは891人の妊婦を対象として歯周組織検査を妊娠26週前と出産直後（48時間以内）の2回行い，出産時に4 mmのプロービング深さが残るような2 mm以上のプロービング深さ部位の増加が4箇所以上認められる場合をGingivitis/periodontitis incidence/progression（GPIP）と定義して，GPIPと関連する臨床所見について検討した25)。その結果BOPが10%以上あること，および4 mm以上のプロービング深さ部位の存在がGPIPのリスクの上昇と関連しており，GPIPのリスクは4 mm以上のプロービング深さ部位がある場合，BOPが低い場合でOR 1.3（95%CI：0.5-3.3）で，高い場合はOR 3.0（95%CI：2.2-4.3）であった25)。
Offenbacherらは1020人の妊婦を対象に早産と歯周組織の関係について検討した。歯周組織が健康な人の早産は11.2%であったのに対し中等度から重度歯周炎の場合28.6%で有意に高かった（RR 2.0, 95% CI 1.2-3.2）26)。さらに妊娠中に歯周炎が進行した妊婦の早産は6.4％であったのに対し，進行しなかった人では1.8％であり，有意に高かった（RR 2.4, 95% CI 1.1-5.2）26)。
Yeらは47人の切迫早産の妊婦と48人の健常妊婦の比較を行い，P. gingivalisの感染，A. actinomycetemcomitans感染に伴うBeta-2-glycoprotein Iに対する自己抗体の上昇が早産のリスクとなることを報告した27)。また早期低体重児出産の患者13人の胎盤からは歯周病原細菌が検出され，特に胎盤からのF. nucleatum検出が切迫早産と関連していたことを報告している。これらの結果から歯周病細菌の感染に伴う炎症反応，あるいは細菌が胎盤に作用して早産を引き起こす可能性や，Beta-2-glycoprotein Iに対する自己抗体が血栓形成を通じて早産を引き起こすことが示唆される。
多くの研究から歯周炎によって早期・低体重児出産のリスクは高まると考えられている28)。また早産・低体重児出産に対する歯周治療の介入の効果に関してもシステマティックレビューで一定の効果が認められている29-31)。
早産・低体重児出産に対する日本産科婦人科学会，日本産婦人科医会のガイドラインでは妊婦・授乳婦のう蝕・歯周病に対する注意点として，歯科医師と連携し，妊婦・授乳婦に定説な口腔ケアを勧めるとしている32)。また妊娠中，授乳中も歯科医療は安全であり，妊娠・授乳を理由に歯科治療を保留する必要がないことが明記され，歯科治療の遅れが逆に多くの問題を引き起こす可能性に言及している32)。しかし妊娠中の歯周治療が早産や低体重児出産に与える影響については効果あり33,34)と効果なし35-37)の双方の論文を引用し，結論が出ていないとしている32)。日本産婦人科医会のガイドラインで効果なしとした論文35-37)の後のシステマティックレビューで効果が認められていることから29-31)，現時点でのエビデンスとしては効果があると考えるのが妥当である。
早産・低体重児出産のリスク因子は歯周炎の他にも頸管短縮，多胎妊娠，喫煙，飲酒，母親のBMIの異常な低値や異常な高値，妊婦の年齢の低値（20歳以下）や高値（35歳以上），男性の年齢の高値（40歳以上），不安，ストレスなど多岐に及ぶ38-40)。ガイドラインでは喫煙や飲酒に対して妊娠は是正する良い機会であるとされている32)。また妊娠性糖尿病や妊娠性高血圧症に対して妊娠の初期段階で確認することが求められている32)。産婦人科と協力して歯科治療に臨む際は，血圧や血糖コントロールの状態，使用可能な薬物を確認した上で治療計画を立案し，歯科においても禁煙指導など生活習慣の改善をサポートすることが望ましい。
歯周組織が健康な妊婦の妊娠性歯肉炎では，GIは上昇するもののBOPは増加せず，Bifidobacteriumが増加し歯周病原細菌の増加は認められなかった21)。妊娠性歯肉炎で歯周ポケットや歯周病原細菌が必ずしも検出されないという事実は，早産・低胎児出産に妊娠性歯肉炎が直接関係するとは言えない可能性がある。また歯周炎に関しても，妊娠中に発症するよりも妊娠前に既に歯周炎を発症していた可能性が高いと思われる。歯周病は早産・低体重児出産のリスク因子であるが，妊娠していない時期に歯周治療を行う方が，妊娠後よりも治療の制約や患者の負担が少ない。歯科的にも注意が必要な早産・低胎児出産のリスク因子として20歳以下，あるいは35歳以上の妊娠がある。若年者に多い摂食障害は早産・低胎児出産のリスクを高めるが，口腔内に特徴的な症状が認められる事が多く41)，早期に発見して対応する必要がある。典型的な症状として，摂食障害に伴う嘔吐により上顎前歯口蓋側や下顎臼歯咬合面の酸蝕症がみられる。また拒食症では，頻回のブラッシングによる頬側歯肉の歯肉退縮と歯石沈着が報告されている。年齢が高くなれば歯周病だけでなく糖尿病や高血圧の罹患率も上昇するため，内科・産婦人科との連携も重要となる。早産・低体重児出産のリスクを減らすためには，歯周病以外のリスクに配慮しながら妊娠前に健康な歯周組織を確立することが必要である。
今回の論文に関連して，開示すべき利益相反状態はありません。
