2020 Volume 60 Issue 10 Pages 682-687
早期ステロイド・パルス治療後，後療法なしで1年間再発のなかったchronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids（CLIPPERS）の37歳男性例を報告する．左半身表在覚低下，失調性歩行障害で来院し，橋のT2高信号病変と多発点状造影効果を認めた．第20病日からステロイド・パルス治療を行い寛解後，1年間再発を認めなかった．CLIPPERSは後療法なしでは再発する報告が多く慎重な経過観察を要するが，貴重な症例と考えられ報告した．
Chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids (CLIPPERS) is a brainstem predominant lymphocytic inflammatory disease, which often relapses without oral immunosuppressants. This report describes a 37-year-old male case of CLIPPERS without relapse for 1 year after early steroid treatment. He was admitted to our hospital because of sensory disturbance in the left side of his body and ataxic gait. Gadolinium-enhanced T1-weighted MRI revealed multiple punctate and curvilinear enhancements in the pons and right middle cerebellar peduncle. We started treatment with high-dose intravenous methylprednisolone (IVMP) therapy on the 20th day of the illness. His neurological symptoms dramatically improved. Follow-up MRI showed that the enhancing lesions disappeared. We diagnosed him with CLIPPERS based on the clinical course, radiological findings, and steroid response. He did not take any oral immunosuppressant after discharge. However, there was no clinical and radiological relapse for 1 year after the IVMP therapy. Although this case requires careful follow-up because of recurrence risk, early steroid treatment was possibly related to 1-year remission.
Chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids（CLIPPERS）は橋を中心とした血管周囲にリンパ球浸潤を認め，亜急性に失調や構音障害，眼球運動障害，感覚障害などを呈する疾患で，MRIにおける多発微小造影病変および著明なステロイド反応性を特徴とする1）．病初期は非特異的な症状を呈することが多く，発症から診断まで時間がかかることも多い2）～5）．また，再発により高度障害を生じる症例も存在し，通常，後療法としてのステロイド内服が行われる6）．われわれは発症初期にCLIPPERSを疑い早期にステロイド・パルス治療を施行し，その後，後療法なしで1年間再発を認めなかったCLIPPERSの37歳男性例を経験したため報告する．
症例：37歳男性
主訴：左半身の触覚低下
既往歴：11歳時に左大腿骨頭すべり症に対し手術を受けた．33歳時に左下腿を骨折した．
家族歴：特記すべき事項なし．
生活歴：飲酒はビール350 ml/日を毎日摂取している．喫煙は20本/日を20歳から継続している．
内服薬：なし．
現病歴：2018年4月下旬，起床時から左手指，左足，左側腹部で物が触れた時の感覚鈍麻を自覚した．徐々に感覚鈍麻の部位が広がり，数日後には左前腕，左下腿にも認められた．その後，頭頂部から後頭部にかけて両側性の頭痛が出現した．また同時期から，歩行時のバランスのとりにくさを自覚するようになり，5月初旬（第10病日）に当院脳神経外科を紹介受診し，MRIを施行した．T2強調画像にて橋に高信号病変を認め同科に入院した．入院後，左側顔面の触覚低下が出現し，ふらつきの悪化を認めた．入院7日目（第16病日）に精査加療目的に当科に転科した．
一般身体所見：身長171 cm，体重95 kg，BMI 32.5，血圧118/69 mmHg，脈拍93/分・整，体温36.4°C．その他に特記すべき所見はなかった．
神経学的所見：意識清明．脳神経系では右注視方向性眼振を認めた他，左三叉神経1～3枝の全領域で表在覚低下が見られた．運動系では四肢，体幹共に明らかな筋力低下はなかった．感覚系では表在覚低下を左上下肢遠位，左側腹部に認めた．四肢で腱反射は亢進していたが，病的反射はなかった．指鼻指試験および踵膝試験で，四肢の軽度の失調を認めた．Romberg徴候陰性で，つぎ足歩行は不可能であった．
検査所見：血液検査では白血球9,200/μl，CRP 0.04 mg/dlと明らかな炎症反応を認めなかった．自己抗体の評価を行ったが，抗核抗体，抗SS-A抗体，抗SS-B抗体，抗DNA抗体，MPO-ANCA，PR3-ANCA，抗AQP4抗体は全て陰性であった．可溶性インターロイキン2レセプターは409 U/mlと明らかな上昇を認めなかった．髄液は無色透明で，細胞数97/μl（P:M 0:1），蛋白59.2 mg/dl，糖65 mg/dl，IgG index 0.54，MBP 40.0 pg/ml，オリゴクローナルバンド陰性であった．髄液培養は一般細菌，抗酸菌共に陰性であった．髄液細胞診で異常細胞を認めなかった．単純MRI T2強調画像では橋から右中小脳脚にかけて高信号病変を認めた（Fig. 1A～C）．造影MRIでは多発する点状造影効果を認めた（Fig. 1D～F）．その他，胸腹部単純CTを施行したが，明らかな腫瘍性病変は認めなかった．
T2-weighted images (1.5 T) showed diffuse high-intensity lesions in the pons and right middle cerebellar peduncle (A–C). Gadolinium-enhanced T1-weighted images (1.5 T) revealed multiple punctate and curvilinear enhancements in those legions (D–F).
入院後経過：入院11日目（第20病日）からステロイド・パルス治療を1コース（メチルプレドニゾロン1,000 mg/日の3日間連続静注）を行った．1コース終了後，歩行の安定性が改善し眼振は消失した．また，表在覚の低下が軽減した．入院14日目（第23病日）のMRIではT2強調画像の高信号病変は軽減し，点状造影効果はほぼ消失した（Fig. 2）．臨床経過，入院時MRI所見およびステロイド反応性からCLIPPERSと診断し，ステロイド・パルス治療を計3コース行った．症状は著明に回復し失調は消失した．しかし，左側の口唇周囲でわずかに触覚低下が残存した．後療法を検討したが，本人が経過観察を希望し，開始しなかった．入院26日目（第35病日）に自宅退院．再発リスクを考慮し，退院後外来にて神経所見およびMRIの経過観察を行う方針とした（Fig. 3）．退院4ヶ月後の外来では，口唇周囲の触覚低下も消失し，造影MRIでも再発を認めなかった．その後も外来経過観察を行ったが，退院1年後時点で臨床症状，MRI共に再発を認めなかった．
T2-weighted images (1.5 T) showed residual high-intensity lesions (A). Gadolinium-enhanced T1-weighted images (1.5 T) revealed apparent improvement of enhancing lesions (B).
The patient presented with sensory disturbance, ataxia, and nystagmus. These symptoms were rapidly improved after the intravenous methylprednisolone (IVMP) therapy.
CLIPPERSは2010年にPittockらにより提唱された疾患概念であり，橋を中心とした血管周囲のリンパ球浸潤に伴い，MRIにて多発点状造影効果を呈し，著明なステロイド反応性が認められる疾患である1）．臨床症状は多彩で，失調，構音障害，眼球運動障害，感覚障害，味覚障害，偽性球麻痺，耳鳴，麻痺などが亜急性に出現する．障害部位に浸潤するリンパ球の多くをCD4陽性細胞が占め，CD8陽性細胞，CD20陽性細胞は少数に留まる6）．
CLIPPERSは明確な診断マーカーがなく，他疾患との鑑別が重要である．特に，中枢神経原発リンパ腫7）～10）やリンパ腫様肉芽腫症11）では類似の画像所見を呈する場合があり，病初期にステロイド反応性を認めることも多い．生検が診断に用いられる場合があるが，初期にCLIPPERSと病理学的に診断された後にB細胞性リンパ腫を呈した報告も存在する7）．更には，T細胞性リンパ腫12）およびホジキンリンパ腫5）の寛解後にCLIPPERSを呈した症例も報告されているため，リンパ関連疾患とCLIPPERSの鑑別には総合的な判断が必要である．2017年にTobinらは臨床経過，画像，病理所見を用いた診断基準を提唱しているが，特異的な基準が多くCLIPPERS症例でも基準を満たさない場合が多い13）．Simonらは2012年にCLIPPERSの主要症状として，亜急性の失調および構音障害，脳幹を主座とした多発点状造影病変，著明なステロイド反応性を挙げており6），本例の臨床経過，画像所見に合致する．本例では病理学的検査を施行していないが，特異的抗体や腫瘍性病変，臓器障害を認めず，発症後1年間経過しても他疾患を示唆する所見を認めないことからCLIPPERSと診断した．
病態の詳細は不明な点が多いが，当初Pittockらはリンパ球浸潤およびステロイド反応性から炎症性機序を考え，血管周囲に存在する自己抗原に対する免疫反応の可能性を指摘している1）．しかし，CD4陽性細胞への抗原提示は，MHCクラスII分子を介し，主に外部からの抗原に対して行われており，内因性の病態と矛盾する14）．更に，インフルエンザワクチン投与後や帯状疱疹後にCLIPPERSを発症した症例が報告されていることから15）16），体外の抗原が誘因となっている可能性もある．また，IgEの上昇を呈するCLIPPERSの報告もあり，アレルギーの後期反応でマクロファージがCD4陽性細胞を刺激する可能性が指摘されている2）17）．現時点ではCLIPPERSを引き起こす引き金となる明確な因子は特定されていないが，外因に対する免疫反応が関わっている可能性がある．
CLIPPERSは再発例が多く高度障害に至る場合もあるため，ステロイド内服を始めとした後療法が推奨されている6）．国内の報告では，後療法を行わなかった2症例に関して治療後約1か月で再発に至っており，ステロイド内服導入を行わずに再発を防ぎえた報告は検索した限りなかった（Table 1）2）～5）12）18）～22）．そのため，本例が後療法なしで1年間再発が認められなかったことは特徴的な点として挙げられる．本例ではステロイド・パルス治療を3コース施行しているが，5コース施行後に再発した症例報告もあり22），ステロイド・パルス治療の回数を増やすのみでは再発予防に繋がるとは考えにくい．本例の治療開始時期は第20病日目であり，既報告より比較的早い．早期からステロイド・パルス治療を繰り返したことがCD4陽性細胞を始めとした炎症細胞に作用して再発予防につながった可能性は考えられる．ただし，早期治療後に再発した報告も存在し19）21），正確な病態は不明である．今後，症例の蓄積に伴い，再発予防につながる因子が判明する可能性は考えられる．
| Author | Age | Sex | Period from onset to admission or treatment | Steroid treatment | Relapse |
|---|---|---|---|---|---|
| Tohge (2012) | 54 | F | 2 months (onset to admission) |
mPSL 1,000 mg/day for 3 days followed by PSL 1 mg/kg/day |
no relapse after treatment (The follow-up period was not described.) |
| Tani (2014) | 66 | F | 1 month (onset to treatment) |
betamethasone 16 mg/day | relapse at a dose of PSL 10 mg/day during hospitalization |
| Togawa (2014) | 86 | F | 2 months (onset to admission) |
mPSL 1,000 mg/day for 5 days followed by PSL 20 mg/day |
N/A |
| Ueno (2014) | 58 | M | 6 months (onset to admission) |
mPSL 1,000 mg/day for 3 days followed by PSL 30 mg/day |
no relapse 6 months after treatment |
| Kawabe (2015) | 19 | M | 1 and a half months (onset to treatment) |
mPSL 1,000 mg/day for 3 days (5 cycles) without oral steroid |
relapse 2 weeks after discharge |
| Mashima (2015) | 31 | M | 3 months (onset to admission) |
mPSL 1,000 mg/day for 5 days followed by PSL 1 mg/kg/day |
relapse at a dose of PSL 10 mg/day 1 year and 10 months after treatment |
| Nakamura (2016) | 42 | F | N/A | mPSL 1,000 mg/day for 3 days (2 cycles) followed by PSL 25 mg/day |
N/A |
| Ohta (2017) | 37 | F | 9 days (onset to admission) |
mPSL 1,000 mg/day for 3 days (2 cycles) without oral steroid |
relapse 1 month after treatment |
| Matsuura (2017) | 49 | M | 48 days (onset to treatment) |
mPSL 1,000 mg/day for 3 days followed by PSL 60 mg/day |
relapse at a dose of PSL 20 mg/day 2 months after treatment |
| Okune (2018) | 29 | M | N/A | mPSL 1,000 mg/day for 3 days followed by PSL 55 mg/day |
no relapse 6 months after treatment |
| Our case | 37 | M | 20 days (onset to treatment) |
mPSL 1,000 mg/day for 3 days (3 cycles) without oral steroid |
no relapse 1 year after treatment |
N/A: not available, mPSL: methylprednisolone, PSL: prednisolone.
現状では，無症状で20年以上経過したのちに再発した報告も存在するため23），長期の経過観察が望ましいと考えられる．また，CLIPPERS寛解後に腫瘍性疾患が出現する場合もあり7），少なくとも1年に1回程度は造影MRIでの評価を行うことが必要と思われる．
CLIPPERSはCD4陽性細胞が関連した中枢神経系の炎症性疾患で，再発リスクが高いことが特徴である．通常は長期のステロイド内服が行われるが，本例のように後療法をせずに1年間再発しなかった症例も存在する．現時点では病態の詳細は不明な点が多いが，症例の蓄積により長期の寛解に関連する因子が明らかになる可能性がある．
本報告の要旨は，第227回日本神経学会関東・甲信越地方会で発表し，会長推薦演題に選ばれた．
※著者全員に本論文に関連し，開示すべきCOI状態にある企業，組織，団体はいずれも有りません．
