Review
Coronavirus disease 2019 (COVID-19) and headaches
2020 Volume 60 Issue 9 Pages 589-596
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2020 Volume 60 Issue 9 Pages 589-596
新型コロナウイルス感染症（coronavirus disease 2019; COVID-19）の大流行に伴い，その対策や感染拡大防止に加え我々の社会的状況も激変しつつある．近年COVID-19に伴う神経症状は稀ではなく，頭痛は主な神経症状として注目されつつある．COVID-19に伴う頭痛の頻度は21臨床研究，8メタアナリシスにより5.6％～70.3％に認めた．一方COVID-19に罹患していない医療従事者などにおける頭痛は11.1％～81.0％にみられた．頭痛の詳細を記載した報告は少なかったが，本稿ではCOVID-19と頭痛の関連においてその頻度，特徴や病態について議論したい．
Over the course of the new coronavirus infectious disease (coronavirus disease 2019; COVID-19) pandemic, our social situation has been changing dramatically, in addition to the substantial efforts made for the early and appropriate management of COVID-19 and preventing this infection spreading. Recently, neurological symptoms associated with COVID-19 have been shown to be not uncommon, with headaches receiving attention as one of the main neurological symptoms. The frequency of headaches associated with COVID-19 ranged from 5.6% to 70.3%, based on 21 clinical studies and 8 meta-analyses. However, headaches were observed in 11.1% to 81.0% of non-COVID-19 individuals, including healthcare workers caring for COVID-19 patients. Although detailed descriptions of headaches were rarely provided in the literature obtained, in this article, I wil discuss the frequency and characteristics of headaches, and the pathophysiology of headaches as it relateds to COVID-19.
2019年12月中国武漢より発症したsevere acute respiratory syndrome coronavirus 2（SARS-CoV-2）による肺炎1），新型コロナウイルス感染症（coronavirus disease 2019; COVID-19）は世界的大流行を引き起こし，2020年5月29日時点で全世界の感染者は559万人，死亡者は35万人にのぼる．COVID-19の前線で治療に当たる医療従事者への精神・身体的負担は大きく，さらに感染拡大防止策としての社会的行動制限は，現在においても社会的に多大な影響を及ぼしている．中国30省552病院からのCOVID-19患者1,099例の報告では臨床症状として発熱が最も多く（88.7％，入院時は43.8％），そのほか咳（67.8％），痰（33.7％）などの呼吸器症状とともに肺のすりガラス陰影（56.4％）を認め，その致死率は1.4％であった2）．またCOVID-19により死亡した168例の検討では，95.8％が50歳以上（年齢中央値70歳），であり74.4％に一つ以上の共存症（高血圧50.0％，糖尿病25.0％，虚血性肺疾患18.5％）を有していた3）．SARS-CoV-2はヒトに感染する新しいbetacoronavirusでありSARS-CoVと79.6％のゲノムシークエンスを共有し4），肺と小腸に多く発現するACE2受容体5）を介して上気道や鼻咽頭から侵入する．他の報告からも特徴的な肺炎像を呈する呼吸器感染症として報告がなされた6）7）．その一方で，COVID-19の中枢神経感染8）の他，痙攣・脳症9）やギラン・バレー症候群10）などが報告され，神経症状・神経学的合併症が注目されるようになった．急性期脳梗塞，脳出血や脳静脈血栓症などの脳血管障害はCOVID-19患者の2.8～23％に報告されている11）．Maoら12）のCOVID-19の神経症状に関する検討では214例中36.4％に何らかの神経症状（中枢神経徴候（めまい，頭痛，意識障害，脳血管障害，失調，痙攣）や末梢神経徴候（味覚・嗅覚障害，視覚障害，神経痛）および，骨格筋障害）がみられた．重症例では脳血管障害，意識障害，骨格筋障害が多かった．中枢神経症状に限ると24.8％であり，その中では浮動性めまい（16.8％）と頭痛（13.1％）が多く，意識障害は全体の7.5％であった．COVID-19により急性呼吸窮迫症候群（acute respiratory distress syndrome; ARDS）を生じた重症例の検討では58例中84％に神経徴候を認めた13）．
COVID-19の神経学的合併症におけるreviewではCOVID-19発症前の神経疾患は平均8％にみられ，脳卒中の既往はCOVID-19の重症化（ICU治療，転帰不良）と関連していた14）．さらにCOVID-19発症後の神経学的合併症は6～67％にみられ，COVID-19発症後の脳卒中発症リスクとして高齢，重症，心血管疾患・脳卒中既往があげられた．このreviewでは頭痛は合併症としては含まれていない．
現時点でCOVID-19に関連する神経症状や神経学的合併症に関するreviewがいくつか公表されているが15）～17），頭痛に焦点を置いたものは少ない18）．頭痛はCOVID-19の神経症状が注目される前からも，他の呼吸器症状と共に主要症状として報告がなされている2）19）．本稿ではCOVID-19の合併症状としての頭痛の頻度や特徴，およびその推定される発症機序，そしてCOVID-19非罹患者における頭痛の影響を明らかにする目的で文献検索を行った結果をまとめた．
2020年5月1日～15日の間MEDLINE, PubMedのデータベースを用いて“SARS-CoV-2”または“COVID-19”と“encephalitis”，“meningitis”，“headache”の組み合わせで検索を行い122件を抽出した．文献精査より重複および英文以外の文献は除外し，中枢神経障害や他の神経障害に欠き，頭痛の特徴の記載のない症例報告や10例未満のケースシリーズは除外した．また採択した文献の引用文献内の関連する症例報告や文献も含めた．本論文投稿後に6月1日に公表されたスペインからの大規模サンプルを対象にした研究を含め，最終的に57件を採択した．採択した文献から，COVID-19患者の頭痛の頻度と特徴，COVID-19非罹患者の頭痛の頻度と特徴および頭痛に関連する中枢神経病変や神経疾患（症例報告）に分けて検討した．
渉猟した範囲で頭痛の頻度を記載したケースシリーズを含めた臨床研究は21あり2）12）19）～37），頭痛を評価項目として含めたメタアナリシスは6研究であった16）38）～42）（Table 1）2）12）16）19）～42）．頭痛の頻度は5.6％～70.3％にみられたが，その性状，部位，持続時間などを詳細に記録した研究はなかった．他の臨床症状の関連として，頭痛と胃腸症状25）や肺炎32）との関連を示す研究があった．COVID-19重症例（11.3％）と非重症例（11.9％）との比較では頭痛頻度に差はなかった38）．欧州からのCOVID-19軽・中等症例1,420例（10％が入院加療）の多施設研究では，頭痛は他の呼吸器症状も含めた臨床症状の中で最も高頻度であった（70.3％）35）．軽度の症状がある803例の医療従事者を対象にしたオランダからの研究では，90例がCOVID-19と診断され，頭痛は嗅覚障害，極度の疲労，全身倦怠感や発熱とともにSARS-CoV-2 PCR陽性と関連していた36）．Huら34）のCOVID-19患者59例を対象にした後ろ向き研究では頭痛の存在はSARS-CoV-2 PCRの陰転化と関連がみられた（OR 7.553; 95%CI 1.011～28.253）．Romero-Sánchezら37）による841例のCOVID-19入院患者を対象にしたスペイン2施設の後ろ向き研究では，何らかの神経症状は全体の57.4％と高率にみられた．非特異的症状の中では頭痛は全体の14.1％と，筋痛（17.2％）に次いで多くみられた．頭痛の発症はCOVID-19発症早期に多かった．COVID-19重症度別の検討では頭痛の頻度は重症例11.6％，非重症例15.8％と非重症例で高い傾向にあったが両群に有意差はなく，Fuら38）のメタアナリシスと同様の結果であった．
| Authors | Study type | Country, region |
N (male) | Median age (range, y) |
Number with headaches (%) |
Characteristics, time of onset | Features associated with headache |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Guan et al2) | Retrospective, multicenter study |
China, 30 provinces |
1,099 (58.1%) | 47 (35–58) | 150 (13.6%) | NA | NA |
| Huang et al19) | Observational study |
China, Wuhan |
41(73%) | 49 (IQR 41–58) | 3 (7.3%) | NA | NA |
| Chen et al21) | Retrospective study |
China, Wuhan |
99 (67.7%) | *55.5(13.1) | 8 (8%) | NA | NA |
| Chung et al23) | Retrospective study |
China, Sichuan |
21 underwent chest CT (62%) |
51 (29–77) | 3 (14%) | NA | NA |
| Mi et al27) | Case series | China, Wuhan |
10 with a fracture (20%) |
76 (34–87) | 1 (10%) | NA | NA |
| Zhu et al33) | Retrospective study |
China, Guangdong |
14 underwent chest CT (14.3%) |
49 (10–75) | 1 (71.%) | Lasted for 3 days | NA |
| Wang et al29) | Retrospective study |
China, Wuhan |
138 (54.3%) | 56 (22–92) | 9 (6.5%) | NA | NA |
| Liu et al26) | Retrospective study |
China, Hubei |
137 (44.5%) | 57 (20–83) | 13 (9.5%) | NA | NA |
| Chang et al20) | Retrospective study |
China, Beijing |
12 (77%) | 34 (IQR 34–48) | 3 (23.1%) | NA | NA |
| Yang et al31) | Retrospective study |
China, Wuhan |
52 critically ill adult patients (67%) |
*59.7 (13.3) | 3 (6%) | NA | NA |
| Chen et al22) | Retrospective study |
China, Wuhan |
113 deceased patients (62%) |
62 (IQR 44.0–70.0) | 31 (11%) | NA | NA |
| Mao et al12) | Retrospective study |
China, Wuhan |
214 (40.7%) | *52.7 (15.5) | 28 (13.1%) | Headache onset ranged between 1 and 14 hospital days | NA |
| Tian et al28) | Retrospective study |
China, Beijing |
262 (48.5%) | 47.5 (1–94) | 17 (6.5%) | NA | NA |
| Jin et al25) | Retrospective study |
China, Zhejiang |
74 with gastrointestinal symptoms (50%) vs 577 without (51%) |
*46.1 (14.2) | 16 (21.6%) | NA | Related to gastrointestinal symptoms |
| Xu et al30) | Retrospective study |
China, Zhejiang |
62 (56%) | 41 (IQR 32–52) | 21 (34%), at onset 45.4% | NA | NA |
| Gupta et al24) | Retrospective study |
India | 21 (66.7%) | *40.3 (16–73) | 5 (23.8%) | NA | NA |
| Zhang et al32) | Retrospective study |
China, Zhejiang |
573 underwent chest imaging (52.5%) vs 72 normal imaging (45.8%) |
*46.7 (13.8) | 65 (11.3%) | NA | Related to pneumonia |
| Hu et al34) | Retrospective study |
China, Shandong |
59 (52.5%) | 46 (IQR: 33–57) | 6 (10.2%) | NA | Associated with intermittent negative conversion of SARS-CoV-2 |
| Lechien et al35) | Multicenter cross-sectional survey |
Europe | 1,420 with mild to moderate symptoms with 10% required hospitalization (32.3%) | *39.17 ± 12.09 Median 37.0 |
998 (70.3%) | NA | More prevalent in female. |
| Tostmann et al36) | Cross-sectional study |
Netherlands | 90 of 803 healthcare workers with mild symptoms (21.1%) | Majority 21–60 | 64 (71.1%) in PCR positive and 41.5% in PCR negative individuals | NA | Related to SARS-COV-2 PCR positivity |
| Romero-Sánchez et al37) |
Retrospective, observational study in two center |
Spain | 841 hospitalized COVID-19 (56.2%) |
*66.42 ± 14.96 | Total, 119 (14.1%); 15.8% in non-severe and 11.6% in severe cases | Early stage | Within nonspecific symptoms, headache was one of the most common symptoms |
| Zhu et al39) | Meta-analysis | China | 8,697 from 55 studies | NA | 11.3% | NA | NA |
| Fu et al38) | Meta-analysis | China | 3,600 from 43 studies (56.5%) | 41 (39–72) | 11.3% in critical illness and 11.9% in non-critical illness | NA | NA |
| Zhu et al41) | Meta-analysis | China | 3,062 from 38 studies (56.9%) | NA | 15.4% | NA | NA |
| Borges do Nascimento et al40) | Meta-analysis | Worldwide | 59,254 from 60 studies (male/female ratio 1.08) |
3 months to 99 years |
12% | NA | NA |
| Li et al42) | Meta-analysis | China | 1,994 from 10 studies (60%) | NA | †12.1% | NA | NA |
| Rodriguez-Morales et al16) |
Meta-analysis | Worldwide | 656 from 19 studies (55.9%) | 51.97 (95%CI 46.06–57.89) |
8.0% | NA | NA |
| Descriptive analysis |
Worldwide | 126 from 39 case reports (69%) | *47.9 (22) | 7 (5.6%) | NA | NA |
CT = computed tomography, IQR = interquartile range, *mean (standard deviation), NA = not available. † combined proportion of headache and dizziness.
COVID-19流行下でのCOVID-19非罹患者における頭痛を調査した検討を示す（Table 2）43）～46）．医療従事者を対象にした研究が三つ43）45）46），中国の一般人口を対象にした質問調査が一つ44）であり頭痛頻度は11.1％～80％であった．個人防護服（personal protective equipment; PPE）を着用し，最前線で働く医療従事者を対象にした研究では，PPE装着に関連した新規頭痛が80％に報告された45）．PPE関連頭痛はPPE装着1日4時間以上，既存の一次性頭痛の存在と関連し，両側性でマスク，ゴーグル，ストラップなど顔に接触する部位で生じ，重い性状，1～4日/月の頻度であった．それ以外の報告では頭痛の特徴の詳細は不明であった．
| Authors | Study type | Country, region | N (male) | Median age (range, y) | Number with headaches (%) |
Characteristics, time of onset | Features associated with headache |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Chew et al43) | Multicenter questionnaire based study | Singapore and India | 906 healthcare workers (35.7%) | 29 (IQR 25–35) |
289 (31.9%) | NA | One of the commonest symptoms related to depression and stress |
| Luo et al44) | Population-based survey | China including Wuhan | 18,161 residents (40.5%) | 55 (IQR 41–67) |
†2,072 (11.1%) | NA | Related to fever |
| Ong et al45) | Cross-sectional study | Singapore | 158 healthcare workers using PPE (29.7%) | Majority aged 21–35 | 128 (81.0%) Newly onset PPE-related headaches | Bilateral location corresponded to the contact area with face mask, goggles or head-straps. Mild intensity, heaviness, frequency of 1–4 day/month | Related to PPE usage of >4 h/day, pre-existing primary headache and nausea, vomiting, photophobia, phonophobia, neck discomfort, and movement sensitivity |
| Yifan et al46) | Cross-sectional study | China, Wuhan | 140 nurses treating COVID-19 patients in ICU (15.7%) | *29.35 ± 4.92 | 19.3% | NA | Related to nausea by exploratory factor analysis |
IQR = interquartile range, *mean(standard deviation), NA = not available, PPE = personal protective equipment. † combined proportion of headache and myalgia.
Moriguchiら8）は頭痛，発熱，全身倦怠感を初発症状とした24歳男性例のCOVID-19関連髄膜脳炎を報告した．髄液検査でSARS-CoV-2 PCR陽性が確認され，頭部MRIでは側頭葉内側の異常信号を呈した．最終追跡となる第15病日ではICUにて細菌性肺炎の加療中であり，意識障害は残存していた．Dixonら9）はCOVID-19関連急性壊死性脳症を呈した59歳女性例を報告した．頭痛，咳，発熱で発症し，第6病日にMRI画像上両側脳幹，視床，被殻を含む画像変化を認め，10日後に痙攣，意識障害を認め死亡した．鼻咽頭からのSARS-CoV-2 PCRは陽性であったが，髄液PCRは陰性で細胞増多もなかったことから，ウイルスの直接浸潤ではなく炎症性サイトカインなどの炎症介在性機序が推察された．同様にPoyiadjiら47）は発熱，咳，意識変容で初発し頭部MRI画像上両側視床に対称性出血性病変を認め，急性壊死性脳症を呈した成人女性例を報告した．鼻咽頭からのSARS-CoV-2 PCRは陽性であったが，髄液検査は外傷性腰椎穿刺のため評価困難であり，髄液PCR検査は未施行であった．頭痛の記載はなく，免疫グロブリン製剤開始後の臨床症状の記載はなかった．Zaninら48）は意識障害，頭痛，嗅覚・味覚障害を主症状とし，脳および脊髄MRIにおいて新規脱髄病変を呈したCOVID-19の54歳女性例を報告した．脳波検査では，右前頭側頭部を起源とするてんかん波を認めた．患者は気管切開，高用量ステロイドによる治療を受け，12日後に運動や感覚障害の残存なくリハビリテーション病院へ転院した．この症例では髄液SARS-CoV-2 PCRは陰性であった．頭痛を含めたSARS-CoV-2に伴う感染症状後に脳神経麻痺を伴うMiller Fisher症候群2例が報告されている49）．これらの症例も髄液PCRは陰性であった．脳血管障害をCOVID-19病初期に起こした患者が報告されている50）．この症例では発熱，全身倦怠感，咳が出現してから1週間後に突然の意識障害，重度の頭痛を認め，くも膜下出血を発症した．SARS-CoV-2 PCRは鼻咽頭から陽性であったが，髄液PCR検査は2回陰性であった．
頭痛の頻度は5.6％～70.3％と幅広く報告されていたが，その詳細は不明であった．髄液検査が一般的にはなされていないこと，頭痛の性状や経過が不明であるため，頭痛がICHD-3 code 9.1.2ウイルス性髄膜炎または脳炎による頭痛あるいは，ICHD-3 code 9.2.2全身性ウイルス感染による頭痛なのか不明である（ICHD-3（国際頭痛分類第3版））51）．また片頭痛や緊張型頭痛などの一次性頭痛の既往に関する記載もほとんどみられなかった．Bolayら18）による経験的考察において，COVID-19患者における頭痛は，かがむと増悪し，新規で中等度から重度，両側性，拍動性または圧迫性，側頭頭頂部または，しばしばより前頭部，眼窩周囲や副鼻腔部位に局在する，と多様性に富むことが分かる．発症様式も突然から緩徐進行の発症であり，一般的な鎮痛剤に抵抗性で，再発率が高く，COVID-19の活動期に限局していた．また片頭痛患者は，嗅覚過敏を欠く光・音過敏のある急速進行性頭痛をCOVID-19関連頭痛と容易に認識できる可能性を指摘している．これはSARS-CoV-2感染による嗅覚障害により，片頭痛の随伴症状や過敏性に変化が生じた結果をみている可能性がある．頭痛の発症時期に関して，COVID-19発症後早期37）または，発症第1～14日に多い12）とする報告がある．しかし，次の症例報告をみると，COVID-19の病期において異なる頭痛が存在する可能性があり，頭痛の診断にはその詳細な特徴のほか，COVID-19重症度やその臨床徴候との関連にも注目する必要がある．頭痛の合併とCOVID-19重症度との関連については明らかでない37）38）．
頭痛専門医で脳神経内科医でもある医師が自らのCOVID-19発症後に様々な頭痛の経験を綴った興味深いスペインからの報告がある52）．患者は51歳男性．2020年3月17日，咳，発熱（37.9°C），疲労感が出現し，その翌日SARS-CoV-2 PCR陽性が判明し自宅で個室隔離，安静とした．嗅覚・味覚障害，重度の疲労，めまい感，発熱（37.5～38°C）を認めた．最初に生じた頭痛は反復性であり全身性ウイルス感染による急性頭痛の基準を満たした．頭痛は広範，中等度の強度で，発熱と明らかに関連した．二つ目の頭痛は一次性咳嗽性頭痛であり，咳のみと関連し，急性発症，短く，持続は2分未満であった．部位は両側後頭部で，他の関連症状はなかった．三つ目の頭痛はストレスや不安，不眠による緊張型頭痛であった．COVID-19に関する情報検索など眼精疲労による，眼球斜位あるいは斜視による頭痛もみられた．これらの頭痛は病初期3日以内にみられアセトアミノフェンへの反応性は良好であった．その後第7病日に広範，持続性，中等度の強度で頸部硬直，軽度の光過敏，体位変換で悪化する頭痛（ICHD-3では分類困難と記載あり）が出現した．その後肺炎を併発し，低酸素血症あるいは高炭酸ガス血症による頭痛も経験している．この症例では髄液検査は施行されていないが，同一患者でCOVID-19の経過により様々な頭痛を呈しうること，COVID-19発症第7～10病日の頭痛はサイトカインストーム発症の予測マーカーとなる可能性が考察されており興味深い．
COVID-19非罹患者における頭痛の頻度と特徴SARS-CoV-2感染拡大防止のための社会的距離，外出自粛などによるストレスなどにより，COVID-19非罹患者においても頭痛が増加する可能性がある．本検討ではCOVID-19非感染者では頭痛頻度は11.1％～80.0％であり，その特徴はPPE関連頭痛以外では明らかでなかった．PPE関連頭痛では強度は軽いが，嘔吐，光・音過敏，体動での悪化などと関連がみられており，COVID-19患者の治療に当たる医療従事者の新規発症頭痛ではPPEの装着時間などにも留意が必要である．また906例の医療従事者を対象にした研究では頭痛は31.9％にみられ，抑うつやストレスに関連する高頻度の症状であった43）．Yifanら46）のICU看護師を対象にした調査では頭痛は19.3％にみられ，吐き気との関連がみられた．
頭痛に関連する中枢神経病変や神経疾患（症例報告）Moriguchiら8）のCOVID-19関連髄膜脳炎患者では頭痛は発症後悪化しておりICHD-3 code 9.1.2ウイルス性髄膜炎または脳炎による頭痛51）と考えられる．COVID-19関連脳症2例に関しては頭痛の経過を含めた詳細な記録はなくICHD-3による頭痛分類はできなかった9）47）．COVID-19病初期にくも膜下出血を起こした患者では50），中枢神経感染は明らかでなく，突発発症であることから，その頭痛はICHD-3 code 6.2.2非外傷性くも膜下出血による急性頭痛51）に相当すると考えられた．
COVID-19における頭痛発症に関する推定機序SARS-CoVは患者脳において検出が報告され，動物モデルではSARS-CoVやMiddle East respiratory syndrome coronavirus（MERS-CoV）の中枢神経への侵入が報告されている53）．SARS-CoVやMERS-CoVへの中枢神経系への移行ルートは明らかではないが，血行性，リンパ行性または，末梢神経終末からのシナプスを介した逆行性ルートが考えられる53）．SARS-CoVとSARS-CoV-2との高い遺伝的相同性から，SARS-CoV-2の中枢神経系への侵入に関してはSARS-CoVと同様のルートも推察される．経過中に意識の変動，興奮性を認めたCOVID-19患者の剖検例では前頭葉の毛細管内皮細胞や神経細胞質内の封入体にウイルス粒子を認めたことから，血行性ルートを介した脳内侵入が示唆された54）．脳内ではACE2は，運動皮質，尾状核，被殻，視床，縫線核，孤束核，疑核など主にニューロンで発現する55）．他にはCOVID-19では嗅覚障害も高率にみられ，動物実験でSARS-CoVでは嗅上皮から神経細胞へ播種することから56），嗅神経からの逆行性軸索輸送による脳内侵入の可能性がある．髄液検査はルーチンには施行されていないが，髄液PCR陽性例や髄膜脳炎の報告が多くないことからは，間接的な中枢神経障害も示唆される．SARS-CoV-2感染後にはターゲットとなるACE2が下方制御された結果，炎症が惹起されサイトカインや炎症性メディエーターの産生が亢進し，血管内皮障害，D-dimer上昇，凝固障害，血圧上昇，交感神経障害などをきたす11）18）57）．従ってこれらのサイトカインストームがウイルスの直接浸潤なしに血液脳関門を破綻させ中枢神経障害や脳症などをきたす可能性が考えられる．実際COVID-19関連急性壊死性脳症の症例報告では髄液SARS-CoV-2 PCRは検出されなかった9）．
COVID-19に関連する頭痛の発症機序としては，第一に鼻腔にある三叉神経終末へのSARS-CoV-2の直接浸潤，第二にACE2の高い発現を伴う内皮細胞障害が三叉神経血管系を活性化させること，第三に炎症性メディエーターやサイトカイン（IL-1betaやNFkB, PGE2, NOなど）が血管周囲三叉神経終末を刺激する可能性が示唆される18）．今後，髄液PCR結果や頭痛の発症時期・特徴のデータ蓄積によりその機序がより明確になる可能性がある．さらに片頭痛の新規治療薬であるカルシトニン遺伝子関連ペプチド（calcitonin gene-related peptide; CGRP）受容体拮抗薬やモノクローナル抗体がCOVID-19に有効な可能性を推察する興味深い報告がある58）．CGRPは末梢感覚神経系，中枢神経系，心筋や冠血管に高密度に分布し，有力な血管作動性ペプチドとして働く59）．SARS-CoV-2結合下では，ACE2の内在化はその保護機能を下方制御し，病原性Ang II/AT1R活性を不安定化させる18）．この状態では循環CGRP濃度が増加する．またCGRPはサイトカイン依存性にIL-6を増加させることからCGRP経路を阻害する片頭痛の新規治療薬はCOVID-19重症例の炎症反応上昇を軽減させる可能性が考察されている58）．
COVID-19に関連する頭痛の頻度や特徴を臨床研究，メタアナリシス，症例報告を含めて調査した．その結果頭痛は5.6％～70.3％にみられた．頭痛の特徴の詳細や経過はほとんどが不明であり，ICHD-3による頭痛分類は困難であった．またCOVID-19流行下における医療従事者などCOVID-19非罹患者における頭痛の影響も明らかとなった．COVID-19における頭痛は主要な神経症状の一つとして，今後詳細なデータ蓄積によりその発症機序や臨床症状・転帰との関連が解明されることが期待される．
謝辞：本稿作成にあたり貴重なご意見を頂いた獨協医科大学 脳神経内科 平田幸一先生， 藤田裕明先生，鈴木紫布先生，研究連携・支援センター 春山康夫先生，文献収集にご協力頂いた獨協医科大学 脳神経内科 谷佐苗様，相馬香織様に深謝いたします．
※著者に本論文に関連し，開示すべきCOI状態にある企業，組織，団体はいずれも有りません．
