2021 Volume 61 Issue 3 Pages 194-199
症例は70代の男性3例．主訴は全例歩行障害だった．全例に縮瞳と四肢・体幹失調を認め，mini-mental state examinationは2例，frontal assessment batteryは全例で低下していた．頭部MRIで白質脳症所見と小脳萎縮，拡散強調画像で皮髄境界の高信号を認めたが，2例は経過観察となっていた．全例，皮膚生検で抗ユビキチン抗体と抗p62抗体陽性の核内封入体，遺伝子検査でNOTCH2NLCのCGGリピート伸長を認め，神経核内封入体病と診断した．本症は物忘れを主訴とすることが多いが，失調による歩行障害で受診することもあり，特徴的な頭部MRI所見を手掛かりに皮膚生検や遺伝子診断で精査を進めることが重要である．
All three patients were men in their 70s. All cases were solitary onset and the chief complaint was gait disturbance. All patients had miosis and limb and trunk ataxia, MMSE score was declined in two patients, and FAB score was declined in all patients. Head MRI showed leukoencephalopathy, cerebellar atrophy, and DWI high intensity signal in corticomedullary junction. However, two of the three patients were not followed up without further examination. Skin biopsies in all cases showed ubiquitin-positive and p62-positive intranuclear inclusions. Genetic testing showed CGG repeat expansion of NOTCH2NLC. The diagnosis of neuronal intranuclear inclusion disease (NIID) was made based on the above findings in all cases. Most patients are diagnosed with NIID due to memory loss, but sometimes they are diagnosed due to gait disturbance with ataxia. It is important to proceed with the diagnosis by skin biopsy and genetic diagnosis based on the characteristic MRI findings of the head.
神経核内封入体病（neuronal intranuclear inclusion disease，以下NIIDと略記）は，中枢神経や末梢神経，一般臓器の細胞核にエオジン好性の核内封入体がみられる神経変性疾患である1）．筋力低下や自律神経症状，認知機能低下など多彩な症状を呈する2）．頭部MRI画像で白質脳症を呈し，拡散強調画像（diffusion weighted image，以下DWIと略記）で大脳皮髄境界を中心に高信号病変がみられる．2011年にNIIDの診断の皮膚生検の有効性が報告され，生前診断が可能となった3）．さらに，2019年にNIIDの原因がヒト特異的遺伝子NOTCH2NLCのCGGリピート伸長であることが報告された4）．一方で，臨床症状が多彩であり，診断に至らないケースも散見される．成人発症の孤発性のNIIDを3例経験したため，既報告と比較し報告する．
症例1：73歳，男性
主訴：歩行障害
既往歴：高血圧症，慢性腎不全，認知症．
内服歴：アジルサルタン20 mg，ドネペジル塩酸塩5 mg．
家族歴：類症・血族婚なし．
生活歴：認知症のため日常生活動作に一部の介助が必要だが，自立歩行は可能．喫煙なし，飲酒はビール350 ml/日．
現病歴：X−2年1月より転倒を繰り返し，動作緩慢や認知機能低下が進行した．頭部MRIで異常信号と脳萎縮を指摘され，混合性認知症（アルツハイマー型と血管性）の疑いで経過観察していた．X年2月より歩行が困難となった．
入院時現症：身長163.0 cm，体重58.1 kg．血圧95/60 mmHg，脈拍90/分，酸素飽和度99％（室内気），体温37.1°C．意識レベルJCS I-2，GCS 13（E4V4M5），高次脳機能検査ではmini-mental state examination（MMSE）6/30点（時間の見当識−5，場所の見当識−5，計算−5，物品呼称−2，復唱−1，三段階命令−3，書字命令−1，書字−1，図形模写−1），frontal assessment battery（FAB）4/18点（語の流暢性1，被影響性3）であった．縮瞳（瞳孔2/2 mm）を認めたが，他の脳神経系には異常はなかった．筋力低下，感覚障害はなかった．深部腱反射は正常，病的反射は陰性であった．指鼻指試験や踵膝試験は両側ともに拙劣で，継ぎ足歩行は不安定だった．
検査所見：血液検査で有意な所見なし．髄液検査で細胞数2/mm3，蛋白54 mg/dl，糖77 mg/dlだった．神経伝導検査で軽度軸索障害がみられた．頭部MRIのDWIで皮髄境界を中心に高信号域があり，白質脳症と小脳萎縮がみられた（Fig. 1A～C）．Single-photon emission computed tomography（SPECT）で有意な所見はなかった．
A: axial DWI (1.5 T; TR 5,077 ms, TE 85.0 ms). B, C: axial FLAIR image (1.5 T; TR 8,000 ms, TE 138.3 ms). D: axial DWI (3 T; TR 8,000 ms, TE 82.0 ms). E, F: axial FLAIR image (3 T; TR 10,000 ms, TE 89.3 ms). G: axial DWI (3 T; TR 8,000 ms, TE 81.4 ms). H, I: axial FLAIR image (3 T; TR 10,000 ms, TE 89.4 ms). DWI showed high-intensity signals in the corticomedullary junction (A, D, G). High signal area was detected in the deep and subcortical white matter, and ventricular distention were observed on FLAIR images (B, E, H). FLAIR image showed atrophy of the cerebellum (C, F, I).
症例2：75歳，男性
主訴：歩行障害
既往歴：高血圧症，糖尿病．
内服歴：オルメサルタン20 mg，イプラグリフロジン25 mg，ボグリボース0.6 mg，サキサグリプチン水和物5 mg．
家族歴：類症・血族婚なし．
生活歴：ADLは自立．喫煙15本/日×40年，飲酒はビール500 ml/日．
現病歴：X−1年9月に橋右側（腹側）の出血で入院し，歩行障害のため，リハビリ転院した．自立歩行可能な状態まで改善したが，X年2月から徐々に歩行障害が増悪した．経過観察目的の頭部MRIで異常信号が指摘された．X年4月入院した．
入院時現症：身長164.0 cm，体重50.0 kg．血圧188/62 mmHg，脈拍82/分，酸素飽和度99％（室内気），体温36.6°C．意識清明．高次脳機能検査ではMMSE 29/30点（三段階命令−1），FAB 14/18点（類似性−1，流暢性−3）であった．縮瞳（瞳孔2/2 mm）を認めたが，他の脳神経系に異常はなかった．筋力低下，感覚障害はなかった．深部腱反射は正常，病的反射は陰性であった．指鼻指試験，膝踵試験では両側ともに拙劣，歩行はwide based gaitで，継ぎ足歩行は不安定だった．Schellongテストは陽性だった（安静時血圧126/85 mmHg，脈拍88/分，起立直後血圧128/107 mmHg，88/分，起立2分後血圧100/78 mmHg，85/分）．
検査所見：血液検査で有意な所見なし．髄液検査は細胞数1/mm3，蛋白93 mg/dl，糖66 mg/dlだった．神経伝導検査でびまん性の軽度軸索障害がみられた．頭部MRIのDWIで皮髄境界に高信号域がみられ，白質脳症と小脳萎縮を認めた（Fig. 1D～F）．SPECTで有意な所見はなかった．
症例3：71歳，男性
主訴：歩行困難
既往歴：なし．
内服薬：なし．
家族歴：類症・血族婚なし．
生活歴：歩行に一部の介助が必要．喫煙20本×50年，飲酒なし．
現病歴：X−3年頃に足の力が入りにくくなった．X年1月より尿失禁を繰り返し，無為に過ごすことが多くなった．同時期より長距離歩行時に一部介助が必要となった．
入院時現症：身長171 cm，体重59 kg．血圧164/92 mmHg，脈拍69/分，酸素飽和度98％（室内気），体温36.4°C．意識はJCS I-2，GCS 14（E4V4M6）．高次脳機能検査ではMMSE 12/30点（日付−4，場所−3，計算−5，3語想起−3，三段階命令−3），FAB 4/18点（類似性2，語の流暢性1，被影響性1）であった．縮瞳（瞳孔2/2 mm）を認めた他，脳神経系に異常はなかった．筋力低下や感覚障害はなかった．深部腱反射は正常，病的反射は陰性で，指鼻指試験は両側拙劣だった．Romberg徴候は陰性で，歩行は不安定だった．排尿障害がみられた．
検査所見：血液検査で有意な所見なし．髄液検査で細胞数1/mm3，蛋白88 mg/dl，糖60 mg/dlだった．神経伝導速度で軽度脱髄所見がみられた．頭部MRIのDWIで皮質下白質が高信号に呈し，白質病変と小脳萎縮がみられた（Fig. 1G～I）．SPECTで両側前頭葉と側頭葉で血流が低下していた．
以上3例は，臨床徴候は多彩だが，頭部MRIで白質脳症，DWIで皮髄境界に沿った高信号所見が共通し，NIIDを疑って大腸粘膜生検と左下腿外側の皮膚生検を実施した．粘膜筋板の平滑筋細胞と真皮内汗腺上皮にUbiquitin，p62，phospho-p62免疫組織化学陽性の核内封入体を認めた（Fig. 2）．FMR1 premutationは陰性だった．遺伝子検査ではNOTCH2NLCのCGGリピート伸長を認めた．以上から，NIIDと診断した．
A: Hematoxylin and eosin staining revealed eosinophilic intranuclear inclusion bodies in sweat gland cells (arrow). B: Immunostaining for anti-p62 antibody revealed positive intranuclear inclusion bodies in sweat gland cells (arrow). C: Immunostaining for antiubiquitin antibody revealed positive intranuclear inclusion bodies in sweat gland cells (arrows). D: Electron microscopic images showed intranuclear inclusions (arrow). Bars 60 nm (A–C), 200 μm (D).
本症例は頭部MRIのDWIで皮髄境界を中心に高信号域を認め，皮膚生検および大腸粘膜生検，遺伝子診断の結果からNIIDと診断した．いずれも家族例や血族婚のない高齢発症の孤発性の男性例だった．孤発性NIIDの臨床徴候の既報告2）と比較し，3例の特徴を検討した（Table 1）．
| Incidence rates* | Case 1 | Case 2 | Case 3 | |
|---|---|---|---|---|
| Average onset age (range): years | 63.6 (51–76) | 73 | 75 | 71 |
| Sex | male | male | male | |
| Clinical manifestations | ||||
| Muscles weakness | 27.0% | − | − | + |
| Sensory disturbance | 28.6% | − | − | − |
| Autonomic impairment | ||||
| Vomiting | 15.8% | − | − | − |
| Bladder dysfunction | 33.3% | − | − | + |
| Syncope | 8.1% | − | − | − |
| Miosis | 94.4% | + | + | + |
| Dementia | 94.7% | + | + | + |
| Tremor | 23.7% | − | − | − |
| Rigidity | 18.4% | − | − | − |
| Ataxia | 52.8% | + | + | + |
| Abnormal behavior | 26.3% | + | − | − |
| Generalizied convulsion | 13.2% | − | − | − |
| Disturbance of consciousness | 39.5% | + | − | − |
| Encephaltic episode | 21.1% | + | − | − |
| Head-MRI | ||||
| Leukoencephalopathy | 97.4% | + | + | + |
| DWI U-fiber high | 100.0% | + | + | + |
| Ventricular distension | 97.4% | + | + | + |
| Atrophy of cerebellum ** | 100.0% | + | + | + |
| SPECT | ||||
| Hypoperfusion in cerebral cortex | 95.8% | − | − | + |
| Executive function tests | ||||
| Declined MMSE score (score) | 54.5% | + (21) | − (29) | + (12) |
| Declined FAB score (score) | 94.7% | + (4) | + (14) | + (4) |
| Laboratory data | ||||
| Serum CK (male >260 IU/l, female >170 IU/l) | 9.1% | − (46) | − (85) | − (43) |
| HbA1c (NGSP) (≧6.2%) | 21.2% | − (5.2) | + (6.3) | − (5.9) |
| CSF | ||||
| Cell (>5/mm3) | 17.2% | + (7) | − (3) | − (1) |
| Protein (>45 mg/dl) | 65.5% | − (54.6) | + (93.3) | + (88) |
| Findings of skin biopsy | 97.4% | + | + | + |
| FMR1 premutation | 0% | − | − | − |
| Nerve conduction | ||||
| MCV slowing | 96.8% | + | − | + |
| CMAP reduction | 19.4% | + | + | − |
| SCV slowing | 74.2% | + | + | + |
| SNAP reduction | 12.9% | + | − | + |
* Except for ‘atrophy of cerebellum’, we referred to the article reported by Sone2). ** The incidence rate of ‘Atrophy of cerebellum’ was referred to the article reported by Sugiyama6). We described incidence rates (%) except for ‘average onset age’.
−: absence of the manifestation or findings, +: presence of the manifestation or findings. NIID: neuronal intranuclear inclusion disease, DWI: diffusion weighted image, SPECT: single-photon emission computed tomography, MMSE: mini-mental state examination, FAB: frontal assessment battery, CK: creatine kinase, NGSP: national glycohaemoglobin standardization program, MCV: motor nerve conduction velocity, CMAP: compound muscle action potential, SCV: sensory nerve conduction velocity. SNAP: sensory nerve action potential. Declined MMSE score was defined as the score below a cutoff score of 24, and declined FAB score was defined as the score below the published age-matched average.
孤発例の平均発症年齢は63.6歳と報告され，家族例の平均発症年齢39.6歳と比して高齢である．本症例の発症年齢は71歳，74歳，69歳と推定され，既報告の範囲と一致した．既報告の孤発性NIIDではもの忘れを主訴に来院するケースが95％だが，我々症例はいずれも歩行障害を主訴に来院した．3例に共通してみられた所見は縮瞳，認知機能障害，四肢失調，体幹失調だった．NIIDでは自律神経症状を伴い，特に縮瞳は孤発例において94.4％と高頻度でNIIDを疑う重要な所見の一つである．NIIDにおける自律神経障害について交感神経皮膚反応での異常が報告されており，交感神経節後線維の障害が想定される5）．節後線維の障害により縮瞳を高率に合併すると考えた．その他，直腸膀胱障害は33.3％と報告され，我々の症例でも1例で尿失禁を繰り返していた．1例では起立性低血圧がみられた．運動失調に関しては，既報告で52.8％と報告されているが，我々の症例では全例で認めた．一方で感覚障害や筋力低下は28.6％，27％に伴うと報告されるが，我々の症例ではみられなかった．認知機能低下について，本症例ではMMSEは2例で，FABは全例で低下していた．既報告でもMMSEの低下（<24）およびFABの低下（年齢に応じたカットオフ値）は54.5％，94.7％の症例にみられ，既報告同様，認知機能障害の検出にはFABの方が有用な可能性が示唆された．
頭部MRIでは白質脳症を呈し，DWIで皮髄境界が高信号にみられる．本症例ではこの所見がNIIDを疑う契機となった．中小脳脚や小脳半球のFLAIR高信号病変も報告されている6）が，我々の症例ではこれらの病変は認めなかった．特徴的な画像所見がみられる一方で，特異的な身体所見はなく，積極的な精査は行われずに経過観察される症例が散見される．実際，我々の3例中2例で精査されず，経過観察となっていた．詳細な問診と身体所見を取り，縮瞳や四肢失調，認知機能低下の他，既報告と同様の所見を認める際には鑑別疾患として本症を挙げるとともに，頭部MRIを撮像して詳細な読影を行うことが必要である．
NIIDと同様に白質脳症と対称性の皮髄境界部のDWI高信号をきたす疾患として，脆弱X関連振戦失調症候群（fragile X-associated tremor/ataxia syndrome，以下FXTASと略記）や白質脳症を伴う眼咽頭型ミオパチーが知られる7）．FXTASでは末梢神経障害や認知機能障害，失調，振戦などの症状を呈し，NIIDと類似する．NIIDでみられるUbiquitin，p62染色陽性の核内封入体はFXTASでもみられる．従来は，病理組織で核内封入体があり，かつFXTASの異常遺伝子であるFMR1遺伝子の5'非翻訳領域のCGGリピート伸長がpremutationに該当しないことでNIIDと診断してきた．しかし，FMR1遺伝子異常は55～200 repeatsでpremutation，46～60 repeatsはintermediateとされ，CGG repeat数からFXTASを明確に除外できない場合がある8）9）．また，臨床徴候がNIIDにもFXTASにも類似しており，FXTASの遺伝子診断を行ってもその鑑別が困難であった症例の報告も存在する10）．NIIDの原因がヒト特異的遺伝子NOTCH2NLCのCGGリピート伸長であることが報告され4），この遺伝子結果より，FXTASとの鑑別が困難な例でも診断が可能になると考える．原因遺伝子解明にロングリード・シークエンサーが有用で，同定されたリピート伸長の簡便な検出法も開発されたことから，NOTCH2NLC測定はNIIDの確定診断に活用されることが期待される．本症例では，頭部MRI画像で大脳皮髄境界のDWI高信号が指摘され，皮膚生検，大腸粘膜生検でUbiquitin，p62染色陽性の核内封入体を認めた．FXTASを除外するために遺伝子検査でFMR1 premutationが陰性であることを確認した．全例においてNOTCH2NLC遺伝子でのCGGリピート伸長を認め，NIIDと確定診断した．
生前での皮膚生検や遺伝子検査による診断が可能になった一方で，多彩な症状を呈するために，頭部MRI画像で異常を指摘されても精査されない例が散見される．認知症，歩行障害，自律神経障害，失調があり，皮髄境界を中心とした異常信号がある場合，NIIDを鑑別に挙げ，丁寧な読影が必要である．
※著者全員に本論文に関連し，開示すべきCOI状態にある企業，組織，団体はいずれも有りません．
