A case of neuromyelitis optica spectrum disorders associated with primary biliary cholangitis: a twelve year follow-up study

要旨

51歳女性．38歳時に頭痛と排尿障害が出現し大脳と頸髄病変を認め，発症2か月後に胸髄病変，6か月後と9か月後に頸髄病変を認めたがいずれもステロイドパルス療法にて軽快した．39歳時から胆管系酵素が上昇し始め，40歳時に右視神経炎を，41歳時に頸髄と胸髄病変を認めた．51歳時にふらつきと排尿障害が亜急性に出現し脳幹病変と3椎体に及ぶ頸髄病変を認め，抗アクアポリン4抗体（anti-aquaporine 4 antibody，以下抗AQP4抗体と略記），抗ミトコンドリアM2抗体（anti-mitochondrial antibody subtype M2，以下AM2抗体と略記）と抗核抗体が陽性と判明した．本例は抗AQP4抗体陽性視神経脊髄炎スペクトラム障害とAM2抗体陽性原発性胆汁性胆管炎を同時期に合併した本邦最初の症例で，両疾患に共通する発症要因としてinterleukin-6，形質芽細胞と細胞傷害性T細胞の関与が推定された．

Abstract

We report the case of a 51-year-old woman who developed neuromyelitis optica spectrum disorders (NMOSD) associated with primary biliary cholangitis (PBC). When she was 38 years old, she subacutely developed headache and urinary retention. A diffusion weighted image (DWI) on brain MRI showed high signal intensity in the left temporal white matter, and T₂ weighted image (T₂WI) on spine MRI showed high signal intensities in the spinal cord. After the initial event, follow-ups at 2, 6 and 9 months revealed that she developed neurological symptoms, and T₂WI on spine MRI showed high signal intensities in the cervical and thoracic regions of the spinal cord. On each episode, she was treated a course of intravenous methylprednisolone which resulted in improvement of her symptoms. At the age of 39 years, the serum levels of biliary enzymes began to elevate, and the serum levels were markedly elevated after the age of 40 years. When she was 40 years old, she developed optic neuritis of the right eye. At the age of 41 years, spine MRI again showed the cervical and thoracic spinal cord lesions. At the age of 51 years, she subacutely developed dizziness and urinary retention. DWI on brain MRI showed high signal intensities in the pons and medulla oblongata, and T₂WI on spine MRI showed longitudinally extensive high signal intensities in the spinal cord, specifically between the C3 and C5 vertebral levels. The serological tests for autoantibodies revealed positive anti-aquaporine 4 antibody (AQP4-Ab), positive anti-mitochondrial antibody subtype M2 (AM2-Ab) and positive anti-nuclear antibody, and the interleukin-6 (IL-6) level was elevated in the cerebrospinal fluid. Simultaneous occurrence of AQP4-Ab-positive NMOSD and AM2-Ab-positive PBC is extremely rare, and has never been reported in Japan. The present case is the first case with simultaneous occurrence of AQP4-Ab-positive NMOSD and AM2-Ab-positive PBC in Japan. We suspect that IL-6, plasmablast and cytotoxic T lymphocyte were involved with the occurrence of NMOSD with PBC in the present case.

はじめに

視神経脊髄炎スペクトラム障害（neuromyelitis optica spectrum disorders，以下NMOSDと略記）‍^1）では，自己免疫性機序により視神経と脊髄を中心に中枢神経系に炎症性疾患を生じ，抗アクアポリン4抗体（anti-aquaporine 4 antibody，以下抗AQP4抗体と略記）は診断特異度が高いことが特徴的である．NMOSD発症に際しては抗AQP4抗体のみならず補体‍^2）3），interleukin-6（以下IL-6と略記）‍^4）及び細胞傷害性T細胞（cytotoxic T lymphocyte，以下CTLと略記）‍^3）5）の関与が推定されている．

一方，原発性胆汁性胆管炎（primary biliary cholangitis，以下PBCと略記）‍^6）は，非化膿性破壊性胆管炎と肝小葉間胆管破壊が特徴的で，病態として同様に自己免疫性機序が推定され，抗ミトコンドリア抗体subtype M2（anti-mitochondrial antibody subtype M2，以下AM2抗体と略記）の診断特異度が高い．胆管上皮においてIL-6等のサイトカイン‍^7）やCTL‍^8）9）の関与が重要視されている．

NMOSDとPBCはそれぞれ他の自己免疫疾患を随伴することも知られているが，抗AQP4抗体陽性NMOSDとAM2抗体陽性PBC合併例の報告は極めて稀有であり‍^10），これまでに本邦での報告はない．本例は抗AQP4抗体陽性NMOSDとAM2抗体陽性PBC合併を同時期に認めたことが特異的である．その概要を報告し推定される病態に関して考察を加える．

症例

患者：51歳．女性

主訴：頭痛，ふらつき，排尿障害

既往歴：小学生時　右股関節脱臼．

現病歴（Fig. 1）：38歳時に頭痛，排尿障害と便秘が亜急性に出現し，頭部magnetic resonance imaging（MRI）拡散強調画像（diffusion weighted image，以下DWIと略記）（Fig. 2A）とT₂強調画像（T₂ weighted image，以下T₂WIと略記）（Fig. 2B）で左側頭葉深部白質に高信号域を，頸髄MRI T₂WI（Fig. 2C～E）でC4とC6レベルに高信号域を認めた．抗核抗体（anti-nuclear antibody，以下ANAと略記）は40倍未満，SS-AとSS-Bは陰性であった．髄液検査では，細胞数が249/μlと増加し蛋白は38 mg/dlと正常であった．原因の特定はできなかったが，多発性硬化症（multiple sclerosis，以下MSと略記）等の脱髄疾患やウイルス性髄膜脳炎を疑い，経静脈的メチルプレドニゾロン（intravenous methyl­ prednisolone，以下IVMPと略記）1 g/日を3日間投与のステロイドパルス療法とアシクロビルを投与したところ奏効した．後日の検査結果においてオリゴクローナルバンドとHSV-IgMは陰性であった．38歳時発症の2か月後に両下肢しびれをきたし胸髄MRI T₂WI（Fig. 3A, B）でTh10とTh11レベルに高信号領域を，6か月後に右頸部～肩部のしびれをきたし頸髄MRI T₂WI（Fig. 3C, D）でC2とC3レベルに高信号域を，9か月後に右手のしびれをきたし頸髄MRI T₂WI（Fig. 3E, F）でC4とC5レベルに高信号域を認めた．これらの症状はIVMPにて後遺症を残すことなく軽快した．その後はプレゾニゾロン50 mg/日から漸減し経口プレゾニゾロン15 mg/日で維持した．

Fig. 1 Clinical course of the present case.

The A row shows the changes in the levels of serum autoantibodies. At the age of 51 years, she underwent serological testing for autoantibodies, which was positive for AQP4, AM2, and ANA. The B row shows the level of IL-6 in the cerebrospinal fluid. The C row shows the transitions of the serum levels of biliary enzymes. The serum levels of γ-GTP and ALP began to elevate at the age of 39 years, and they markedly elevated after the age of 40 years. The D row shows MRI findings of the brain, orbita and spinal cord. The E row shows the course of the NMOSD. The F row shows the course of the PBC. The G row shows the treatment progression. Each time the patient develops neurological symptoms, administration of a course of IVMP for three days (1 g/day) results in improvement of her symptoms but optic neuritis. At the age of 49 years, she was prescribed ursodeoxychoric acid for PBC in another hospital. At present, she remains in good condition with oral prednisolone (16 mg/day).

[Abbreviations] APQ4, anti-aquaporine 4 antibody; AM2, anti-mitochondrial antibody subtype M2; ANA, anti-nuclear antibody; IL-6, interleukin-6 in the cerebrospinal fluid; Temp, left temporal white matter; MO, medulla oblongata; ON, optic neuritis; PBC, primary biliary cholangitis; IVMP, intravenous methylprednisolone; Pr, prednisolone; Ur, ursodeoxychoric acid.

Fig. 2 Brain and spine MRI findings at the age of 38.

Axial DWI (A) and T₂WI (B) on brain MRI at the age of 38 revealed high signal intensities in the left temporal white matter (arrows). A: (1.5 T: TR 8,000 ms, TE 74 ms, b value = 1,000 sec/mm‍²). B: (1.5 T: TR 4,100 ms, TE 90.44 ms). Sagittal T₂WI on cervical spine MRI at the age of 38 (C) revealed high signal intensity in the spinal cord on C4 vertebral level (arrow). C: (1.5 T: TR 2,500 ms, TE 84.864 ms). Axial T₂WI on cervical spine MRI at the age of 38 revealed high signal intensities in the spinal cord on C4 (D) and C6 (E) vertebral levels (arrows). D and E: (1.5 T: TR 2,616.66 ms, TE 98.23 ms).

[Abbreviations] DWI, diffusion weighted image; T₂WI, T₂ weighted image.

Fig. 3 Spine MRI findings 2, 6 and 9 months after the initial event.

Sagittal T₂WI on thoracic spine MRI 2 months after the initial event (A) revealed high signal intensity in the spinal cord between Th10 and Th11 vertebral levels (arrows). A: (1.5 T: TR 3,000 ms, TE 92.24 ms). Axial T₂WI on thoracic spine MRI 2 months after the initial event (B) revealed high signal intensity in the spinal cord on Th11 vertebral level (arrow). B: (1.5 T: TR 4,000 ms, TE 100.928 ms). Sagittal T₂WI on cervical spine MRI 6 months after the initial event (C) revealed high signal intensity in the spinal cord between C2 and C3 vertebral levels (arrows). C: (1.5 T: TR 3,500 ms, TE 78.991 ms). Axial T₂WI on cervical spine MRI 6 months after the initial event (D) revealed high signal intensity in the spinal cord on C2/3 vertebral level (arrow ). D: (1.5 T: TR 4,000 ms, TE 80 ms). Sagittal T₂WI on cervical spine MRI 9 months after the initial event (E) revealed high signal intensity in the spinal cord between C4 and C5 vertebral levels (arrows). E: (1.5 T: TR 2,500 ms, TE 84.8 ms ). Axial T₂WI on cervical spine MRI 9 months after the initial event (F) revealed high signal intensity in the spinal cord on C5 vertebral level (arrow). F: (1.5 T: TR 2,650 ms, TE 98.838 ms).

[Abbreviations] T₂WI, T₂ weighted image.

中枢神経症状発現1年後の39歳時から，γ-GTP 35 U/l，ALP 329 U/lと胆管系酵素が上昇し始め，40歳時からγ-GTP 314 U/‍l，ALP 514 U/lとさらに上昇するようになった．40歳時に右眼痛と右視力低下が急性に出現し，眼窩MRI T₁強調画像造影検査（Fig. 4A, B）において右視神経の軽度腫脹と造影効果が認められ，右視神経炎と診断された．IVMPを施行されたが右眼は指数弁（30 cm）の後遺症を残した．41歳時に右手，腹部と両側大腿部にしびれ感が出現した．頸髄MRI T₂WI（Fig. 5A）においてC4とC5レベル（Fig. 5B）に高信号域を，胸髄MRI T₂WI（Fig. 5C）においてTh3/4レベル（Fig. 5D），Th7レベル（Fig. 5E），Th8/9レベル（Fig. 5F）とTh9/10レベル（Fig. 5G）に高信号域を認めた．この時点においてANAは40未満で，抗SS-A抗体と抗SS-B抗体はともに陰性であり，抗AQP4抗体（M1抗原を用いたlive cell-based assay法，以下CBA法と略記）は陰性であった．IVMPを施行したところ症状は軽快し，病状安定後に経口プレゾニゾロン10 mg/‍日で維持した．しかし，48歳時に当科を受診しなくなった．49歳時，肝障害のため近隣病院の消化器内科を受診し，PBCが疑われウルソデオキシコール酸を投与された．

Fig. 4 Orbita gadolinium enhanced MRI fingings at the age of 40.

Axial (A) and coronal (B) T₁WI on orbita gadolinium enhanced MRI at the age of 40 revealed post-contrast enhancement and slight swelling in the right optic nerve (arrows). A: (3 T: TR 406.631 ms, TE 16 ms). B: (3 T: TR 569.283 ms, TE 16.0594 ms).

[Abbreviations] T₁WI, T₁ weighted image.

Fig. 5 Spine MRI findings at the age of 41.

Sagittal T₂WI on cervical spine MRI at the age of 41 (A) revealed high signal intensity in the spinal cord between C4 and C5 vertebral levels (arrows). A: (3 T: TR 3,500 ms, TE 74.3193 ms). Axial T₂WI on cervical spine MRI at the age of 41 (B) revealed high signal intensity in the spinal cord on C5 vertebral level (arrow). B: (3 T: TR 4,752.73 ms, TE 80 ms). Sagittal T₂WI on thoracic spine MRI at the age of 41 (C) revealed high signal intensities in the spinal cord on Th3/4, Th7, Th8/9 and Th9/10 vertebral levels (arrows). C: (3 T: TR 3,000 ms, TE 100 ms). Axial T₂WI on thoracic spine MRI at the age of 41 revealed high signal intensities in the spinal cord on Th3/4 (D), Th7 (E), Th8/9 (F) and Th9/10 (G) vertebral levels (arrows). D–G: (3 T: TR 6,628.19 ms, TE 90 ms).

[Abbreviations] T₂WI, T₂ weighted image.

51歳時に頭痛とふらつきが亜急性に出現し尿閉もきたすようになったため，当院へ救急搬送され即日当科へ入院した．

一般身体所見：眼瞼結膜に貧血はなく，眼球結膜に肉眼的黄疸を認めなかった．顔面と胸腹部に異常なく，両側下腿に浮腫を認めなかった．

神経学的所見：意識レベルは清明で，失見当識は認めなかった．脳神経系では，視力は右が指数弁（30 cm），左が1.0であり，眼球運動に制限なく眼振はみられなかった．四肢において徒手筋力テストで両側上肢が5/5，下肢は右側が4/5（右側股関節脱臼後遺症による筋力低下）で左側が5/5であった．腱反射は両側膝蓋腱反射が軽度亢進し両側アキレス腱反射は正常で，Babinski徴候が両側陽性であった．指鼻試験と膝踵試験による協調運動機能には異常がなかったが，Romberg徴候は陽性であり体幹失調と考えられた．四肢と体幹の感覚系は異常がなく，尿閉と便秘を認めた．

入院時検査所見：血液検査では，白血球数7,900/μl，総リンパ球数1,680/μl，血色素HGB 13.7 g/dl，C反応性蛋白0.54 mg/dl，総ビリルビン1.9 mg/dl，AST 92 U/l，ALT 82 U/l，γ-GTP 224 U/l及びALP 904 U/lであった．甲状腺機能は正常で，RFは陰性であった．自己抗体ではANAが640倍と上昇し，AM2抗体110.6 U/ml及び抗AQP4抗体（M23抗原を用いたenzyme-linked immuno-sorbent assay法，以下ELISA法と略記）8.4 U/mlと陽性を示した．抗AQP4抗体はM23抗原を用いたCBA法においても陽性を示した．抗myelin oligodendrocyte glycoprotein抗体はCBA法において陰性であった．抗dsDNA抗体，抗SS-A抗体，抗SS-B抗体，抗サイログロブリン抗体，抗TPO抗体，抗CCP抗体と抗LKM1抗体は陰性であった．C3 170 mg/dl，CH50 58と軽度増加し，C4 27.5と基準値内であった．可溶性IL-2R 227 U/ml，IL-6 8 pg/ml未満，tumor necrosis factor-α（以下TNF-αと略記）1.3 pg/ml，チミジンキナーゼ5.3 U/lであった．髄液検査では細胞数9/μl，蛋白41 mg/dl，IgG index 0.42で，オリゴクローナルバンドは陰性であったが，ミエリンベーシック蛋白500.8 pg/ml及びIL-6は106.48 pg/mlと高値‍^4）を示した．

頭部MRI DWIにおいて橋（Fig. 6A）と延髄（Fig. 6B）に高信号域を，fluid-attenuated inversion recovery（Fig. 6C, D）で両側大脳白質に散在性の高信号域を認めた．頸髄MRI T₂WI（Fig. 6E, F）でC3～C5レベルの3椎体に及ぶ頸髄の高信号域を認めた．胆・膵MRI+MRCPでは肝変形，一部の肝内胆管壁不整と多発性胆石を認めた．大脳誘発検査では聴性脳幹反応と正中神経刺激による上肢短潜時体性感覚誘発電位は異常なかったが，視覚誘発電位において右側は誘発不能で，左側ではN75潜時が89 ms ，P100潜時が112 msと軽度延長を認めた．中心フリッカー値は右側が測定不能であり，左側が39 Hzであった．視力は右側が指数弁（30 cm）で，左側が1.0であった．

Fig. 6 Brain and spine MRI findings at the age of 51.

Axial DWI on brain MRI at the age of 51 reveal high signal intensities in the pons (A) and the medulla oblongata (B) (arrows). A and B: (1.5 T: TR 6,000 ms, TE 81.2 ms, b value = 1,000 sec/mm‍²). Axial FLAIR images on brain MRI at the age of 51 (C, D) reveal multiple high signal intensities in the bilateral cerebral white matters (arrows). C and D: (1.5 T: TR 8,000 ms, TE 123.66 ms). Sagittal T₂WI on cervical spine MRI at the age of 51 (E) reveals longitudinally extensive high signal intensity in the spinal cord between C3 to C5 vertebral levels (arrows). E: (1.5 T: TR 2,500 ms, TE 89.056 ms). Axial T₂WI on cervical spine MRI at the age of 51 (F) reveals high signal intensity in the spinal cord on C4/5 vertebral level (arrow). F: (1.5 T: TR 3,000 ms, TE 96.88 ms).

[Abbreviations] DWI, diffusion weighted image; FLAIR, fluid-attenuated inversion recovery; T₂WI, T₂ weighted image.

入院後経過（Fig. 1）：IVMP 1 g/日を入院当日から3日間連日投与した．体幹失調と排尿障害はIVMP後6日，排便障害はIVMP後11日に回復した．後療法としてプレドニゾロン50 mg/日を経静脈的に投与し，その後漸減し経口剤に切り替えた．現時点において経口プレドニゾロン16 mg/日を内服中であり，再発はみられない．この時点において，mini-mental state examinationは24/30点と年齢に比しやや低下を示しており軽度認知障害が疑われた．Expanded disability status scaleは5.0であった．IVMP後にAST 147 U/l，ALT 261 U/l，γ-GTP 414 U/l及びALP 1006 U/lと上昇を示したが，5か月後にはAST 70 U/l，ALT 84 U/l，γ-GTP 327 U/l及びALP 613 U/lに低下した．

考察

本例は最初の中枢神経症状発現後1年以内に再発を3回繰り返し，1年後から胆管系酵素が上昇し2年後に視神経炎も加わった．当初，疾患の特定はできなかったがMSを疑い‍^11）IVMPを施行した．その後にNMOSD‍^1）とPBC‍^6）の合併が診断された．本例でみられた中枢神経症状は軽度ではあるが再発を繰り返し，IVMP施行後に視神経炎以外はいずれも後遺症を残さず回復した．これらの経過はNMOSDとして矛盾しないと考えられる‍^3）5）．本例では発症時に脳と脊髄に免疫介在性病変が繰り返しみられたが確定診断が得られなかったため，MSに対する疾患修飾薬を使用せずにステロイドのみの治療を継続して経過観察したことが特異的であると考えられる．結果的に脊髄炎の経過観察中に胆管系酵素の上昇が認められAM2抗体陽性が判明しPBC合併が診断された．本例では上述のごとく，当初は抗AQP4抗体陰性のNMOSDにPBC合併がみられた．NMOSDとPBC合併例において，本例の治療経験からNMOSDに準じたステロイドのみによる治療が脊髄炎に対して有効性を示したことから，ステロイド投与が治療選択肢の一つになりうると考えられる．

抗APQ4抗体検査に関して，1回目は41歳における再発時にM1抗原を用いたCBA法で施行したが陰性であった．2回目は51歳における再発時にM23抗原を用いたELISA法とM23抗原を用いたCBA法において陽性を示した．1回目の抗AQP4抗体検査においてM1抗原を用いたCBA法では陰性を示したことに関して，2通りの解釈が考えられる．一つは抗AQP4抗体力価が当時は検出感度以下の低値であった可能性，もう一つはM1抗原を用いたCBA法の検出感度による要因が考えられる‍^12）．本邦において2012年頃まではM1抗原を用いたCBA法が施行されていたため，その当時抗AQP4抗体が陰性であったとしても病状経過やMRI画像所見がMSとしては非典型的な場合，あるいはNMOSDが疑われる場合などは，M23抗原を用いたCBA法において再検することが望ましい．

本例では51歳の再発時にASTやALT等の肝酵素がIVMP後にさらに上昇したことから，この原因として薬剤性肝障害‍^13）もしくは自己免疫性肝炎合併増悪の可能性が考えられる．但し，肝の組織学的検査が未施行のため自己免疫性肝炎合併の特定には至らなかった．また，本例におけるPBC発症の背景として，中枢神経症状発現毎にIVMPが施行され，後療法としてプレドニゾロンも継続投与されていることから，これらのステロイドが肝胆免疫系へ作用しPBC発症に何らかの影響を及ぼした可能性は否定できない‍^13）．

NMOSD及びPBCの病態に関してともに自己免疫性機序が推定されており，いずれも他の自己免疫疾患を随伴することも知られている．NMOSDでは24.5％に自己免疫疾患の合併が報告され‍^14），シェーグレン症候群（Sjögren’s syndrome，以下SSと略記），全身性エリテマトーデス（systemic lupus erythematosus，以下SLEと略記），関節リウマチ（reumatoid arthritis，以下RAと略記），橋本病や重症筋無力症等がみられ，一方，PBC‍^15）ではRA，SS，SLE，レイノー症候群，橋本病，強皮症，多発筋炎やMS‍^16）の合併が報告されている．抗AQP4抗体陽性NMOSDとAM2抗体陽性PBC合併例に関して，既報告において極めて希少である‍^10）．Zhaoら‍^10）の症例では，最初に橋本病を，8年後にPBCを発症し，その2年後にNMOSDを発症したことが報告されている．本邦においては，これらの2抗体がともに陽性と証明された合併例の報告はみられないが，抗AQP4抗体陽性NMOSDと抗ミトコンドリア抗体陰性PBC（肝生検では原因不明）の合併例として1例報告されている‍^17）．したがって，本例は抗APQ4抗体陽性とAM2抗体陽性が証明され3椎体以上の脊髄病変を呈した点に関して，文献上本邦最初のNMOSDとPBC合併例と言える．

本例では中枢神経症状発現後にPBCが発症し，その後に抗APQ4抗体陽性が判明した．またANA抗体価の推移に関しては38歳～41歳まで陰性であったが51歳時に陽性化を認めた．SLEにおけるCD180‍^- B cellやCD27‍^highCD38‍^high B cellのB cell subpopulationは，自己抗体を産生できる活性化B cellとして知られている‍^5）．一方，抗AQP4抗体陽性のNMOSD再発時においても，CD19‍^intCD27‍^highCD38‍^high CD180‍^-B cellのB cell subpopulationは明らかに増加している‍^5）．B cell subpopulationは形質芽細胞の特性を示し抗AQP4抗体を産生することが知られている‍^5）．したがって，本例はSLEの診断‍^18）19）には適合しないが，高力価のANAを随伴していることから潜在的にSLEと同様な免疫介在性病態を有していると推定される．

NMOSD発症の病態基盤として血液脳関門破綻をきたすことが重要である‍^20）．さらに発症に際しては抗APQ4抗体のみでは発症しないことが報告されており，補体‍^2）3），IL-6‍^4）及びCTL‍^3）5）の関与が重要視され，病態として補体依存性細胞傷害が考えられている‍^21）．NMOSD急性期には髄液IL-6が有意に高値を示すことが報告され‍^22），IL-6は末梢血において抗APQ4抗体を産生する形質芽細胞の活性化や存続に重要な役割を果たしていると考えられている‍^5）．したがって，本例においてもNMOSD再発時に髄液IL-6は高値を示していることから中枢神経系免疫病態にIL-6の関与が推定され，同様な免疫介在性病態を呈していることが考えられる．

一方，PBCではAM2抗体の診断特異度が高い．抗ミトコンンドリア抗体は形質芽細胞から産生され，トランスサイトーシスにより胆管上皮細胞を通過しミトコンドリア機能を障害している可能性がある‍^6）．小型胆管には陰イオン交換輸送体（Anion Exchanger 2，以下AE2と略記）が存在し胆管細胞を保護しているが，PBCの胆管細胞ではAE2活性低下により自己免疫担当細胞の遊走と胆管細胞障害が引き起こされると考えられている‍^23）．胆管上皮細胞にはIL-6やIL-8などのサイトカインがみられ，胆管周囲にCD4陽性とCD8陽性活性化T細胞，すなわちCTL浸潤‍^24）がみられる．さらに，傷害された肝内小胆管上皮細胞にもIL-6やTNF-αのサイトカインの異常な分泌がみられることが報告されている‍^7）．小胆管上皮細胞の細胞質中にIL-6mRNAとTNF-αmRNAシグナルが，PBCの胆汁中にもIL-6とTNF-αがしばしばみられ，その力価は他の肝胆疾患より有意に高い．肝内胆管上皮細胞の培養においてもIL-6とsecreted IL-6がみられる．つまり，肝内胆管上皮細胞ではIL-6とTNF-αを合成できることを示しており，小胆管病巣形成に関与することが考えられる‍^7）．

このように，本例におけるNMOSDとPBC併存の発症要因としてIL-6，自己抗体を産生する形質芽細胞及びCTLの関与が推定され，両疾患において免疫介在性病態を共有していることが示唆される．

今後，NMOSD患者の経過中に胆管系酵素の上昇がみられる場合は，PBC合併の可能性を念頭に置きAM2抗体の積極的検索が必要と考えられる．

Acknowledgments

謝辞：本例の血清抗AQP4抗体を測定していただき，貴重な御助言をいただいた東北大学脳神経内科（国立病院機構米沢病院）高橋 利幸先生に深謝いたします．本例の検体検査に御協力いただいた当院臨床検査課 林 豊氏に深謝いたします．本例のデータ処理に御協力いただいた当院医療情報システム室 小川 修誉氏，medical assistant泉 千枝里氏に深謝いたします．

Notes

※著者全員に本論文に関連し，開示すべきCOI状態にある企業，組織，団体はいずれも有りません．

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