2022 Volume 62 Issue 4 Pages 286-292
左眼瞼下垂と複視の既往がある45歳，男性．両下肢先からしびれが上行した．T8以下の感覚低下，残尿感，便秘を生じlongitudinally extensive spinal cord lesionを示す脊髄炎を認めた．右眼の求心性視野狭窄，MRIで両視神経鞘が高信号を呈し，視神経周囲炎（optic perineuritis，以下OPNと略記）を考慮した．抗myelin oligodendrocyte glycoprotein（MOG）抗体は陽性で，脊髄炎にOPNを合併した抗MOG抗体関連疾患と診断した．脊髄炎発症例では視神経炎のほかOPNの合併も考慮し，視力や眼底検査とともに視野検査を行う必要がある．
We report a patient with myelin oligodendrocyte glycoprotein (MOG) antibody positivity who manifested myelitis with right optic perineuritis (OPN) 6 years following left OPN. A 45-year-old man treated 6 years previously for left OPN developed ascending numbness in both legs, urinary dysfunctions, and constipation. Neurologic examination disclosed bilateral hypesthesia extending downward over the chest from the T8 level. No motor weakness was evident. Visual field testing showed dense peripheral constriction with intact central vision on the right and a smaller superior scotoma on the left. Visual acuity and funduscopic findings were normal. Results of routine serologic investigations and autoimmune antibody titers, including those of anti-aquaporin 4 antibody, were within normal limits, except that both serum and cerebrospinal fluid were positive for anti-MOG antibody. MRI displayed a longitudinal cord lesion extending from T2 to T9, as well as optic nerve sheath enhancement characteristic of OPN. The patient was diagnosed with myelitis in addition to OPN, both resulting from MOG antibody-associated demyelination. Patients with myelitis, require careful assessment of visual acuity and visual fields to detect possible accompanying OPN and ON. We suspect that OPN in some other patients may likewise be caused by anti-MOG antibody.
我々は脊髄炎で発症し，視力や眼底に異常はなかったが視野障害を認め，MRI画像から視神経周囲炎（optic perineuritis，以下OPNと略記）が考慮された症例を経験した．抗myelin oligodendrocyte glycoprotein（MOG）抗体が陽性であったことから，脊髄炎にOPNが合併した抗MOG抗体関連疾患（anti-MOG antibody associated disorder，以下MOGADと略記）と診断した．また左眼瞼下垂と複視を生じた既往があり，OPNの初回発症と考えられた．OPNは視神経鞘に炎症の主座を示す眼窩内炎症性疾患であり，抗MOG抗体は中枢神経ミエリン鞘の最外層に存在するMOGに対する自己抗体である．今回，OPNの病態や臨床像をもとに，視神経炎（optic neuritis，以下ONと略記）との相違点および抗MOG抗体が病因となる点について考察した．
患者：45歳，男性
主訴：両下肢のしびれ
家族歴：特記すべきことはない．
既往歴：39歳時に左眼瞼下垂と複視を生じた．眼科受診後，脳神経外科を受診し頭部MRIを施行したが，脳動脈瘤や脳幹部の異常は指摘されず神経内科を紹介された．神経学的に左眼瞼下垂，左眼は下方位にあり，上方への眼球運動制限がみられた．視力はRV = 1.5（n.c．），LV = 1.5（n.c．），左視野は求心性に軽度の感度低下を生じていた（Fig. 1A）．頭部MRI short T1 inversion recovery（STIR）冠状断では左視神経周囲にリング状の強い高信号がみられた（Fig. 2A）．診断は明らかでなかったがprednisolone 35 mgを開始され，症状は20日ほどで消失した．
A. At 39 years of age, examination of the patient’s visual fields showed dense peripheral constriction with central sparing on the left. B. At 45 years, visual field testing demonstrated dense peripheral constriction with relative central sparing in the right eye and a smaller superior scotoma on the left. C. Right visual field examination showed a central scotoma.
A. At 39 years of age, orbital MRI with short T1 inversion recovery (STIR) sequence demonstrated abnormally high signal intensity in the left optic nerve sheath (TR = 3,344 msec; TE = 70 msec). B, C, D. Spinal cord MRI at 45 years. T2-weighted images showed hyperintensity extending from T2 to T9 in a sagittal view (B). This hyperintensity was located in the central gray matter in an axial view at the level of T6 (C). T1-weighted images after gadolinium infusion showed enhancement surrounding a hypointense region (D). In B, TR = 3,000 msec and TE = 100 msec; in C, TR = 4,641 msec and TE = 100 msec; in D, TR = 797 msec and TE = 10 msec. E, F. At 45 years, the optic nerve sheath showed gadolinium enhancement with a doughnut sign on a coronal view (E) and kinking with a tramtrack sign on an axial view (F). In E, TR = 5.24 msec and TE = 2.52 msec; in F, TR = 5.08 msec and TE = 2.50 msec. G. Orbital MRI at 45 years with STIR sequence showed increased signal intensity in orbital fat (TR = 3,646 msec; TE = 70 msec). H. In the brain, fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR) images showed periependymal lesions at the periphery of the pons (TR = 10,000 msec; TE = 120 msec). I, J. FLAIR MRI also showed multiple small hyperitense lesions bilaterally in subcortical and cortical areas (TR = 10,000 msec; TE = 120 msec). K. STIR sequence demonstrated high signal intensity in both optic nerve sheaths (TR = 3,646 msec; TE = 70 msec).
現病歴：2月中旬朝に両下肢先から両膝までのしびれに気づいた．しびれは第10病日には両大腿まで，第25病日には臀部まで上行したため，近医を受診し脊髄炎が疑われた．第41病日に本院を初診した．
初診時所見：身長166 cm，体重77 kg．一般内科的に異常なし．神経学的に胸部周囲のしめつけ感と踵から先にdysesthesiaを訴えた．T8以下で触覚は中等度低下，痛覚は高度低下とともに踵から先にparesthesiaを認め，振動覚は消失していた．頻尿・残尿感があり，便秘がみられた．腱反射は上肢は正常，下肢は低下しており病的反射は認めなかった．筋力は正常で，小脳失調はみられなかった．
神経眼科的検査：眼位は正位，眼球運動は正常で眼痛はなく，瞳孔は正円同大，対光反射に異常はなかった．視力はRV = 1.2（1.5），LV = 1.5（n.c．）で，眼圧は右14 mmHg，左16 mmHgであった．眼底は両眼とも異常はなく，視神経乳頭に発赤や腫脹は認めなかった．静的視野検査において右眼は求心性視野狭窄を示し，左眼は上方の視野狭窄を認めた（Fig. 1B）．中心フリッカー値は右眼27 Hz，左眼28 Hz（正常値35 Hz以上）と両眼で低下を示した．
検査所見：血糖121 mg/dl，HbA1c 6.1％，RPR，TPHAは陰性，甲状腺機能，ACE，リゾチームは正常，各種自己抗体であるRF，抗核抗体，抗DNA抗体，ds-DNA/IgG抗体，抗RNP抗体，抗Sm抗体，抗SS-A抗体，抗SS-B抗体，抗Tg抗体，抗TPO抗体，TSH-R抗体，PR3-ANCA，MPO-ANCA，抗カルジオリピン抗体，IgG4はいずれも陰性あるいは基準値範囲内であった．HSV，VZV，EBV-VCA，CMVのIgMは陰性であった．抗aquaporin 4（AQP4）抗体（enzyme-linked immunosorbent assay：ELISA法）は陰性であったが，抗MOG抗体（cell-based assay：CBA法）は血清で128倍，髄液で16倍であった．髄液検査は細胞数11/μl（単核球91％，多形核球9％），蛋白55 mg/dl，糖93 mg/dl，ミエリン塩基性蛋白は1,070 pg/mlと著明に高値であった．オリゴクローナルバンドを認めた．
MRI画像：脊髄MRI T2強調像で胸髄T2～9にかけて縦走する高信号域があり，リング状の増強効果を伴っていた（Fig. 2B～D）．Spectral presaturation with inversion recovery（SPIR）冠状断で両視神経周囲は“doughnut”所見の増強効果を呈した（Fig. 2E）．両視神経は“tilting and twisting”と呼ばれる蛇行や屈曲を認め，視神経の辺縁に“tramtrack”所見の増強効果を認めた（Fig. 2F）．Fluid attenuated inversion recovery（FLAIR）では大脳皮質，皮質下白質に高信号がみられ（Fig. 2I，J），増強効果を示した．STIRで右眼窩脂肪組織にわずかな高信号（Fig. 2G），FLAIRで橋辺縁に高信号を認めた（Fig. 2H）．
本例は脊髄炎で発症し視野障害がみられ，MRI画像で視神経鞘は高信号を呈し，抗MOG抗体が血清，髄液で検出されたことから，脊髄炎にOPNが合併したMOGADと診断した．
入院後の経過：第46病日からステロイドパルス療法（methylprednisolone 1,000 mg，3日間）を2クール（第46～48病日，第53～55病日）施行した．下肢の表在覚は軽快し，膀胱直腸障害は消失し，MRIではT5～7と高信号の縮小がみられた．しかし第56病日ころから右眼の見えにくさを訴え，右眼視力は0.1以下，中心フリッカー値は10 Hzまで低下し中心暗点を認めた（Fig. 1C）．視覚誘発電位ではP100の潜時が右側138 ms，左側は139 msとともに延長し，右側の振幅低下を認めた．MRI STIRでは両視神経周囲に高信号を認めた（Fig. 2K）．第67病日から選択的血漿交換療法を4回施行したところ，右眼の視力は1.0，中心フリッカー値は23 Hz，小さな中心比較暗点まで回復した．Prednisolone 20 mg/日，azathioprine 50 mg/日で維持療法を行っている．
本例は脊髄炎で発症し，視力や眼底に異常はなかったが右求心性視野狭窄を認め，MRI画像からOPNと診断した．脊髄炎を発症した症例では，ONのほかOPNの合併も考慮し視力，眼底検査とともに視野検査を行う必要がある．
OPNは炎症の主座が視神経鞘である特発性眼窩炎症の一型である．特発性眼窩炎症はびまん型と局在型（1．外眼筋炎，2．涙腺炎，3．強膜炎，4．OPN）に分類される1）．特発性眼窩炎症61例のうちOPNは10例（13.0％）と少ないが，他の病型との重複が多く（90.0％），再発を繰り返し（90.0％）難治である2）．特発性OPN 16例の平均年齢は51.3歳，男性に多い．片眼性で眼痛を生じ，乳頭浮腫，眼球運動障害を伴うことがある．視力低下は様々で，視野障害は弓状暗点，中心性，傍中心性を示し，再発は37.5％，転帰不良は18.8％である3）．
本例は39歳時に左眼瞼下垂と眼球運動障害を認め，ステロイドで治癒した既往があった．視野障害や頭部MRI STIRで左視神経鞘に高信号がみられたことからOPNと考えられた．OPNは経過中に眼球運動障害や眼瞼下垂を生じることがあるが，これらはONの典型的な特徴ではない．Purvinら4）はOPN 14例のうち眼球運動障害を生じた4眼と眼瞼下垂を生じた2例について，MRIで外眼筋や眼窩先端部，頭蓋内の増強効果を認め，眼球運動障害は外眼筋炎によるとした．他に眼球運動障害を生じたOPN例で眼窩脂肪組織5）や硬膜6）の増強効果が認められている．本例についてはMRIでは確認できなかったが，同様に炎症が視神経鞘から外眼筋，上眼瞼挙筋を含む眼窩軟部組織に波及したか，眼窩先端部において腫脹した視神経が動眼神経を圧迫または炎症が動眼神経に波及したために動眼神経不全麻痺が生じたと考えられた．またMOGADではMRIで29.2％に脳幹部に異常がみられることから7），脳幹脳炎を生じていた可能性もあるが本例では脳幹内部に異常を認めなかった．
今回，脊髄炎とOPNに対してステロイドパルス療法を行い，脊髄炎の症状は改善したが，視力低下をきたし治療効果の解離を認めた．視力低下について，病理学的に肥厚した視神経鞘により視神経周辺が円周方向に圧迫され，視神経の二次的な虚血性梗塞4）や脱髄8）を生じるとされている．また視神経鞘の炎症が視神経軸索もしくは後部強膜へ波及したことによると考察されている．本例はMRI STIRで眼窩脂肪組織に高信号を認め，炎症の波及が考えられるが，典型的なONでは認められない4）9）．視神経鞘は末梢側では眼球強膜に，中枢側では硬膜に続いているため，OPNは強膜炎や肥厚性硬膜炎の一症状として出現することもある10）．また本例はMRI FLAIRで皮質，皮質下白質に高信号を認めた．MOGADにおいてしばしば急性散在性脳脊髄炎（acute disseminated encephalomyelitis，以下ADEMと略記）様のfluffyな白質病変や軟膜の増強効果もみられる11）．脳症症状（行動異常や意識変容）の有無がADEMとの鑑別点になる12）13）．
OPNとONは眼球運動痛や視力低下，乳頭腫脹をきたすなど酷似した臨床症状を示すが，OPNの炎症の主座は視神経鞘であり，視神経軸索の脱髄病変を示すONとは病態が異なる．またステロイドへの反応や予後は両者で大きく異なるため鑑別が重要である4）．Purvinら4）は特発性OPN 14例とON例を比較して，OPNは平均41歳で発症し，女性が多い．乳頭浮腫15眼中10眼（66％）を伴うことが多く，眼瞼下垂，上斜視，眼球突出，眼球運動障害をきたし，数週間にわたって進行する．中心視力は温存され，傍中心暗点，弓状視野欠損およびマリオット盲点の拡大を認める．一方，ONは平均33.5歳で発症し数日で視力低下をきたすが，自然回復がある．鑑別にはMRIが重要でOPNは視神経周囲に輪状増強効果，軸位断で“tramtrack”，冠状断で“doughnut”所見がみられるのに対して，ONでは軸索自体に増強効果がみられる．ステロイド治療はOPNでは著効するが再発が多く，ONではさまざまで再発はまれである4）．その後の報告でも基本的には変わりはないが，OPNでは視力低下が強い，強膜炎，上強膜炎および網膜壊死が合併すると指摘されている14）．以上からONが疑われる症例では，必ずOPNと区別するため視力，眼底検査とともに視野検査を行い，脂肪抑制や造影眼窩部MRIを施行すべきである．
視神経は間脳に由来する中枢神経で，オリゴデンドロサイトは視神経の視交叉側から網膜側にむかって移動すると考えられている．視神経はオリゴデンドロサイトによって作られたミエリンで覆われ，さらに髄膜に包まれる．MOGADでは病理学的に髄膜へ炎症細胞が浸潤し，その直下でsubpial demyelinationを生じることが示されている11）15）．したがってMOGADにおいて視神経鞘（髄膜）に炎症を生じる可能性がある16）．
これまでに抗MOG抗体陽性のOPNは4例17）～21），ADEMにOPNを生じた1例20）21），MOGAD 11例中にOPNを1例，OPNと脊髄炎を合併した3例の計9例が報告されている22）（Table 1）．
| Year, author, reference | Age (years) at onset | Gender | Clinical syndrome | Visual acuity | Visual field | MOG IgG titer | Treatment | Outcome |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 2017, Hikichi17) | 30 | F | E1: Right visual acuity deterioration, bilateral ODE | OD 0.5/OS 1.2 | E1: Mildly enlarged blind spot | 1:512 | E1. PSL p.o. | Fully recovered |
| E2: visual acuity deterioration OU | E2. IVMP × 2 | Recovered | ||||||
| 2019, Ramanathan18) | 32 | M | E1: OPN, ODE, associated ON OD | 6/6 OU | E1: Dense peripheral constriction with relative central sparing | positive | E1: IVMP × 5 | Fully recovered |
| E2: Left PUK | E2: steroid | Fully recovered | ||||||
| 2020, Yanagidaira19) | 25 | M | OPN with ODE OD | 20/13 OU | Inferonasal visual field loss with spared central vision | In serum, 1:4,096; in CSF, 1:8 | IVMP × 3 | Inferonasal visual loss persisted |
| 2020, Lopez-Chiriboga20) | 49 | M | With associated ADEM | 1:100 | IVMP, PE | |||
| E1: Bilateral OPN, ODE | E1. 20/20 OU | E1: mild enlargement of the blind spots OU, with mild peripheral depression OD. | E1: IVMP | Fully recovered | ||||
| E2: Peripheral visual loss | E2: Increase in dose of PSL p.o. and initiation of AZA | Fully recovered | ||||||
| E3: Recurrence | E3: Increase in dose of AZA | Fully recovered | ||||||
| 53 | F | OPN with ODE OD | 20/25 OD and 20/20 OS | Paracentral scotoma OD, normal OS. | 1:100 | PSL p.o. | Small, residual paracentral scotoma OD. | |
| 2021, Rempe22) | 10 | F | Associated ON, TM | 1:10,000 | IVMP × 5 | Relapse-free | ||
| 12 | M | Associated ON | 1:1,000 | IVMP × 5 | Relapse-free | |||
| 24 | F | Associated ON, TM | 1:100 | IVMP × 5 | ||||
| 27 | F | Associated ON, TM | 1:40 | IVMP × 5, PP × 5 | Relapse | |||
| This case | E1: 39 | M | E1: OPN OS | Dense peripheral constriction without central OD, smaller superior scotoma OS. | In serum, 1:128, in CSF, 1:6 | E1: PSL p.o. | Fully recovered | |
| E2: 45 | E2: OPN OD, associated TM | E2: IVMP × 2, PE × 4, PSL p.o. and AZA | Recovered |
ADEM, acute disseminated encephalomyelitis; AZA, azathioprine; CSF, cerebrospinal fluid; E1, Episode 1; E2, Episode 2; E3, Episode 3; F, female; IVMP, intravenous methylprednisolone; M, male; OD, oculus dexter (right eye); ODE, optic disc edema; ON, optic neuritis; OPN, optic perineuritis; OS, oculus sinister (left eye); OU, oculus uterque (bilateral eye); PE, plasma exchange; PP, plasmapheresis; PSL p.o., prednisolone per os.; PUK, peripheral ulcerative keratitis; VA, visual acuity.
Jangら16）は抗MOG抗体陽性ON 48例を，視神経鞘の増強効果を示したoptic nerve sheath enhancement（ONSE）15例と視神経のみ増強を示したON 33例に分類してOPN 12例と比較検討した．ONSE例は眼球運動痛と乳頭浮腫を生じやすく，初期の視力低下が強いが，ステロイド治療の効果，その後の再発率，最終的な視力は他のグループと差はみられなかった．一方，視神経のみ増強を示したON例はOPN例と異なり若年発症で，眼球運動痛，乳頭浮腫を生じる割合が低く，視力低下が軽く，ステロイドの反応が悪かった．抗MOG抗体陽性ON例にONSE例が31.3％とかなり含まれており，臨床的および放射線学的特徴と治療効果がOPN例に類似していたことから，視神経鞘の炎症に抗MOG抗体が関与しているのではないか，OPNは抗MOG抗体に関連している可能性があり，特発性OPN全例に病因を明らかにするため抗MOG抗体を検査すべきとしている16）．
以上からONと診断された症例にOPN例が含まれている可能性がある．またOPNと診断された症例の中には，抗MOG抗体陽性例がかなり存在しているのではないかと推測され，治療と予後の指標のため抗MOG抗体を測定すべきと考える．
謝辞：抗MOG抗体を測定いただいた東北大学医学部脳神経内科，高橋利幸先生に深謝いたします．
※著者全員に本論文に関連し，開示すべきCOI状態にある企業，組織，団体はいずれも有りません．
