Charcot–Marie–Tooth disease Patient Registry in Japan

要旨

本邦のCharcot–Marie–Tooth病（CMT）患者レジストリであるCMT Patient Registry（CMTPR）に登録しアンケートに答えた303人（男性162人，女性141人，平均年齢45.9歳）の結果を解析した．症状を自覚した年齢は全体の45％が15歳以下，5％が60歳以上であった．遺伝子検査は65％で実施され，PMP22遺伝子重複が約半数を占めた．運動障害は上肢で15％，下肢で25％が日常動作に介助が必要と回答し，性差・年齢差はなかった．成人患者267人の18％が疾患により就労に支障があった．本研究から国内のCMT患者の生活や診療の実態，課題が明らかとなった．

Abstract

To clarify the natural courses, medical conditions, and problems in daily life and medical care of the patients with Charcot–Marie–Tooth disease (CMT) in Japan, we have developed a patient registration system (CMT Patient Registry (CMTPR)). We analyzed data of questionnaires from 303 patients (males: 162, females: 141, mean age: 45.9 years old) who registered for CMTPR. The age of onset was less than 15 years old in 45% and more than 60 years old in 5% of the patients. Genetic testing was performed in 65%, and about half of the patients with genetic testing had a duplication of the PMP22 gene. Seventy-six percent of the patients had regular visits to medical facilities. Five percent of patients had no history of hospital visits. Fifteen percent of all patients needed assistance with daily activities due to motor function impairment in the upper extremities, and 25% required assistance due to lower limb impairment. There were no significant differences in the need for assistance by gender or age. Of the 267 adult patients, 18% had difficulty working due to reasons related to the disease, although none of the junior patients reported any problem attending school. This was the first nationwide epidemiological study with healthcare and welfare information on patients with CMT in Japan. We hope the results of this study will lead to better welfare and medical care in CMT patients.

はじめに

Charcot–Marie–Tooth病（CMT）は根治療法のない遺伝性の末梢神経疾患である．主な症状は，槌指や凹足などの足変形（pes cavus），下肢の逆シャンペンボトル型筋萎縮，鶏歩，手指の筋力低下，手指振戦，疼痛・しびれ感など，末梢神経障害からくるものである．その他に白内障や難聴，脳神経障害，仮性球麻痺，中枢神経障害，側弯など，遺伝子型によって多彩な症状がみられる．現在120種類以上の原因遺伝子が特定されており，臨床的・遺伝学的に多様性のある疾患である^1）2）．CMTは遺伝性末梢神経疾患の中で最も頻度が高く，各国の有病率は10万人あたり10～20人であり^3），本邦でも10万人対10.8人と報告されているが^4），本邦におけるCMTの臨床像，遺伝子検査の実施状況やその結果，社会福祉受給の状況などは不透明である．本研究では「Charcot-Marie-Tooth病の診断・治療・ケアに関する研究班」（http://www.cmt-japan.com/cmt/index.html）（以降，CMT研究班）が構築したCMT Patient Registry（CMTPR）で実施しているアンケート調査の結果を統計学的に解析し，日本のCMT患者の現状について把握すべく，臨床像や遺伝子検査の実施状況，社会福祉の受給状況などの実態を調査した．

対象・方法

本研究は，日本に在住するCMT患者及びCMTの疑いのある親族を対象としたアンケート調査の回答に基づく前向き縦断研究として計画した．

病歴や症状などの情報をCMT患者もしくは親族が自身で登録できるインターネット上のアンケートシステムを法人アプリケーションサービス（富士通株式会社「CRMate」）で構築，CMTPRとして2015年4月17日に運用を開始した．開始にあたり各都道府県の健康対策課，大学，CMT研究班班員が所属または500床以上の病床を持つ医療施設に案内を郵送で送り，主治医からCMT患者へCMTPR登録の呼びかけを依頼した．また，CMT研究班による市民公開講座において直接患者に登録を呼びかけ，日本のCMT患者会である「CMT友の会」（http://www.j-cmt.org/）に依頼しホームページに案内を掲載した．CMTPR登録者には調査研究事務局から半年毎にメールで案内を送り，症状など経時的に変化しうる項目についてアンケートの再回答を要請した．

2015年4月17日から2021年4月28日までの間にCMTPRに登録した739人のうち，1回以上アンケートに回答した303人（男性162人，女性141人；年齢45.9 ± 18.9歳（平均±標準偏差，範囲2～89歳）），累計782件の結果を対象とした（Table 1）．

Table 1  Demographic information of patients

n		303
Age (years old) (mean ± SD, range)		45.9 ± 18.9, 0–77
Sex (men/women)		162/141
Type	Demyelinating CMT	137 (PMP22 duplication: 87, MPZ: 13)
	Axonal CMT	61 (MFN2: 16)
	Intermediate CMT	25 (GJB1/Cx32: 17)
	Unknown	80
ONLS	Arm Grade (mean ± SD)	1.45 ± 1.01
	Leg Grade (mean ± SD)	2.20 ± 1.21
	Total Grade (mean ± SD)	3.65 ± 1.69

SD: standard deviation, CMT: Charcot–Marie–Tooth disease, ONLS: Overall Neuropathy Limitation Scale⁵⁾⁶⁾, PMP22: peripheral myelin protein 22, MPZ: myelin protein zero, MFN2: mitofusin 2, GJB1/Cx32: gap junction binding protein beta 1/connexin 32.

アンケートは全90問で，14個の大問とその詳細に関する質問で構成した（Table 2）．

Table 2  CMTPR questionnaire*.

Age of awareness of CMT:

When did you aware of the symptoms of CMT, and what were the symptoms?

あなたが症状に気付いたのは何歳のときですか．また，どんな症状で気付きましたか．

Symptoms of CMT:

Do you have following each typical CMT symptom and when did the symptom start?

steppage gait/foot-drop/pes varus/weakness of hand muscles/difficulty of running/difficulty in climbing stairs/difficulty in raising arms/difficulty in getting up

下記の症状が出現した時期について教えてください．

鶏歩/下垂足/内反足/手指の筋力低下/走りにくさ/階段の昇りにくさ/腕の上げにくさ/起き上がりにくさ

Surgical treatment** and Orthotics:

Have you undergone surgical treatment and when was it performed?

Do you or have you ever used the following orthotics and when did you start using them?

Insole or foot plate/ankle braces/high cut shoes/one cane two canes/ankle-foot orthosis/knee-ankle-foot orthosis/upper limb orthosis/wheelchair/electric wheelchair/ventilator tracheotomy.

現在あるいは過去に受けている外科的治療について教えてください．

下記の装具の使用を開始した時期について教えてください．

足底版/足関節サポーター/ハイカットシューズ/1本杖/2本杖/短下肢装具/長下肢装具/上肢装具/車椅子/電動車椅子/人工呼吸器/気管切開

Motor Development:

At what age did your child start walking?

あなたが歩けるようになったのはいつ頃ですか．

その後成長とともに周りの子どもとほとんど変わりがなかった時期はありますか．

Family History

Phenotype and Genotype of CMT

Hospital Visits:

How often do you visit a hospital? What department do you attend?

医療機関の受診状況を教えてください．

Overall Neuropathy Limitation Scale (ONLS)†:

Pain and Numbness:

Do you feel pain or numbness in your body in daily life?

体のどこかに痛みがありますか．どこが痛みますか．

体のどこかにしびれ感がありますか．どこがしびれますか．

Actives of Daily Living‡:

Please choose your current situation in daily life.

あなたの現在の日常生活の様子について教えてください．

Utilization of Social Security Systems:

Please choose your certification status for the following social security systems.

Certification of Designated Intractable Disease/Physically Disability Certification/Certification of Long-Term Care Insurance services/

以下の社会保障制度の認定状況について教えてください．

指定難病/身体障碍者/要介護認定/総合自立支援法・障害程度区分

Current work/School/Social life‡:

Please choose your current situation of work/study/social life.

貴方の現在の仕事・学業・社会生活について教えてください．

CMT Patient Association:

Are you aware of/participating in a CMT Patient Association?

CMTの患者会（CMT友の会）について知っている/加入していますか．

Age, Sex, and Prefecture of residence:

*Age, Surgical treatment and orthotics, and Hospital visits were in an open-ended format. The other sections were in a choice-answer format.

**Joint fusion, osteotomy, tendon transfer, surgical correction of spinal deformity, etc.

^†Based on the Japanese translation of ONLS by 「シャルコー・マリー・トゥース病診療マニュアル 改訂2版」.⁵⁾⁶⁾

^‡Based on the questionnaire items of the Clinical Individual Questionnaire for CMT by the Research Project for the Treatment of Specific Diseases.

CMT: Charcot–Marie–Tooth disease, CMTPR: Charcot–Marie–Tooth disease Patient Registry.

発症を自覚した年齢はクロス集計し，性別についてMann–WhitneyのU検定を行った．諸症状出現・外科的治療・装具使用の年齢，疼痛・しびれ感は単純集計し，有訴率・平均年齢の算出を行った．また，発症を自覚した年齢及び諸症状の出現年齢のうち最も若い年齢からの経過期間を「罹病期間」として算出した．上下肢の機能評価スケールとしてOverall Neuropathy Limitation Scale（ONLS）を採用し，上肢スコア，下肢スコア及びこれらを合計したスコアをそれぞれ算出，性‍別・年齢・罹病期間・外科的治療介入の有無との関連をMann–WhitneyのU検定にて検討した．また，各遺伝子変異において，10人以上いるグループにおけるONLSの各スコアについて多重比較（Steel-Dwass検定）を行った．その他の項目は単純集計を行った．統計解析にはExcel 2016 MSO（16.0.15601.20148），JMP software 12.2（SAS Institute, Cary, North Carolina）を使用し，有意水準は5％とした．

本研究は，京都府立医科大学医学倫理審査委員会で承認を受け実施した（承認番号：RBMR-C-818-5，承認日：2011年01月12日）．また，厚生労働科学研究費補助金 難治性疾患等政策研究事業（難治性疾患政策研究事業）「神経変性疾患領域における基盤的調査研究班」（研究代表者　中島健二）とAMED（課題番号18ck0109271h0002）の助成を受けた．

結果

1． CMTの症状を自覚した年齢とその症状，諸症状が出現した年齢

CMTの症状があると初めて自覚した年齢の平均は25.1 ± 19.9歳（平均±標準偏差，範囲0～77歳），中央値は20歳で男女差を認めた（男性27.4 ± 20.1歳，女性22.4 ± 18.5歳，P = 0.016）．303人中138人（45％）が15歳以下の小児期，61人（20％）が40～60歳の壮年期，15人（5％）が60歳以上の高齢期であった．

歩きにくさなど運動機能の低下によって疾患を自覚したのは232人（76％）であり，同様に下垂足や内反足などの足の症状が110人（36％），疼痛・しびれ感などの感覚症状が75人（24％）であった．また自身の状態を「症状」として自覚するよりも前に下垂足が出現していた患者が一定数いた（下垂足が出現した年齢を回答した106人のうち51人（48％））．

各CMTの典型症状は，鶏歩，下垂足，内反足，手指筋力の低下の順に多く，内反足の出現年齢が他の症候に対して約10歳若かった（Table 3）．

Table 3  Rate and onset age of each symptoms/Rate and initial age of orthotic and assistive device use in 303 responders to the questionnaires.

	n (%)	Starting age (years old)
		mean ± SD	Range
Symptom
steppage gait	252 (83)	32 ± 18.8	0–81
foot-drop	250 (82)	29.2 ± 18.7	0–80
pes varus	233 (76)	23.4 ± 18.6	0–66
weakness of hand muscles	233 (76)	34.7 ± 18.6	0–84
difficulty of running	229 (75)	33.7 ± 18.2	0–75
difficulty in climbing stairs	111 (36)	38.6 ± 21.0	0–83
difficulty in raising arms	45 (14)	43.3 ± 23.2	4–82
difficulty in getting up	26 (8)	34.1 ± 25.2	0–74
Orthotics and assistive device
insole/foot plate	120 (39)	33.1 ± 20.3	2–82
Ankle Braces	126 (41)	36.2 ± 17.0	4–78
high cut shoes	116 (38)	27.4 ± 16.8	1–65
one cane	141 (46)	45.4 ± 15.7	13–81
two canes	45 (14)	46.9 ± 23.0	5–81
Ankle-foot orthosis	152 (50)	35.2 ± 19.8	2–84
knee-ankle-foot orthosis	24 (7)	26.8 ± 23.1	3–66
Upper limb orthosis	16 (5)	35 ± 8.8	26–47
wheelchair	64 (21)	37.6 ± 21.4	4–83
electric wheelchair	39 (12)	38.0 ± 19.8	12–65
ventilator	12 (3)	NA	NA
tracheotomy	13 (4)	NA	NA

This table shows the results of the questions “Symptoms of CMT” and “Surgical treatment and Orthotics” in Table 2. CMT: Charcot–Marie–Tooth disease, SD: standard deviation, NA: not available.

2． 外科的治療の有無と実施した年齢，装具使用の有無と使用開始した年齢

外科的治療は157人（51％）が行っていた．リハビリテーションについては，52人（17％）が作業療法，76人（25％）が理学療法を受けていた．装具や機器については，短下肢装‍具‍の使用割合が最も多く，使用開始年齢は多様であった（Table ‍3）．

3． 幼少期の歩行開始時期・運動能力発達の遅延，家族歴

138人（44％）が15歳以下で症状を自覚し，50人（16％）が出生から15歳までの間に何らかの運動能力発達の遅延が‍あった．23人（7％）は歩行開始年齢が1歳6ヶ月以降であった．

全体の回答者のうち160人（52％）が親族にCMT患者が‍いると回答し，続柄の内訳（複数回答）は，兄弟姉妹48‍人‍（15％），母親46人（14％），父親44人（14％），子25‍人（8％），おじ・おば19人（6％），いとこ13人（4％）であった．

4． 病型，原因遺伝子

患者の病型内訳をFig. 1に示す．197人（65％）が「遺伝子診断を受けたことがある」と回答し，そのうち173人（全体の57％，遺伝子診断を受けた患者の87％）は原因遺伝子が判明した．24人（全体の7％，遺伝子診断を受けた患者の12％）は原因遺伝子の特定に至らなかった．原因遺伝子の主な内訳はperipheral myelin protein 22（PMP22）重複が最も多く（28％），gap junction binding protein beta/connexin 32（GJB1/Cx32）変異（5％），myelin protein zero（MPZ）変異（4％），mitofusin2（MFN2）変異（4％）と続いた（Table 4）．

Fig. 1 Characteristics of 303 CMT patients who answered the questionnaire.

Figure A shows the age distribution of CMT patients answering the survey. The range of age is 2–89 years old, the mean ± standard deviation (SD) is 45.9 ± 18.9 years old, and the median is 48 years old. Figure B shows the age distribution of awareness of CMT. The range is 0–77 years old, the mean ± SD is 25.1 ± 19.9 years old, and the median is 20 years old. Figure C shows overview of CMT types categorized with respect to genetic testing. Based on motor nerve conduction velocity (MNCV) of the median nerve in nerve conduction study, CMT is classified into three types; demyelinating, axonal, and intermediate. 113 of 137 patients with demyelinating CMT, 30 of 61 patients with axonal CMT, and 20 of 25 patients with intermediate CMT have been genetically diagnosed. There are 24 patients with genetic testing whose causable genes were not identified. CMT: Charcot–Marie–Tooth disease.

Table 4  Genes and variants associated with registered patients.

Gene	Main CMT subtype	Other possible CMT subtypes	n
PMP22 duplication	CMT1A	—	87
PMP22 deletion	HNPP	—	2
PMP22 mutation	CMT1E	—	4
MPZ	CMT1B	CMT1E, CMT2I, CMT2J, CMT4F, DI-CMTD	13
PRX	CMT4F	—	3
MTMR2	CMT4B	—	3
NEFL	CMT1F	CMT2E, DI-CMTG	1
MFN2	CMT2A	AR-CMT2	16
GDAP1	CMT2K	CMT4A	2
HSPB1	CMT2F	AR-CMT2	4
HSPB3	HMN2C	—	1
MME	AR-CMT2T	CMT2	2
IGHMBP2	AR-CMT2S	—	1
BSCL2	HMN5C	—	3
LMNA	AR-CMT2A	—	1
GJB1/Cx32	CMTX1	—	17
INF2	DI-CMTE	—	1
COX6A1	RI-CMTD	—	1
SETX	DHMN	—	1
Other			10
Total			173

CMT: Charcot–Marie–Tooth disease, PMP22: peripheral myelin protein 22, MPZ: myelin protein zero, PRX: periaxin, MTMR2: myotubularin related protein 2, NEFL: neurofilament, light polypeptide, MFN2: mitofusin 2, GDAP1: ganglioside-induced differentiation associated protein 1, HSPB1: heat shock 27 kDa protein 1, HSPB3: heat shock 27 kDa protein 3, MME: membrane metalloendopeptidase, IGHMBP2: immunoglobulin μ-binding protein 2, BSCL2: Berardinelli-Seip congenital lipodystrophy, type 2, LMNA: lamin A/C, GJB1/Cx32: gap junction binding protein beta 1/connexin 32, INF2: inverted formin 2, COX6A1: cytochrome-c oxidase submit 6a1, SETX: senataxin, HNPP: hereditary neuropathy with liability to pressure palsies, HMN; hereditary motor neuropathy, AR-CMT: autosomal-recessive CMT, DI-CMT: autosomal-dominant intermediate CMT, RI-CMT: autosomal-recessive intermediate CMT.

5． 受診頻度，診療科

レジストリ登録時点でCMTとして医療機関へ定期的に通院していたのは231人（76％）であった．通院していなかった72人のうち56人（18％）は受診歴があったが，16人（5％）はCMTとして受診をしたことがなかった．主な診療科は脳神経内科で（152人），続いてリハビリテーション科（46人），整形外科（45人），内科（消化器内科，糖尿病内科，内分泌科を含む，41人）であった．20歳以下の患者36人のうち13人が小児科，16人が脳神経内科，1人がその両方を受診していた．受診頻度の中央値は1回/3ヶ月（範囲0.2～36ヶ月）で人数も45人（14％）と最も多かったが，21人（7％）は年に1回以下の受診頻度であった．

Fig. 2 Results of Overall Neuropathy Limitation Scale (ONLS) in CMT patients.

A) Arm Grade, B) Leg Grade of ONLS⁴⁾⁵⁾ of patients with CMT. CMT: Charcot–Marie–Tooth disease.

6． 疾患重症度：Overall Neuropathy Limitation Scale（ONLS）^5）6）

上肢スコアが1.45 ± 1.01（平均±標準偏差，範囲0～5），下肢スコアが2.20 ± 1.21（0～7）であった．上肢スコアと下肢スコアを合計したスコアでは3.65 ± 1.69（0～12）となり，全体の75％以上の患者が腕の動作や歩行，階段昇降に介助は‍不要だった．いずれも性差，年齢差，罹病期間，外科的治療歴による差はみられなかった．原因遺伝子毎のスコアはTable 5に示す．MFN2変異患者群の下肢スコアがPMP22重複群に比べて有意に高かった（P < 0.01）（Fig. 3）．上肢スコア，上肢と下肢の合計スコアについては有意差を認めなかっ‍た．

Table 5  Characteristics of CMT patients’ groups with main causative genes.

			PMP22 duplication	MPZ	MFN2	GJB1/Cx32	Other genes	Unknown	Total
The number of patients			87 (28%)	13 (4%)	16 (5%)	17 (5%)	40 (13%)	130 (42%)	303
Age (years old)		(mean ± SD)	42.9 ± 20.5	50.9 ± 18.3	40.3 ± 21.7	48.7 ± 15.2	46.8 ± 19.9	46.0 ± 19.0	45.8 ± 18.9
		(range)	4–89	16–79	10–83	13–70	5–78	2–83	2–89
Age of awareness of disease (years old)		(mean ± SD)	28.9 ± 20.4	28.0 ± 21.4	10.6 ± 11.6	26.2 ± 16.5	23.2 ± 21.4	24.0 ± 18.2	25.1 ± 19.5
		(range)	1–77	0–55	2–59	5–53	0–70	0–77	0–77
Patients with family history			50 (57%)	7 (53%)	5 (31%)	10 (58%)	21 (51%)	67 (47%)	160 (52%)
ONLS	Arm Grade	(mean ± SD)	1.35 ± 0.88	1.38 ± 1.12	1.56 ± 1.20	1.17 ± 0.72	NA	NA	1.45 ± 1.01
	Leg Grade	(mean ± SD)	2 ± 1.13	2.38 ± 0.65	3 ± 1.46	1.94 ± 0.55	NA	NA	2.20 ± 1.21
Patients not requiring physical assistance			81 (93%)	12 (92%)	15 (93%)	16 (94%)	38 (95%)	115 (82%)	277 (91%)
Patients with regular visits to the hospital			74 (85%)	9 (69%)	14 (87%)	14 (82%)	36 (90%)	84 (60%)	231 (75%)
Patients with certification of the designated intractable disease			29 (33%)	7 (53%)	7 (43%)	7 (41%)	18 (45%)	39 (27%)	107 (35%)
Patients with physical disability certificate			50 (57%)	10 (76%)	13 (81%)	13 (76%)	32 (80%)	86 (61%)	204 (67%)

CMT: Charcot–Marie–Tooth disease, ONLS: Overall Neuropathy Limitation Scale⁵⁾⁶⁾, SD: standard deviation, PMP22: peripheral myelin protein 22, MPZ: myelin protein zero, MFN2: mitofusin 2, GJB1/Cx32: gap junction binding protein beta 1/connexin 32, NA: not available.

Fig. 3 ONLS Leg Grade for each CMT causative gene.

Most patients achieved Grade 2, while the patients with MPZ or MFN2 mutation tended to have higher grades than those with PMP22 or GJB1/Cx32 mutation. The leg grade of patients with MFN2 mutation was significantly higher than that of patients with PMP22 (P < 0.01). ONLS: Overall Neuropathy Limitation Scale, CMT: Charcot–Marie–Tooth disease, PMP22: peripheral myelin protein 22, MPZ: myelin protein zero, MFN2: mitofusin 2, GJB1/Cx32: gap junction binding protein beta 1/connexin 3, *: P < 0.01.

3年以上継続してデータを集計できた患者38人（男性21人，女性17人；年齢54.1 ± 16.7歳（平均±標準偏差，範囲13～79歳））のうち，ONLSが初回回答から3年以内に1点悪化したのは6人（15％）であった．最大5年間の集計期間中にONLSが2点以上悪化した患者はいなかっ‍た．

7． 日常生活での疼痛，しびれ感

日常生活において約半数が疼痛またはしびれ感があると回答した（疼痛154人（50％），しびれ感159人（52％））．疼痛の発生部位は足関節，足底の胼胝，腰，膝が多く（順に67人，35人，36人，21人），対してしびれ感の発生部位は手先や足先が多かった（順に64人，56人）．疼痛の有訴率に年代の偏りはなかったが（0～15歳47％，16～40歳52％，41～60歳46％，61歳以上56％），しびれ感の有訴率は年代が上がるごとに高かった（0～15歳40％，16～40歳61％，41～60歳71％，61歳以上91％）．

8． 日常生活の様子，各種社会保証制度の利用状況，仕事・学業・社会生活

日常生活動作については「症状はない」9人（2％），「症状はあるが介助なしに身の回りのことをスムーズにできる」174人（57％），「介助なしに身の回りのことができるが時間がかかる」71人（23％），「身の回りのことをするのに何らかの介助を必要とするが，歩行は介助なしに可能」12人（3％），「介助なしに身の回りのことをするのが困難あるいは歩行困難」「寝たきりに近く常に介助が必要」計37人（12％）であった．

6歳以上の患者は全員就学・進学しており，一部は支援学級を利用していた．就労に関しては19～65歳の回答者233人のうち37人（15％）が「仕事をする意思はあるが現在仕事についていない」または「仕事を持つこと自体を諦めている」と回答した．

社会保障制度の利用状況は，指定難病認定が107人（35％），身体障害者認定が204人（67％），要介護認定が20人（6％），総合自立支援法・障害程度区分認定が18人（5％）であった．なお全体の回答者のうち，指定難病認定の利用について29人が回答しなかった．また，身体障害者認定で16人，要介護認定で50人，総合自立支援法・障害程度区分認定で68人が未回答だった．

9． その他

アンケートの回答は262人（86％）が患者本人であり，それ以外は患者の親族（12％）や主治医（2％）であった．CMT患者会については，266人（87％）が認知しており，入会者は124人であった．

考察

CMTの発症は主に15歳以下の若年期である^2）3）．しかし，中川らは50歳前後の壮年期にも発症ピークがあると報告している^1）7）．本研究でも45％が15歳以下，20％が50歳以降に疾患の発症を自覚していた．しかし，若年期に下垂足・内反足などの症状を認めたにもかかわらずその後運動能力やADLが低下するまで疾患を自覚しなかった患者も一定数いた（35人）．CMTの発症パターンとしては若年期に症状が出現し自覚する群（157人），若年期に症状が出現していたがそれ以降に症状を自覚する群（109人），壮年期以降に症状が出現し自覚する群（35人）に大別された．また，CMTの諸症状の出現が60歳以降であった高齢発症の患者も存在した（9人）．

また本研究では，50歳以降に症状が出現した患者はPMP22重複（CMT1A）で18％（16人/87人），MPZ変異で23％（3人/13人），MFN2変異で0％（0人/16人），GJB1/Cx32変異で0％（0人/17人）であった．遺伝子検査の実施率が50歳未満と50歳以上で同程度（順に56％，92人/163人，57％，81人/140人）であったことから，発症時期の幅広さは原因遺伝子と関連していると推察される．

運動機能・生活状況について，本邦のCMT患者の平均ONLSは比較的低値であり，多くの場合は多少の支障はあるものの介助の必要なく日常生活動作，歩行が可能なレベルであることが明らかになった．遺伝子型によって下肢ONLSスコアに差がみられた一方，性別や手術歴の有無では差はなく，年齢や罹病期間とも相関はなかった．また，5年の追跡期間で各個人のONLSのスコアはほとんど変動しなかった．ただし，原因遺伝子毎に解析を行ったためサンプル数が小さく，影響因子の特定にはより多くのデータを集積する必要がある．

本研究の問題として，①システム登録者数とアンケート回答者数の乖離，②システム登録患者数の地域偏在，③社会保障制度の利用に関しての回答に未記載が多い点，④患者主体のアンケート方式であり，回答対象や情報が正確でない可能性がある点があげられる．①について，現在の形式では回答時間に30～60分程度を要する．登録者への呼びかけのほか，アンケートの内容やシステムを見直し，項目を削減し，回答自体を簡便にすることで改善につながる可能性がある．②の登録者の地域偏在については，2022年現在ではCMTPR登録者は関東・近畿・中国地方に集中しており（それぞれ91人，67人，43人），都道府県別では東京都（29人）・大阪府（29人）・京都府（28人）がそれぞれ約1割を占めていた．対策として，市民公開講座などの疾患啓発活動を登録者の少ない地域で開催する，全国の脳神経内科医・小児科医・整形外科医・リハビリテーション医にCMTPRを再度広報するなど，啓発活動を更に活発に行っていく必要がある．登録者に対して情報提供などのインセンティブをより充実させることも重要である．③の社会保障の設問に未回答が多い問題については，指定難病制定や介護保険などの制度の認知度が低く，これらの便益を患者が十分に受けられていないことが予想される．また，現在の指定難病の認定はBarthel Index^8） 85点以下が対象であるが，本研究結果により多くのCMT患者が機能的重症度の認定基準を満たさないと推察される．実際，厚生労働省の令和元年度の報告ではCMTの指定難病認定者は659人であり^9），人口から推定される患者数の数％程度である．CMTに根治療法はないものの，対症療法として外科的手術や2016年から保険適応となっているロボットスーツHALによるリハビリテーション療法^10）を受けることができるため，難病認定基準の変更は治療の普及における患者負担軽減の観点から重要な意味を持つ．④について，全回答者のうち16人（5％）がCMTとして医療機関での診断を受けていなかった．うち13人はCMTの診断を受けた家族がいたが，3人は家族歴もなかった．患者主体で登録するデータ集積方法では，真にCMTではない患者の情報が混在しやすい問題点がある．一方，本レジストリでは，診断を受けた後に医療機関に定期通院していない患者が56人（18％）存在した．医療機関を介さずに情報を募ることでこれらの患者がレジストリへ参画できるため，国内のCMTの真の存在状況をより反映することができる利点は大きい．ただし，患者登録やアンケート回答への参加人数は予想される国内患者数に比して依然少ない．前述の対策を行い，十分な回答者数を確保することでデータの規模と質を上げる必要がある．

結論

CMT患者レジストリの構築・運用開始から5年が経過し，臨床像や遺伝子検査の実施状況，社会保障の利用状況などについての傾向を明らかにした．しかし，小児科から成人診療科へのtransitionや運動機能障害の影響因子についてなど，まだ調査すべき問題がある．そのため今後もレジストリ運営を継続し，アンケートのブラッシュアップ，データ規模の拡大と周知，臨床像のより明瞭な把握を行い，CMT診療・治療のデータベースとしての完成を目指したい．

Acknowledgments

謝辞：本研究は，厚生労働科学研究費補助金 難治性疾患等政策研究事業（難治性疾患政策研究事業）「神経変性疾患領域における基盤的調査研究班」（研究代表者　中島健二）とAMED（課題番号19ek0109271h0003）の支援を受けた．CMTPRの回答者の皆様，CMT友の会の皆様，平成27年度日本医療研究開発機構研究費（難治性疾患実用化研究事業）「シャルコー・マリー・トゥース病の診療向上に関するエビデンスを構築する研究」班にご協力いただいた班員，研究協力者の先生方に感謝致します．

Notes

※本論文に関連し，開示すべきCOI状態にある企業・組織や団体

〇開示すべきCOI状態がある者

能登　祐一：研究費・助成金：厚生労働科学研究費補助金 難治性疾患等政策研究事業（難治性疾患政策研究事業）「神経変性疾患領域における基盤的調査研究班」（研究代表者　中島健二），中川　正法：AMED（課題番号18ck0109271h0002）

〇開示すべきCOI状態がない者

岡部　由華，辻　有希子，北大路隆正，小島　雄太，森井芙貴子，水野　敏樹

本論文に関連し，開示すべきCOI状態にある企業，組織，団体はいずれも有りません．

文献

• 1)  中川正法．指定難病最前線（volume 95）シャルコー・マリー・トゥース病．新薬と臨牀 2019;11:1466-1473.
• 2)  橋口昭大，高嶋博．【シャルコー・マリー・トゥース病の診断と治療】シャルコー・マリー・トゥース病の診断：遺伝子診断．末梢神経 2022;11:2-11.
• 3)  Barreto LC, Oliveira FS, Nunes PS, et al. Epidemiologic Study ‍of Charcot-Marie-Tooth Disease: a systematic review. Neuroepidemiology 2016;46:157-165.
• 4)  Kurihara S, Adachi T, Wada K, et al. An epidemiological genetic study of Charcot-Marie-Tooth disease in Western Japan. Neuroepidemiology 2002;21:246-250.
• 5)  Graham RC, Hughes RA. A modified peripheral neuropathy scale: the Overall Neuropathy Limitation Scale. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006;77:973-976.
• 6)  CMT診療マニュアル編集委員会編．シャルコー・マリー・トゥース病診療マニュアル 改訂2版．京都：金芳堂；2015. p. 29-32.
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• 8)  Mahoney FI, Barthel DW. Functional evaluation: The Barthel index. Md State Med J 1965;14:61-65.
• 9)  「政府統計の総合窓口（e-Stat）」．調査項目を調べる―衛生行政報告例（厚生労働省）．「衛生行政報告例/令和元年度衛生行政報告例 統計表 年度報」
• 10)  Nakajima T, Sankai Y, Takata S, et al. Cybernic treatment with wearable cyborg Hybrid Assistive Limb (HAL) improves ambulatory function in patients with slowly progressive rare neuromuscular diseases: a multicentre, randomised, controlled crossover trial for efficacy and safety (NCY-3001). Orphanet J Rare Dis 2021;16:304.