2023 Volume 63 Issue 8 Pages 497-504
近年，非定型パーキンソニズムを呈する自己免疫性脳炎/傍腫瘍性神経症候群が報告されている．しかしどのような抗神経抗体が関与するのか，またどのようなときにこれらの疾患を疑うべきかは不明である．この臨床疑問を解決するためにスコーピングレビューを行い，38論文を選定した．この結果，進行性核上性麻痺，大脳皮質基底核症候群，多系統萎縮症のいずれにおいても未知の抗体を含む抗神経抗体が多数報告されていた．また若年発症，急性/亜急性の進行，腫瘍の合併，体重減少，脳脊髄液検査異常，典型的画像所見を認めないこと，非典型的な臨床徴候を認めることは自己免疫性脳炎/傍腫瘍性神経症候群の可能性を示唆すると考えられた．
Recent studies have demonstrated that atypical parkinsonism can be presented in autoimmune encephalitis and paraneoplastic neurological syndromes. However, it is unclear which anti-neural antibodies are involved and when these diseases should be suspected. To address these clinical questions, we conducted a scoping review and analyzed 38 articles. The literature shows that many anti-neural antibodies, including unknown ones, have been reported in progressive supranuclear palsy, corticobasal syndrome, and multiple system atrophy. Moreover, the following symptoms and signs suggest the possibility of autoimmune encephalitis and paraneoplastic neurological syndromes: early onset, acute or subacute progression, the presence of a neoplasm, significant weight loss, abnormal cerebrospinal fluid findings, the absence of typical brain magnetic resonance imaging findings, and the existence of atypical physical examination signs.
非定型パーキンソニズムはパーキンソン病以外の神経変性疾患の一群を指し，進行性核上性麻痺（progressive supranuclear palsy，以下PSPと略記），大脳皮質基底核症候群（corticobasal syndrome，以下CBSと略記），多系統萎縮症（multiple system atrophy，以下MSAと略記）等が含まれる．しかしながら近年，非定型パーキンソニズムに類似する臨床像をきたす自己免疫性脳炎/傍腫瘍性神経症候群が報告されている．我々もCBSの診断基準1）をみたすもののIgLON5抗体陽性で，免疫療法が奏効した症例を経験している2）．
今回，我々は，「①非定型パーキンソニズムのなかに自己免疫性脳炎/傍腫瘍性神経症候群が含まれているか？（含まれる場合，患者血清・脳脊髄液で陽性となる抗神経抗体はなにか？），②どのようなときに自己免疫性脳炎/傍腫瘍性神経症候群を疑うべきか？」という二つの臨床疑問についてスコーピングレビューを行ったので報告する．
スコーピングレビューは，ガイドラインであるpreferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses extension for scoping reviews（PRISMA-ScR）3）に則って，以下のように行った．
文献の検索と選択データベースはMEDLINEを用い，PubMed®でMeSHを用いた検索式（“Multiple System Atrophy”[Mesh] OR “Supranuclear Palsy, Progressive”[Mesh] OR “Corticobasal Degeneration”[Mesh]) AND (Antibody OR Autoantibody OR Autoimmune OR Paraneoplastic OR Neoplastic OR “Autoimmune Diseases” [Mesh] OR “Paraneoplastic Syndromes”[Mesh]）を用いて文献を検索した．期間は自己免疫性脳炎の概念がcell-based assayの開発により新規抗神経抗体が多数発見され，研究に大きな進展が見られた過去10年とし，2012年1月1日から2022年12月8日までとした．また①症例についての詳細な記述が含まれる症例報告，症例集積研究，総説であること，②上記の臨床疑問に関連した文献であることを条件とし，条件に合致しないものは除外した．さらに選択された文献の引用文献を含めたハンドサーチを行い，条件に合致する文献を追加した．上記の作業を著者の2名（TS，NY）が独立して行ったのち，選択した文献を照らし合わせ，議論のうえ最終的な文献を決定した．
データの抽出と要約文献情報をスプレッドシートにまとめた．項目として，年齢・性別，病型（PSP，MSA，CBS，その他），経過，非典型的症候，画像所見，脳脊髄液検査所見，合併する自己免疫疾患や腫瘍，変性疾患と鑑別できる臨床的特徴を含めた．著者の1名（TS）がデータの抽出を行い，もう1名（NY）がそのデータの確認と補完を行った．この情報を用いて二つの臨床疑問に対する要約（答え）を独立して作成し，照合後，最終的な要約を作成した．進行様式については，経過が1か月未満のものを急性，1か月以上1年未満のものを亜急性，1年以上のものを慢性と分類した．
検索式による検索で152論文が該当し，タイトル・抄録から条件に合わないものを除外すると23論文が該当した．次いで各論文の本文を確認し，症例の詳細な記載のない8論文が除外され15論文となった．最後にハンドサーチによる23論文を追加し38論文となった（Fig. 1）．
PSPでは12論文21例の報告を認めた（Table 1）．このうち2論文11例（症例報告4），および10例の検討5））はimmunoglobulin-like cell adhesion molecule 5（IgLON5）抗体によるものであった．残りの10論文10例はいずれも症例報告であり，CV2/collapsin response mediator protein 5（CV2/CRMP5）抗体6），dipeptidyl-peptidase-like protein 6（DPPX）抗体7），Hu抗体8），Kelch-like protein 11（KLHL11）抗体9），leucine-rich glioma-inactivated 1 protein（LGI1）抗体10），NH2-terminal of α-enolase（NAE）抗体11），Ri抗体12），Sez6l2抗体13）が1例ずつと，未知の抗体が検出された2症例14）15）が含まれていた．上記のうち傍腫瘍性神経症候群としての報告は3症例あり，CV2/CRMP5抗体とHu抗体が小細胞肺癌，Ri抗体が乳癌と関連していた．
| Author | Year | Study type | Atypical parkinsonism | Related autoantibody | Age | Sex | Progression pattern (period) | Associated tumor | Atypical features other than the way of progression | Abnormal CSF findings |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Dale et al. | 2018 | Case report | PSP | Unknown antibody | 72 | M | Subacute (6 months) | None | None | Proteins and OCB |
| Dash et al. | 2016 | Case report | PSP | CV2/CRMP5 | 65 | M | Subacute (4 months) | SCLC | Weight loss (10 kg over 6 months) and NAMT | Cells |
| González-Ávila C et al. | 2020 | Case report | PSP | IgLON5 | 66 | M | Chronic (>3 years) | None | Facial myokymia and myorhythmia, hypersomnia, SRBD, and NAMT | NA |
| Hierro et al. | 2020 | Case report | PSP | LGI1 | 60 | M | Subacute (1 year) | None | NAMT | Cells and proteins |
| Inoue et al. | 2012 | Case report | PSP | NAE | 63 | F | Subacute (10 months) | None | No rigidity in the neck, extremity edema, arthralgia, and NAMT | Cells and proteins |
| Ohyagi et al. | 2017 | Case report | PSP | Hu | 57 | M | Subacute (5 weeks) | SCLC | NAMT | Proteins |
| Takkar et al. | 2020 | Case report | PSP | Ri | 45 | F | Subacute (6 months) | Breast cancer | Ophthalmoplegia affecting all directions, leg spasticity, jaw dystonia, anterocollis, and NAMT | Normal |
| Tobin et al. | 2014 | Case series | PSP | DPPX | 36 | F | NA | None | Diarrhea, weight loss, dysgeusia, myoclonus, sleep disorder, and autonomic dysfunction | NA |
| Vogrig et al. | 2021 | Case series | PSP | KLHL11 | 79 | M | NA | None | Weight loss (9 kg over 2 months), hypersomnia, and NAMT | Cells, proteins, and OCB |
| Kannoth et al. | 2016 | Retrospective study | PSP | Unknown antibody | 66 | M | Subacute (6 months) | None | NAMT | Proteins |
| Borsche et al. | 2019 | Case report | PSP (particularly PSP-C) | Sez6l2 | 55 | F | NA | None | Prominent cerebellar ataxia and NAMT | Normal |
| Fuseya et al. | 2020 | Case report | CBS | IgLON5 | 78 | F | Chronic (4 years) | None | Prominent apraxia in the legs | Proteins |
| Balint et al. | 2014 | Case series | CBS | GAD | 69 | M | NA | None | Dystonia-like but variable muscle stiffness, and positive CMUA | NA |
| Balint et al. | 2014 | Case series | CBS | GAD | 71 | M | NA | None | Dystonia-like but variable muscle stiffness, and positive CMUA | NA |
| Bowen et al. | 2015 | Case series | CBS | GAD | 49 | F | Chronic (2 years) | None | Muscle cramp | NA |
| Bowen et al. | 2015 | Case series | CBS | GAD | 68 | F | Chronic (7 years) | None | Paraspinal muscular hypertrophy | OCB |
| Gaig et al. | 2021 | Case series | CBS | IgLON5 | 61 | M | Chronic (6 years) | None | None | NA |
| Ricigliano et al. | 2018 | Case report | MSA-P | Hu | 71 | F | Subacute (3 months) | Thymic tumor | NA | NA |
| Shiraishi et al. | 2015 | Case report | MSA-P | Ma2 | 70 | M | Subacte (5 months) | None | Left-hand dystonia, weakness in the legs, sharp waves in the EEG, and no typical findings on brain MRI | Normal |
| Song et al. | 2021 | Case report | MSA-P | CV2/CRMP5 | 70 | M | Subacute (6 months) | None | No typical findings on brain MRI | NA |
| Piquet et al. | 2019 | Case series | MSA-P | GlyRα1 | 55 | M | NA | None | SPS, sudden onset autonomic dysfunction, hypertension, anxiety, photophobia, no typical findings on brain MRI | Proteins |
| Berzero et al. | 2017 | Case report | MSA-C | ITPR1 | 31 | F | Chronic (3 years) | Breast cancer | None | Normal |
| Ishikawa et al. | 2021 | Case report | MSA-C | KLHL11 | 42 | M | Chronic (<2 years) | Testicular tumor | SNHL, tinnitus | Cells, proteins, OCB, and IgG index |
| Otsuka et al. | 2017 | Case report | MSA-C | NAE | 84 | M | NA | None | Diffuse atrophy on brain MRI | NA |
| Ozawa et al. | 2022 | Case report | MSA-C | NAE | 51 | M | Chronic (2 years) | NA | None | Normal |
| Schlapakow et al. | 2020 | Case report | MSA-C | Amphiphysin | 51 | F | Subacute (several months) | Breast caner | HCB sign obscured over time | NA |
| Liu et al. | 2021 | Case series | MSA-C | Homer-3 | 50 | F | Subacute | None | None | Normal |
| Liu et al. | 2021 | Case series | MSA-C | Homer-3 | 65 | M | Chronic (2 years) | None | None | Proteins |
| Kuo et al. | 2019 | Retrospective study | MSA-C | GAD | 53 | M | NA | NA | NA | NA |
| Liu et al. | 2023 | Case report | MSA | Ri | 40 | F | Chronic | Breast cancer | ALS-like features (pseudobulbar palsy, weakness, decreased DTR), diplopia, and deafness | NA |
| Parmera et al. | 2016 | Case report | MSA | GAD | 66 | M | Subacute (6 months) | None | No typical findings on brain MRI | Normal |
| Kannoth et al. | 2018 | Case series | MSA | Caspr2 | 72 | M | Subacute (8 months) | None | Seizures, hyponatremia, neuropathy, encephalopathy, myoclonus, and no typical findings on brain MRI | Normal |
| Kannoth et al. | 2018 | Case series | MSA | Caspr2 | 48 | F | Acute (2 weeks) | None | Visual hallucinations, hyponatremia, status epilepticus, and no typical findings on brain MRI | Proteins |
| Kannoth et al. | 2016 | Retrospective study | MSA | LGI1 | 75 | M | Subacute (4 months) | None | No typical findings on brain MRI | Normal |
| Tada et al. | 2016 | Case report | Not classified | CV2/CRMP5 | 72 | M | Subacute (6 months) | SCLC | NA | Normal |
| Yap et al. | 2017 | Case report | Not classified | CV2/CRMP5 | 72 | F | Chronic (2 years) | SCLC | NA | Proteins and OCB |
ALS, amyotrophic lateral sclerosis; Caspr2, contactin–associated protein 2; CBS, corticobasal syndrome; CMUA, continuous motor unit activity; CV2/CRMP5, CV2/collapsin response mediator protein 5; DPPX, dipeptidyl-peptidase-like protein 6; DTR, deep tendon reflex; EEG, electroencephalography; GAD, glutamic acid decarboxylase; GlyRα1, glycine receptor α1; HCB, hot cross bun; IgLON5, immunoglobulin-like cell adhesion molecule 5; ITPR1, inositol trisphosphate receptor; KLHL11, Kelch-like protein 11; LGI1, leucine-rich glioma-inactivated 1 protein; MRI, magnetic resonance imaging; MSA, multiple system atrophy; NA, not applicable; NAE, NH2-terminal of α-enolase; NAMT, no atrophy of midbrain tegmentum on brain MRI; OCB, oligoclonal band; PSP, progressive supranuclear palsy; SCLC, small cell lung cancer; SNHL, sensorineural hearing loss; SPS, stiff-person syndrome; SRBD, sleep related breathing disorder.
IgLON5抗体を除く10例の臨床像は，年齢は平均60歳（36～79歳）で，40歳未満の若年例が1例みられた．性差は男性6名，女性4名であった．進行様式は，経過の判明している7/10例において，全例で亜急性もしくは急性であった．特徴的な臨床徴候として体重減少を3/10例に認め，頭部MRIでは中脳被蓋の萎縮を認めない症例が9/10例に見られた．脳脊髄液検査では7/9例で異常を認め，細胞増多（6/μl以上）は5例，タンパク高値は6例，oligoclonal band（OCB）陽性は2例，IgG index高値は0例であった．その他変性疾患に非典型的な徴候として，DPPX抗体では下痢，味覚障害やミオクローヌスが，Ri抗体では下肢痙性やミオクローヌスが見られた．治療はステロイドパルス療法，免疫グロブリン静注療法，腫瘍に対する化学療法・放射線療法が行われ，全例で一部有効ないし著効した．
次にIgLON5抗体陽性例について述べる．10例の症例集積研究の検討では，男性7人，女性3人で，年齢中央値は62歳（44～71歳）であり，全例で慢性の経過をたどった．特徴的な臨床症候としては，頭部MRIにおける脳幹萎縮を認めない点（6例），睡眠時の行動異常を含む著明な睡眠障害（3例），声帯麻痺による喘鳴（2例），呼吸不全（2例），舞踏運動（1例），攣縮を伴う筋強直（1例）が挙げられた．脳脊髄液検査や免疫療法については詳細不明であった．また66歳男性の症例報告4）では，慢性の経過をたどり，特徴的な臨床徴候として，顔面ミオキミア，舌ミオリズミア，睡眠関連呼吸障害を認めた．頭部MRIで中脳被蓋に萎縮を認めなかった．脳脊髄液検査や免疫療法は未施行であった．
CBSに類似する自己免疫性脳炎CBSは4論文6例を認めた．抗神経抗体は2種類のみ報告され，glutamic acid decarboxylase（GAD）抗体が2論文4例16）17），IgLON5抗体が2論文2例であった2）5）．傍腫瘍性神経症候群としての報告はなかった．
年齢は平均66歳（49～78歳）で，男性3名，女性3名であった．進行様式は4/4例で慢性の経過であった．脳脊髄液検査にて2/2例で異常を認め，1例は蛋白上昇を，もう1例はOCB陽性を認めた．また，GAD抗体陽性例ではジストニア様の筋強直，筋痙攣，傍脊柱筋の肥大を認めた．IgLON5抗体陽性例では下肢優位の失行を認めた．治療は主にステロイドパルス療法，免疫グロブリン静注療法，および筋強直や筋痙攣に対するジアゼパム・チザニジンの使用が行われ，4/5例で一部有効ないし著効であった．
MSAに類似する自己免疫性脳炎/傍腫瘍性神経症候群MSAでは5論文17例（うちMSA-P 4例，MSA-C 8例，分類不能例 5例）を認めた．抗神経抗体としては2例の報告があるものはcontactin–associated protein 2（Caspr2）抗体18），GAD抗体19）20），Homer-3抗体21），NAE抗体22）23）で，1例のみの報告があるのはamphiphysin抗体24），CV2/CRMP5抗体25），glycine receptor α1（GlyRα1）抗体26），Hu抗体27），inositol trisphosphate receptor（ITPR1）抗体28），KLHL11抗体29），LGI1抗体15），Ma2抗体30），Ri抗体31）であった．傍腫瘍性神経症候群として報告された症例は5例あり，腫瘍としてamphiphysin抗体の乳癌，Hu抗体の胸腺腫瘍，ITPR1抗体の乳癌，KLHL11抗体の精巣腫瘍，Ri抗体の乳癌を認めている．
年齢は平均58歳（31～84歳）で，40歳未満の若年例が1例認められた．男性が11例，女性が6例であった．進行様式は，10/14例が亜急性ないしは急性，4/14例が慢性の経過であった．頭部MRIにてhot cross bun（HCB）サインや小脳，橋萎縮などの典型的所見を来さない症例を7/17例認めた．脳脊髄液検査では何らかの異常所見を認めた症例は5/11例であったが，細胞増多を認めた症例は1例（KLHL11抗体陽性例）のみで，その症例では蛋白高値，OCB陽性，IgG index高値を認めた．その他の4/11例は蛋白増加のみ認めた．またその他変性疾患に非典型的な徴候として，Amphiphysin抗体陽性例ではHCBサインを認めたが，時間経過とともに不明瞭化した24）．Caspr2抗体陽性例ではてんかん発作，低ナトリウム血症，ニューロパチー，幻視，KLHL11抗体陽性例では感音性難聴と耳鳴，Ma2抗体陽性例では一側上肢ジストニアと下肢筋力低下，Ri抗体では筋萎縮性側索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，以下ALSと略記）様の徴候（偽性球麻痺，腱反射低下，筋力低下）や難聴，複視を認めた．治療としては，主にステロイドパルス療法，免疫グロブリン静注療法，免疫抑制薬，腫瘍に対する手術が行われ，12/16例で一部有効ないし著効であった．
その他の文献PSP，CBS，MSAのいずれかにも分類不能な非定型パーキンソニズムを来したCV2/CRMP5抗体陽性例についての二つの報告がある32）33）．また非定型パーキンソニズム患者33例（PSP-P 11例，PSP-RS 15例，CBS 7例）に対して血清IgLON5抗体を測定したが，陽性例は存在しなかったとする報告がある34）．非定型パーキンソニズム73例（MSA 47例，PSP 18例，CBS 8例）およびパーキンソン病29例において血清NAE抗体を測定すると，それぞれ31.9％，11.1％，50.0％，10.3％であったとする報告があるが，NAE抗体と各疾患との関連は不明であると結論している35）．MSA 59例を対象とし，血清Homer-3抗体を測定したが，陽性例は1例も認めなかったとする報告がある36）．またMSA-C 30例のうち1例で，ラット脳凍結切片に対し患者血清を用い免疫染色したところ1例で小脳に免疫反応を認めたとする報告がある37）．その他，総説が二つあり，一方は非定型パーキンソニズムを呈する自己免疫性脳炎/傍腫瘍性神経症候群のナラティブレビューで38），もう一方はKLHL-11抗体やHomer-3抗体といった自己免疫性脳炎/傍腫瘍性神経症候群を含むHCBサインの原因についてのナラティブレビューであった39）．
本スコーピングレビューは，二つの臨床疑問について以下の点を明らかにした．まず「非定型パーキンソニズムのなかに自己免疫性脳炎/傍腫瘍性神経症候群が含まれているか？（含まれる場合，患者血清・脳脊髄液で陽性となる抗神経抗体はなにか？）」については，非定型パーキンソニズムを呈する多数の自己免疫性脳炎/傍腫瘍性神経症候群が存在し，非定型パーキンソニズムの種類ごとに多数の抗神経抗体が報告されていることが分かった．まず傍腫瘍性神経症候群は臨床診断上PSPおよびMSAを呈しうることが分かった．PSP類似例ではCV2/CRMP5抗体（小細胞肺癌），Hu抗体（小細胞肺癌），Ri抗体（乳癌）が，MSA類似例ではamphiphysin抗体（乳癌），ITPR1抗体（乳癌），Ri抗体（乳癌），Hu抗体（胸腺腫瘍），KLHL11抗体（精巣腫瘍）が，分類不能例ではCV2/CRMP5抗体（小細胞肺癌癌）が認められた．次いで，腫瘍を合併しない自己免疫性脳炎に関連する抗体としては，PSP類似例においてはIgLON5抗体，CV2/CRMP5抗体，DPPX抗体，Hu抗体，KLHL11抗体，LGI1抗体，NAE抗体，Ri抗体，Sez6l2抗体が，CBS類似例においてはGAD抗体，IgLON5抗体が，MSA類似例においてはCaspr2抗体，GAD抗体，Homer-3抗体，NAE抗体，amphiphysin抗体，CV2/CRMP5抗体，GlyRα1抗体，Hu抗体，ITPR1抗体，KLHL11抗体，LGI1抗体，Ma2抗体，Ri抗体が，分類不能例ではCV2/CRMP5抗体が報告されていた．
二つめの臨床疑問「どのようなときに自己免疫性脳炎/傍腫瘍性神経症候群を疑うべきか？」に関しては，亜急性・急性の経過をたどる例，脳脊髄液検査にて細胞増多，蛋白上昇，OCB陽性，IgG index上昇を認める例，腫瘍を認める症例の報告が多く，臨床経過の把握，脳脊髄液検査，全身の腫瘍の検索は重要と考えられた．さらに，40歳未満の若年発症例，体重減少を認める症例，神経変性疾患ごとに特徴的な画像所見（PSPであれば中脳被蓋萎縮，MSAであればHCBサインや脳幹・小脳萎縮など）を認めない症例は注意が必要である．なお，HCBサインは出現したあと不明瞭化した症例の報告もあり，画像所見の経時的な評価が必要である24）．さらに，神経変性疾患として非典型的な症候が，自己免疫性脳炎/傍腫瘍性神経症候群に認めるものであった場合，診断に有用である．例えばてんかん発作，低ナトリウム血症，ニューロパチー（Caspr2抗体），下痢・味覚障害・ミオクローヌス（DPPX抗体），著明な睡眠障害，声帯麻痺による喘鳴，呼吸不全，顔面ミオキミア，舌ミオリズミア，下肢に強い失行（IgLON5抗体），ジストニア様の筋強直，筋痙攣，傍脊柱筋の肥大（GAD抗体），感音性難聴と耳鳴（KLHL11抗体），上肢ジストニアと下肢筋力低下（Ma2抗体），下肢痙性やミオクローヌス，ALS様徴候，難聴，耳鳴（Ri抗体）が挙げられる．
本研究の限界としては，第1に非定型パーキンソニズムのなかに自己免疫性脳炎/傍腫瘍性神経症候群が含まれる頻度が不明である点が挙げられる．しかし上述したようにPSP，CBS，MSAにおけるIgLON5抗体の網羅的検索5），またMSAにおけるHomer-3抗体の網羅的検索36）では陽性者は1例もいないことから，典型例において自己免疫性脳炎/傍腫瘍性神経症候群が含まれる可能性は極めて低いものと考えられる．症候学およぶ脳脊髄液検査，画像所見から疑わしい症例をいかに見出すかが重要と考えられる．第2に非定型パーキンソニズムの発症に関わる未知の抗体の関与についてほとんど不明である点が挙げられる．上述した通り，ラット凍結脳切片を用いた患者血清による免疫染色が有用であるが，このような検索はほとんどの症例で行われていない．今後の検討が必要である．第3に解析症例が36名とまだ少ないので，今後更に症例を集めて統計的検討を行う必要がある．
非定型パーキンソニズムと診断される症例において，自己免疫性脳炎/傍腫瘍性神経症候群に関連する抗神経抗体が多数報告され，このなかには未知の抗体も含まれていた．また若年発症例，急性もしくは亜急性に進行する症例，腫瘍を合併する症例，体重減少を認める例，脳脊髄液検査で異常所見を認める例，頭部MRIで変性疾患に典型的な所見を認めない例，その他変性疾患として非典型的な臨床徴候を認める例では，自己免疫性脳炎/傍腫瘍性神経症候群を疑い，鑑別する必要がある．
※著者全員に本論文に関連し，開示すべきCOI状態にある企業，組織，団体はいずれも有りません．
