要旨
症例は26歳女性．7ヶ月前から左上肢優位の筋力低下が出現，数週間で上肢挙上困難となった．症状は変動しながら進行し3ヶ月前から下肢近位筋力低下も出現，起立困難となった．神経伝導検査は軽微な終末潜時延長とF波減少のみで，明らかな伝導ブロックや感覚伝導異常はなかったがmagnetic fatigue test（MFT）にて近位伝導ブロックが示唆された．大量ガンマグロブリン療法が著効し免疫介在性ニューロパチーと診断しえたが，多巣性運動ニューロパチーと運動型慢性炎症性脱髄性多発根ニューロパチーの境界例であった．MFTの有用性のみならず両病態の異同を考察する上で興味深い症例であり報告する．
Abstract
A 26-year-old woman presented with a seven-month history of weakness in her left upper limb, progressing to difficulty lifting her arms within a few weeks. Her symptoms progressed with fluctuations. For the past three months, she has been unable to stand due to weakness in her proximal lower limbs. Nerve conduction studies did not show any definite conduction block or abnormal sensory conduction, but motor conduction studies showed a slight prolongation of the terminal latency and a decrease in the frequency of the F-wave. A magnetic fatigue test indicated a proximal conduction block. Her symptoms were rapidly resolved with intravenous immunoglobulin treatment, leading to a diagnosis of chronic immune-mediated neuropathy, met both criteria for multifocal motor neuropathy (MMN) and motor chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy (CIDP). Our case highlights the utility of the magnetic fatigue test in detecting conduction blocks and its role in differentiating between MMN and motor CIDP.
はじめに
多巣性運動ニューロパチー（multifocal motor neuropathy，以下MMNと略記）は，感覚障害を伴わない左右非対称性の上肢遠位優位筋力低下を主徴とする後天性の慢性脱髄性末梢神経疾患である1）．一方，慢性炎症性脱髄性多発根ニューロパチー（chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy，以下CIDPと略記）は，2ヶ月以上をかけて緩徐に進行する四肢筋力低下と感覚障害を主徴とする病因不明の後天性脱髄性末梢神経障害であり，Typical CIDPに加えvariantsとしてDistal CIDP，Multifocal CIDP，Focal CIDP，Motor CIDP，Sensory CIDPが提唱され，その特徴が議論されている1）2）．MMNとCIDPは病態機序が異なるとされるが，その全容は未解明である3）．特に，Motor CIDPではMMNとの鑑別，その異同が議論されている3）4）．今回，我々は通常の神経伝導検査で伝導ブロックを証明できず，magnetic fatigue test（MFT）にてactivity-dependent conduction blockを捉え，近位伝導ブロックが示唆されたことが診断の一助となったchronic immune-mediated neuropathyの1例を経験した．本例はMMNとMotor CIDPの診断基準を満たし，臨床像も両者の境界例であった．MFTが通常の伝導検査で検出しえない近位伝導ブロックの検出に極めて有用であったことに加え，MMNとMotor CIDPの異同を考察する上で興味深い症例であると考え報告する．
症例
26歳女性 右利き
主訴：筋力低下
既往歴：眼瞼下垂の自覚に対し眼瞼挙上術の施術歴あり．
家族歴・生活歴：母が眼瞼下垂以外の特記事項なし．
現病歴：先行感染や誘因なく，7ヶ月前から左優位の上肢近位筋力低下が出現，数週間で両上肢挙上困難となった．症状は変動があり疲労時や夕方に増悪，起床時や月経中の改善を自覚した．近医脳神経内科を受診したが，電気生理検査も含め異常を指摘されず経過観察となった．症状は緩徐に進行し，3ヶ月前から両下肢近位筋力低下も加わり，立ち上がりが困難となったため当院紹介，入院となった．
一般身体所見：身長162.2 cm，体重48.8 kg，体温37.0°C，脈拍数85回/分，血圧115/77 mmHg，SpO2：98％（室内気），胸腹部一般診察に異常はなかった．
入院時神経学的所見：意識清明，高次脳機能に異常なし．脳神経系は，眼瞼下垂を認めず，眼球運動，顔面運動，舌運動，嚥下を含め異常はなかった．徒手筋力テスト（右/左）では，Sternocleidomastoid 5/5，Trapezius 5/5，Deltoid 2/2，Biceps brachii（BB）3/3，Triceps brachii 4/5−，wrist extensor 3+/3，wrist flexor 3+/3，Abductor pollicis brevis（APB）2/2，First dorsal interossei（FDI）2/2，abductor digiti minimi 2/2，Iliopsoas 4/4，Quadriceps 4/4，Tibialis anterior 5/5，Hamstrings 5/5，Gastrocnemius 5/5であった．また，左前腕・手内筋にfasciculation，左FDIに萎縮を認めた．起立・歩容は登攀性起立陽性，歩行時に膝折れを認めた．深部腱反射は両側上腕二頭筋および三頭筋腱反射消失，腕橈骨筋腱で低下を認めたが，膝蓋腱やアキレス腱反射は正常，下顎反射や四肢病的反射はなかった．協調運動は下肢で失調を認めなかった．感覚系，自律神経系は異常を認めなかった．
入院時検査所見：血算，肝腎機能，電解質異常はなかった．
免疫関連自己抗体：重症筋無力症関連，ガングリオシド抗体を含めすべて陰性であった．
髄液検査所見：外観正常で初圧12.5 cmH2O，細胞数0/μl，蛋白55 mg/dlであった．
電気生理検査所見：通常の神経伝導検査は，感覚伝導は正常，運動神経は正中神経で伝導ブロックを疑う所見，終末潜時延長，F波導出頻度減少，F波潜時延長傾向を呈したがMMNのDefinite motor conduction blockの基準1）を満たさず，また，計測時皮膚温が29°Cと低く過大評価している可能性が残された（Table 1，Fig. 1）．皮膚温32°Cでの再検では軽微な異常にとどまり（Table 1），脱髄や伝導ブロックの確定はできなかった．MFTはActivity-dependent conduction blockを認めた（Fig. 2）．反復刺激検査，上下肢体性感覚誘発電位は正常であった．針筋電図はActive denervationを認めず，上肢で運動単位減少を認めた（supplementary data）．
Table 1 The data of nerve conduction studies on admission.
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skin temperature 29°C |
| MCS |
Nerve
(The lower limit of CMAP in our hospital, mV) |
site |
Latency
(ms) |
Amplitude
(mV) |
Velocity
(m/s) |
F-latency
(ms) |
F-Occurrence
(%) |
|
Median L (3.5<) |
Wrist |
5.0 |
9.9 |
|
35.8 |
4/20 (20%) |
|
|
Elbow |
9.5 |
6.7 |
46.1 |
|
|
|
Median R (3.5<) |
Wrist |
6.3 |
4.8 |
|
30.7 |
7/20 (35%) |
|
|
Elbow |
11.0 |
2.7 |
41.9 |
|
|
|
Ulnar L (2.8<) |
Wrist |
4.1 |
5.6 |
|
33.5 |
14/20 (70%) |
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|
Below elbow |
7.4 |
5.5 |
54.1 |
|
|
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|
Above elbow |
8.7 |
4.5 |
49.2 |
|
|
|
Ulnar R (2.8<) |
Wrist |
3.6 |
7.8 |
|
33.8 |
11/20 (55%) |
|
|
Below elbow |
7.6 |
7.1 |
45.1 |
|
|
|
|
Above elbow |
9.2 |
3.5 |
43.2 |
|
|
|
Tibial L (3.0<) |
Ankle |
5.3 |
11.6 |
|
58.5 |
20/20 (100%) |
|
|
Knee |
13.3 |
11.5 |
40.6 |
|
|
|
Tibial R (3.0<) |
Ankle |
5.3 |
14.1 |
|
55.8 |
20/20 (100%) |
|
|
Knee |
14.0 |
12.3 |
40.5 |
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skin temperature 29°C |
| SCS |
Nerve |
site |
Latency
(ms) |
Amplitude
(μV) |
Velocity
(m/s) |
|
Median L |
Wrist |
3.4 |
66.4 |
42.6 |
|
|
Elbow |
7.3 |
43.7 |
53.6 |
|
Median R |
Wrist |
3.6 |
54.1 |
43.5 |
|
|
Elbow |
6.9 |
35.6 |
58.0 |
|
Ulnar L |
Wrist |
3.0 |
61.5 |
43.6 |
|
Ulnar R |
Wrist |
2.7 |
76.4 |
46.0 |
|
Sural L |
Distal |
3.4 |
38.7 |
40.9 |
|
Sural R |
Distal |
3.5 |
25.4 |
39.5 |
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skin temperature 32°C |
| MCS |
Nerve
(The lower limit of CMAP in our hospital, mV) |
site |
Latency
(ms) |
Amplitude
(mV) |
Velocity
(m/s) |
|
Median L (3.5<) |
Wrist |
3.5 |
10.1 |
|
|
|
Elbow |
8.6 |
6.8 |
41.2 |
CMAP: compound muscle action potential, L: left, MCS: motor conduction study, R: right, SCS: sensory conduction study.
神経筋超音波検査所見（Table 2）：左上肢でfasciculationを認めた．左優位に両側C5-7の神経根肥厚を認めたが，正中神経，尺骨神経は前腕・上腕に観察範囲では肥厚や局所腫大はなかった．
Table 2 The results of neuromuscular sonography.
| Muscle |
Brightness |
Fasciculation |
| L. Biceps |
Normal |
+ |
| L. EDC |
Normal |
+ |
| L. APB |
Normal |
+ |
| L. FDI |
Normal |
− |
| L. TA |
Normal |
− |
| Root |
|
Diameter
(mm) |
Average sizes of
reference (mm)* |
| C5 |
R |
3.2 |
2.14 (up to 2.74) |
|
L |
3.0 |
| C6 |
R |
4.1 |
2.99 (up to 3.89) |
|
L |
4.6 |
| C7 |
R |
4.7 |
3.39 (up to 4.35) |
|
L |
4.5 |
APB: abductor pollicis brevis, EDC: extensor digitorum muscle, FDI: first dorsal interosseous muscle, L: left, R: right, TA: tibialis anterior. *: Sugimoto et al. Ultrasound Med Biol 2013;39(9):1560-1570.
頸部MRI所見（Fig. 3）：左優位の左右神経根の軽度肥厚を認めた．
臨床経過：MMNを疑い免疫グロブリン大量静注（intravenous immunoglobulin，以下IVIgと略記）療法（400 mg/kg，5日間）を開始したところ，数日で速やかに筋力，電気生理所見は改善し，臨床的寛解を得て退院し就労復帰した．約2ヶ月後に左上肢握力低下から挙上困難となる筋力低下の再燃を認めたがIVIg療法にて速やかに改善し，維持療法へ移行することで筋力低下の再燃なく，筋萎縮の改善を認め，寛解が持続できた．
考察
本例は，眼瞼下垂の自覚，手術歴があり，日内変動を伴いながら3ヶ月以上の経過で緩徐進行性に左上肢優位のfasciculationや筋萎縮を伴う四肢筋力低下を呈した．免疫介在性末梢神経障害の他，重症筋無力症，運動ニューロン病も鑑別にあがったが，各種検査およびMFTが陽性であったこと，さらにIVIgが著効したことからchronic immune-mediated neuropathyと診断した．
本例の通常の電気生理検査は伝導ブロックや脱髄の診断基準の確定例に合致しなかったがMFTにてactivity-dependent conduction blockを検出し，近位伝導ブロックが示唆されたことが診断の一助となった．MFTは，従来の電気生理学的診断基準を満たさない近位伝導ブロックの検出に有用とされている5）6）．MFTは，1分間の対象筋への運動負荷によって末梢神経軸索に大量のNaイオンが流入し，Na-Kポンプが活性化されることで，ランビエ絞輪部の過分極と閾値上昇が起こり，軽度の脱髄がある場合，伝導ブロックが増悪するactivity-dependent conduction blockを検出する5）6）．脱髄や伝導ブロックの電気生理学的診断基準1）にactivity-dependent conduction blockの明記はなく参考所見にとどまるが，通常の検査で決め手に欠けた本例はMFTが伝導ブロックの判断に極めて有用であった．本例では未実施であるが他の手法として，通常の電気生理検査に上腕やErb点刺激を加えることや，triple stimulation technique（TST）の実施が近位部の伝導ブロックの検出に有効であることも報告されている7）8）．ただし，TSTは錐体路障害がある場合，脱髄・軸索障害のどちらでも異常を示すため，錐体路障害がないと想定される場合のみ伝導ブロックの検出に有用であることに注意が必要である．
次に，本例は日本神経学会2013の診断基準にてProbable MMNに合致し，ヨーロッパ神経学会2021年の診断基準ではPossible motor CIDPに合致する．MMNとCIDP，とくにmotor CIDPは類似点が多いが別病態と考えられている3）．本例のみならず両者の臨床的特徴を有する境界例の報告は散見され，未解決の部分は多い3）4）．両者の臨床像の相違点として，MMNでは非対称性，上肢優位の筋力低下，ALSとの鑑別が必要となる筋萎縮や線維束性収縮が生じることもあり，髄液蛋白 <100 mg/dl，抗ガングリオシド抗体陽性所見が参考となり1），IVIgの治療反応性が経時的に減弱することが報告されている9）．一方でmotor CIDPでは左右対称性の近位から遠位の上下肢筋力低下を生じ，特異抗体が未特定とされる1）2）．加えて，MMNでは寒冷での症状増悪の特徴が報告されており，CIDPにおける温度脆弱性よりも臨床的に多く経験され，cold paresisと称される10）．また類似病型のmultifocal CIDPと比較しMMNでは伝導障害が，より近位部にあるとされる11）．
病態機序では，MMNにおける伝導ブロックに糖脂質関連自己抗体によるランビエ絞輪でのNaやKチャネルへの直接的作用による機能不全や，補体活性を介した間接的なチャネル破壊の関与が想定され12），CIDPではfast potassium conductanceの上昇などに加え，炎症性脱髄としての神経肥厚とオニオンバルブの形成を組織学的に認めることが報告されている12）13）．また，MMNはNodeでの軸索障害・変性を来し徐々に治療反応性が減弱するとされているが7），CIDPは髄鞘の炎症の二次性波及による軸索変性の程度が治療反応性減弱につながるとされる11）．さらに，神経生検組織にてmotor CIDPでは炎症を伴う脱髄所見を組織学的に認めることが決め手となり，MMNでは炎症がはっきりとせず，慢性変化としてのlarge myelinated fiberの喪失や再生神経クラスターの増加所見のみの場合もあるなど相違点の報告もあり3），特に病初期においては，MMNは神経軸索膜上のチャネル機能異常としての要素，motor CIDPでは炎症性脱髄の要素が強いことがうかがえる．
本例は特異抗体が陰性であり，対称性の筋力低下へ移行したことや対称性の神経根肥厚などはmotor CIDPの臨床像とも合致したが，MMNも既知のガングリオシド抗体陽性例は約半数である14）．一方で非対称性上肢優位の発症・再燃形式，筋萎縮や線維束性収縮の存在はMMNの病像として矛盾なく，IVIg後，速やかに筋力と電気生理所見が改善したことはチャネルの機能不全の病態が示唆された．さらに，健常人でも皮膚温による検査値変動があり低皮膚温での検査値の解釈は慎重に判断すべきであるが，低皮膚温での電気生理検査異常や，MFTでより近位での伝導ブロックが示唆されたことはMMNが想定された．
しかし，MFTによるactivity-dependent conduction blockは脱髄で安全因子の低下したCIDPでも認めうる所見であり，本所見のみでは両者を鑑別しえず，また，MMNの診断例でも期間をおいて感覚異常が顕在化しCIDPの診断に至ること15），motor CIDPも後に感覚神経障害が出現することがある．両者の境界例の正確な診断に，侵襲的ではあるが生検が有用との報告もあるが3），治療対応は両疾患で変わらないため，長期治療反応性や感覚障害の出現の有無，近位伝導ブロックの詳細評価を継続的に検討することが鑑別のために重要と考えられた．
利益相反
著者全員に本論文に関連し，開示すべきCOI状態にある企業，組織，団体はいずれも有りません．
謝辞
抗ガングリオシド抗体を測定いただきました近畿大学脳神経内科の永井義隆先生に深謝申し上げます．
Notes
本報告の要旨は，第125回日本神経学会近畿地方会で発表し，会長推薦演題に選ばれた．
文献
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