NBI MAGNIFYING ENDOSCOPIC CLASSIFICATION OF COLORECTAL TUMORS PROPOSED BY THE JAPAN NBI EXPERT TEAM (JNET)

要旨

現時点で日本から提唱されている大腸NBI拡大分類（佐野分類，広島分類，昭和分類，慈恵分類）の臨床研究の結果から，大腸病変における質的・量的診断に対して，NBI拡大観察の有用性が数多く報告されている．また欧米と日本の共同グループから非拡大でも使用可能な分類としてNICE分類が提唱された．学会・研究会で討論を重ねるに従い，ⅰ）同一類似所見に対して複数の定義呼称が存在する，ⅱ）拡大内視鏡分類におけるSurface patternの必要性の有無，ⅲ）隆起型，表面型病変におけるNBI所見の相違などの問題点が議論されるようになった．2011年，この問題を解決するべく，大腸拡大NBI統一分類作成を目的とするThe Japan NBI Expert Team（JNET）が吉田茂昭先生の声かけのもと結成され，国立がん研究センターのがん研究開発費の班会議で検討が行われた．まずワーキンググループが結成され，JNET分類の元となるスケールが形成され，会議で了承を得た．このJNETスケールを元にWeb-baseでVessel pattern, Surface patternの診断精度を検討し，単変量・多変量解析の結果を基に議論を重ねたのち，2014年６月大腸拡大NBI統一分類がmodified Delphi methodによるコンセンサスを得て提唱されるに至った．

JNET大腸拡大NBI分類はVessel pattern, Surface patternのカテゴリーからなるType 1，2A，2B，3の４分類に分類される．Type 1は過形成性ポリープ，Type 2Aは腺腫～低異型度癌（Tis），Type 2Bは高異型度癌（Tis/T1a），Type 3は高異型度癌（T1b～）の病理所見に相関する．

所見の目合わせに関して現在班会議，日本消化器内視鏡学会附置研究会において議論を重ねている段階である．

Ⅰ　はじめに

Narrow Band Imaging（NBI）は第２次対癌10カ年計画の中で，国立がんセンター（当時）とオリンパスメディカルシステムズの産学共同の研究により開発され，2006年に市販化された．ヘモグロビンの光吸収に最も適した狭い波長（415nm/ 540nm）を観察光として用いることで粘膜表面の毛細血管と表面微細構造が強調されて観察される特徴を有する．

これまでNBIを用いた質的診断あるいは量的診断（深達度診断）において，本邦からはオリジナルの佐野分類 ^1)～3)を筆頭に，昭和北部分類 ⁴⁾，広島分類 ⁵⁾，慈恵分類 ⁶⁾が，海外からは本邦と米国，フランス，イギリスの内視鏡医の共同研究によるNICE分類 ^7)，8)，Rastogi分類 ⁹⁾などが報告されてきた．本邦における内視鏡診断の特徴の一つは拡大観察にあり，本邦から報告される分類はいずれも拡大観察所見を用いており，より信頼性が高いことに疑いの余地はない．一方で，国内だけで４種類も分類があることは，本質は大きく異なっていないとは言え，同一の病変を議論する際も異なった基準や用語で議論することになることから，分類の統一が望まれていた．

そこで，青森県立中央病院　吉田茂昭院長（当時）の声かけのもと，がん研究開発費島田班（23-A-19）｢消化管悪性腫瘍に対する標準治療確立のための多施設共同研究｣にて斎藤　豊を研究代表者，主任研究者　佐野　寧のもと「大腸病変の拡大内視鏡NBI分類に関する多施設共同研究」として，大腸NBI拡大内視鏡分類が統一された［Japan NBI Expert Team（JNET）分類］．本稿ではこのJNET分類の統一の経緯と既存の分類との整合性，さらにはJNET分類の今後の展開について論じたい．

Ⅱ　JNET分類の合意に至る経緯・方法論

NBI観察所見のスケールについてはこれまでに報告されてるように ^10)～12)，まず若手ワーキンググループが結成された．佐野分類から国立がん研究センター東病院の池松弘朗，昭和北部分類から昭和大学横浜市北部病院の和田祥城（現和田胃腸科医院院長），広島分類から広島大学　岡　志郎，慈恵分類から慈恵医科大学　斎藤彰一（現がん研究会有明病院），工藤・鶴田分類の久留米医科大学から河野弘志（現聖マリア病院）が若手エキスパート代表として選出された．またがん研究開発費施設から松田尚久と斎藤　豊が会の進行役となった．さらに統計アドバイザーとして東邦大学　村上義孝，データセンターとして京都府立医大　石川秀樹がメンバーとして加わった．

１）第１ステップ；若手ワーキンググループで，JNET分類の目指すところを議論した．その結果，NBI拡大観察ではPit pattern分類による深達度診断を凌駕することは難しく ¹³⁾，低異型度がんと高異型度がんの鑑別をJNET分類で行い，その上で，粘膜下層（SM）浸潤の可能性のある高異型度がんに対してPit診断を加味するための篩い分け診断ツールとすることで合意した．JNET分類のコンセプトはNICE分類から一端離れ拡大による大腸NBI統一分類を創設することであったが，分類の形成においてはNICE分類の科学的手法を参考にし，NICE type 2が腺腫から上皮内がん，SM浸潤がんまで含有されていることが問題であり，ここに拡大を加味し線引きすることで，腺腫から上皮内がん（低異型度）のType 2Aと，上皮内がんからSM軽度浸潤がんの可能性を持つ高異型度がんのType 2Bとにわけることからスタートした．

２）第２ステップ；上記のJNET分類のコンセプトに基づき，Type 2A，2B，3の典型症例からボーダーライン症例を若手ワーキンググループで持ち寄り，徹底的に議論した．ワーキンググループ全員一致を持って，Web試験の際に使用するJNETスケールを作成した．その際，発育様式のPolypoid growths（PG）/non-polypoid growth （NPG）別にVessel pattern, Surface patternが異なることが予想されることからPG/NPG別にJNETスケールを作成した（Table 1-a～c）．

Table 1　

a：Vessel patternスケール．b：Surface patternスケール．c：付記：SM高度浸潤がん（Type 3）所見候補．

３）第３ステップ；上記JNET分類のコンセプト，JNETスケールについて，JNETメンバー全体会議で了承を得た．その上でWebベースの診断試験を行うこととした．拡大NBI画像のみで診断するStudy 1，通常NBI画像診断から拡大NBI画像を診断するStudy 2を行い，通常画像に対する上乗せ効果も検証できる試験とした．それぞれのStudyにおいてa）腫瘍・非腫瘍の診断（40例）　b）深達度診断（M，SM1 vs. SM2；60例）を検討した．症例は広島大学ならびにその関連病院（安佐市民病院）から集積し，Web試験の構成は佐野病院　岩館，佐野らが中心となってデータセンターと作成した．従って読影から広島大学・佐野病院は外れることとした．

検討項目は，主要所見１）Color　２）Vessel pattern　３）Surface patternを検討し，それぞれの副所見も検討した．また所見の必要度，確信度も同時に判定した．

４）第４ステップ；上記第３ステップの解析．主要所見・副所見およびそれらを組み合わせた項目について感度/特異度/正診率/PPV/NPVを確信度も加味して算出した．主要所見の必要度も算出し，単変量・多変量解析を行った．本解析は佐野病院　岩館らが統計解析アドバイザー村上，石川の指導のもと行った．

５）第５ステップ；上記の検討結果をもとにワーキンググループで，確信度を加味した感度/特異度/正診率/PPV/NPV，ならびに必要度，多変量解析の結果を総合的に検討し，JNETスケールを元に主にType 2A，2B，3の所見候補を検討した．

６）第６ステップ；上記結果に対して2014年６月JNETメンバー全体会議を開催し，大腸拡大NBI分類がmodified Delphi methodによるコンセンサスを得て提唱されるに至った（Table 2；DENから引用） ¹⁴⁾．今回のWeb試験の結果において肉眼型別に所見の違いが認められなかったためJNET分類はPG/NPGともに同様の分類とした．

Table 2　

JNET分類（Dig Endosc. 2016 Feb 29.）．

７）第７ステップ；JNET分類が合意されたものの，症例の目合わせが必要であり，現在までにがん研究開発費の班会議２回，日本消化器内視鏡学会の附置研究会２回と計４回JNETメンバーおよび附置研に参加された内視鏡学会員の間で目合わせを行ってきた．会を重ねるにつれ，メンバー間のコンセンサスも得られてきた印象がある．

８）最終ステップ；今後，Type 2Bのvesselの口径不同・不均一な分布の領域性や，Type 3の疎血管領域とSurface patternの無構造領域の領域性について議論をする必要がある．また，今回Webベースで提唱されたJNET分類においては肉眼型別に所見の違いが出てこなかったが目合わせ・Validation studyを行っていく中で肉眼型別にVessel patternとSurface patternの重み付けなども今後の課題となる．多施設で目合わせ・Validation studyを行って行く中で，必要に応じて，JNET分類を微調整していくこともJNETメンバーの合意を得ている．

Ⅲ　JNET分類の解釈

NBI拡大観察分類を使用する実臨床上のメリットは色素撒布を必要とせず，ボタンをワンプッシュし，拡大のレバーを引くだけで瞬時に質的診断に迫り，内視鏡治療を行う必要があるかどうか簡便に判断できることにある．すなわち，病変の組織型を一瞬にして推測できることにある．JNET分類ではVessel patternとSurface patternを用い，所見を１～３型に分類し，２型はさらに2Aと2Bに亜分類されている．2A型は腺腫から低異型度粘膜内癌の可能性が高く将来的には色素散布を省略できる可能性が高い．一方，2B型は高異型度粘膜内癌～SM軽度浸潤癌の可能性が高く，ピオクタニンによる色素拡大観察を必要とする（Figure 1）．ここで誤解のないように説明するが，高異型度癌であれば当然SM高度浸潤癌の可能性もあり，JNET type 2B病変がSM高度浸潤癌であったからといって誤診というわけではない．クリスタルバイオレット染色による精密検査でV型の不整の程度と領域性の評価を行い，慎重な深達度診断を行う必要があると認識する必要がある．

Figure 1

a：白色光通常観察；直腸S状結腸に存在する25mm大の0-Ⅰs＋Ⅱa病変．

b：NBI通常観察；NICE　Type 2と診断可能であるが詳細は不明．

c：NBI拡大観察；観察範囲内右側は整なVessel patternと整なSurface patternが観察されJNET　Type 2A，左側は不整なVessel patternとSurface patternが観察されJNET　Type 2Bと診断した．

d：インジゴカルミン撒布像；陥凹様部位でV型Pit patternが疑われるが，Pitの不整の程度ははっきりしない．

e：クリスタルバイオレット染色拡大像１；陥凹の境界が明瞭となり，陥凹部位ではV_Ⅰ 高度不整Pit patternが観察される．

f：クリスタルバイオレット染色拡大像２；同様にV_Ⅰ 高度不整Pitが観察される．

しかしながらV_Ⅰ高度不整の領域性が乏しいことから最終判断はV_Ⅰ高度不整（Non-invasive）と診断した．

g：診断的ESDを行い一括切除が完了した．組織診断はwell to moderately differentiated tubular adenocarcinoma, pSM 875μm, ly1, v0, LM-, VM-．

h：pSM1ではあったがリンパ管侵襲を認め外科手術の予定となった．

本症例のように，JNET　Type 2Bを呈する場合は組織学的に高異型度癌の可能性が高く，すなわちSM浸潤の可能性もあることから，クリスタルバイオレット染色によるPit patternの詳細な観察のもと治療方針を決定する必要がある．

症例提示（Figure 1）

JNET分類の臨床における使用例につき症例とともに解説する．症例は直腸S状結腸に存在する病変で，通常観察からNBI観察，最終的にクリスタルバイオレット染色拡大によるPit pattern観察まで行い治療方針を決定した．

Ⅳ　JNET分類の問題点と今後

NBI開発開始（1999年12月14日）から15年の歳月が経過し，日本オリジナルの大腸拡大NBI統一分類のコンセンサスが得られた．今後，JNET大腸拡大NBI分類のValidation studyが「国立がん研究センター研究開発費 研究班」（斎藤　豊班），日本消化器内視鏡学会附置研究会（大腸拡大内視鏡診断基準の統一と均てん化に向けた研究会，代表世話人：松田尚久）で行われてゆく．その中で，いくつかの修正が科される可能性もあるが，多くの新知見や内視鏡革新により分類は常にup-dateされてゆくものであることを忘れてはならない．いずれにせよ，本分類が，日本の多くの臨床現場で使用され，患者様の大腸腫瘍の質的・量的診断・治療に有用であることを科学的に証明してゆくことが急務である．

JNET分類Type 1にはSSA/Pも含まれているが，JNET作成にあたって，検討症例にSSA/Pは含まれていなかったため，この点に関しては今後の検討が必要である．またPit診断と同様，班会議や，内視鏡総会附置研究会においてType 2Bやtype 3の領域性に関しての議論もあり，この領域性をどう定義していくかが今後の重要な課題と考えている．

Ⅴ　Acknowledgement

最後に，また本JNETの形成に際し，多くのSuggestionをいただいた病理の先生方，また内視鏡医のメンバー以外の先生方にも感謝をして本稿を終えたい．

病理スーパーバイザー

関根茂樹（国立がん研究センター　病理科）

また下田忠和先生，味岡詠一先生など多くの病理の先生方にもJNETを合意するにあたり，多くの議論とSuggestionを頂き，感謝申し上げます．

WHOの新分類には大腸癌に関して粘膜内癌という概念がなくまたSM 1,000μ以浅と以深の区別もない．欧米の内視鏡医もこれらの臨床的重要性を認識し病理医へ働きかけてほしいものである．

謝　辞

本稿の遂行にあたり，JNETメンバーとして，生物統計学の専門的ご指導，ご助言を頂きました東邦大学医学部 社会医学/医療統計学　村上義孝教授に心より深謝いたします．

　

本論文内容に関連する著者の利益相反：斎藤豊（「国立がん研究センター研究開発費」主任研究者研究課題名と研究課題番号「内視鏡治療の成績，予後，バイオバンク等の情報を統合する総合研究基盤の整備」（25-A-12）），田中信治（オリンパス・メディカル（株），エーザイ（株），JIMURO（株），アステラス製薬（株），第一三共（株），ゼリア新薬工業（株），大塚製薬（株），武田薬品工業（株），田辺三菱製薬（株），旭化成メディカル（株），財団法人広島県地域保健医療推進機構），鶴田修（エーザイ（株））

文　献

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