2022 Volume 64 Issue 2 Pages 164-171
症例は75歳，男性．食思不振ならびに黄疸を主訴に前医を受診．IgG4関連硬化性胆管炎（IgG4-related sclerosing cholangitis：IgG4-SC）が疑われプレドニゾロン治療を行うも奏効せず，精査加療目的に当院転院となった．胆管造影では遠位胆管の壁不整や多数の透亮像が認められ，胆汁細胞診や胆汁培養からCandida albicans（以下C.albicans）が同定されたため，胆道カンジダ症と診断した．プレドニゾロンと抗真菌薬投与により黄疸の改善が得られた．IgG4-SCはプレドニゾロン治療が奏効した経過より準確診と診断した．IgG4-SCに胆道カンジダ症を合併し，ERCPによる胆道造影所見や胆汁細胞診などにより診断し得た貴重な１例を経験したので報告する．
胆道感染症において，真菌が起因菌となることは非常に稀である．しかし，長期入院や担癌状況など全身の免疫低下を伴う状況下では深在性真菌症を発症することがあり，常に念頭に置くべき病態と考えられる．今回われわれは，IgG4-SC経過中に施行した内視鏡的逆行性膵胆管造影法（ERCP）による胆道造影所見や胆汁細胞診などにより診断し得た胆道カンジダ症の１例を経験したので文献的考察を加え報告する．
患者：75歳，男性．
主訴：食思不振，黄疸．
既往歴：一過性脳虚血発作（58歳），高血圧（65歳），胆嚢結石（66歳），腹腔鏡下胆嚢摘出術，前立腺肥大症（75歳），腸疾患の指摘は過去になし．
嗜好歴：飲酒なし，喫煙なし．
服薬歴：プレドニゾロン，ウルソデオキシコール酸，エソメプラゾールマグネシウム水和物，アレンドロン酸ナトリウム水和物（いずれの薬剤も前医受診時より開始）．
家族歴：特記すべきことなし．
アレルギー歴：特記すべきことなし．
現病歴：2019年１月，食思不振ならびに黄疸を主訴に前医を受診．血液検査で肝機能異常とIgG4異常高値（378mg/dL），Magnetic Resonance Cholangiopancreatography（MRCP）で広範囲に渡る胆管狭窄像を指摘された（Figure 1）．IgG4関連硬化性胆管炎臨床診断基準2012 1）に基づきIgG4-SC疑診，胆管狭窄像による胆管像分類 2）はtype2aと診断され，同年３月よりプレドニゾロン30mg/日の内服を開始された．２週間投与されるも黄疸の改善が得られなかったため，プレドニゾロンを60 mg/日に増量し，さらに２週間投与となったが改善に乏しく，同年４月精査加療目的に当院へ転院とされた．
前医入院時MRCP検査．
肝外胆管壁の不整狭小化を認めた（矢尻）．肝門部領域胆管や肝内胆管では広範囲において比較的長い狭窄像を呈し，その末梢胆管の拡張像が目立った．主膵管の不整は認められなかったが，膵体部に膵管内乳頭粘液性腫瘍を疑う末梢枝の軽度拡張が認められた．
来院時現症：身長158cm，体重54.6kg，体温37.4℃，血圧111/55mmHg，脈拍102回/分，眼球結膜黄染あり，腹部平坦・軟，圧痛・腫瘤触知なし．
当院来院時臨床検査成績：白血球ならびに肝胆道系酵素の上昇を認めた．IgG4ならびにCA19-9も高値を呈していた．抗核抗体や抗ミトコンドリアM2抗体は正常範囲内であった（Table 1）．
当院入院時臨床検査成績．
当院入院時画像所見
腹部超音波検査（US）：両側肝内胆管の拡張を認めた．総胆管壁は著明に肥厚し，内部には胆泥や結石の存在を疑う可動性を伴った等～高エコー帯が散在していた．膵頭部は33mmと軽度の腫大を認めた．体尾部に大きな異常はなく，主膵管の拡張も認めなかった．胆嚢は摘出後で，肝脾腫は認めなかった．
腹部造影コンピュータ断層撮影（CT）検査：広範な肝内胆管の拡張を認めた．総胆管には壁肥厚像が認められ，動脈相から門脈相にかけて膵実質よりも低吸収に描出され，平衡相で同程度の造影効果を示した．膵実質や主膵管の走行に明らかな異常は認められなかった（Figure 2）．
腹部造影CT検査．
広範囲に渡り肝内胆管拡張が認められた．総胆管には壁肥厚像が認められ，動脈相・門脈相では膵実質より低吸収，平衡相では同程度の造影効果を示した（矢尻）．膵臓に明らかな異常所見は認められなかった．
入院後経過：第１病日，胆道精査目的にERCPを施行した．胆管造影で，総胆管に不整を認めた．前医MRCPで認められた遠位胆管の狭細像は改善が認められた．左右肝管の狭窄に対する肝門部領域胆管からの造影圧が不十分であったため，肝内胆管の描出は不良で，左肝管の一部のみ描出された．総胆管から左肝内胆管には可動性を伴う陰影欠損が多数認められ，結石や胆泥を疑った（Figure 3）．膵管造影においては明らかな異常所見は認めなかった．管腔内超音波検査法（intraductal ultrasonography：IDUS）では，総胆管全体に内側低エコー層の肥厚が認められ，内部エコーは比較的均一であった．一部に内側縁の軽度不整を認めた．外側縁は保たれていた．胆管内腔には音響陰影を伴わない等〜高エコーを呈する沈殿物が多数認められた（Figure 4）．総胆管結石の存在を疑い，内視鏡的乳頭括約筋切開術を施行後にバルーンカテーテルによる結石除去を試みたが，胆泥様の沈殿物が少量排泄されたのみで明らかな結石の存在は指摘できなかった．遠位胆管の狭窄部とVater乳頭部より片開き生検鉗子（FB-45Q-1，オリンパス社）を用いて生検を行った．肝門部領域胆管内に6Frの内視鏡的経鼻胆道ドレナージ（endoscopic nasobiliary drainage：ENBD）を留置し終了とした．
ERCP所見．
遠位胆管の壁不整を認めた．前医MRCPと比較し，遠位胆管の狭窄像は改善を認めた．造影圧が不十分であったため，肝内胆管は左肝管の一部のみ描出された．左肝内胆管から肝外胆管の広範囲において内部に大小不同な陰影欠損を多数認めた．
IDUS所見（a．肝門部領域胆管 b．遠位胆管）．
総胆管全体に渡って内側低エコー層の肥厚を伴い，内側縁の不整が一部認められた．内腔には音響陰影を伴わない等～高エコー帯を多数認めた（矢印）．
前医同様にIgG4-SC疑診，胆管狭窄像による胆管像分類 2）はtype2aと診断し，プレドニゾロン治療を継続した．また，ERCPの所見から，胆管狭窄に伴う胆汁鬱滞により胆泥や結石が生成され，それらが胆道閉塞を助長したものと考えた．臨床所見には乏しいが急性胆管炎の診断基準（Tokyo guidelines） 3）からは軽症～中等症の急性胆管炎を合併している可能性も否定はできず，前医において予防的抗生剤投与が行われていなかった経過も踏まえ，腸管内細菌叢をカバーする目的でsulbactam/cefoperazone（SBT/CPZ）２g/日による抗生剤加療を当院入院時より開始し，IgG4-SCと急性胆管炎を同時に治療する方針とした．
なお，経乳頭的胆管生検の結果は，遠位胆管狭窄部とVater乳頭部の組織像からは悪性所見は認めず，上皮下結合組織にリンパ球や形質細胞が少量浸潤しているのみであった．免疫染色ではIgG4陽性形質細胞の増生は認めず，真菌の存在も指摘できなかった．他方，ERCP時に採取した胆汁細胞診で，パパニコロウ染色により円形の胞子と糸状の仮性菌糸を多数認め，C.albicansと判断した（Figure 5）．胆汁培養においては，C.albicansの他に，Enterococcus faecalis（E.faecalis），Klebsiellaなどの腸内細菌も検出された．薬剤感受性試験において，C.albicansに対する最小発育阻止濃度（minimum inhibitory concentration：MIC）は，Micafungin（MCFG）が0.063μg/mL，Fluconazole（FLCZ）が0.25μg/mL，Amphotericin Bが１μg/ mL，Flucytosineが0.125μg/mL未満であった．
病理所見（細胞診）．
パパニコロウ染色により円形の胞子と糸状の仮性菌糸を多数認めた．
入院直後は胆道感染症の起因菌としての頻度や，胆汁培養より腸内細菌叢が検出された点を重視し，抗真菌薬の投与は行わなかったが，第14病日に行った血液生化学検査では肝胆道系酵素の改善は認められず，37℃台の発熱も持続していた．同日ERCPを再度行ったが，胆管所見に有意な改善は認められず，その際に採取した胆汁培養からはC.albicansと少数のE.faecalisが検出され，β-D-グルカンも148pg/mL（正常値11pg/mL未満）と高値であったことより，胆道カンジダ症と診断し，MCFG 150mg/日の投与を第19病日より開始した．当院入院時と第14病日に提出した２セットの血液培養はいずれも陰性で，眼内病変などの他臓器病変は認めなかった．MCFG投与後より緩徐に肝胆道系酵素の改善が得られ，ENBDから採取した胆汁培養は入院後約１カ月後に陰性化し，第46病日にENBDを抜去したが肝胆道系酵素の悪化は認めなかった．MCFGを合計34日投与した後，第53病日に退院としFLCZ 100mg/日の内服に移行した．その後の治療効果判定は，肝胆道系酵素やβ-D-グルカンの値の推移をもとに行った．抗真菌薬開始後３カ月後にはβ-D-グルカンは10.2pg/mLにまで改善を認めたため，FLCZの投与は中止した．また，同時期にプレドニゾロンの投与も中止した．中止後は，肝胆道系酵素の上昇や感染兆候を示唆する所見の再燃は認められず，プレドニゾロン治療後５カ月経過した際のMRCP所見では，遠位胆管の狭細像や壁不整像の改善が得られた．肝門部領域胆管から肝内胆管における胆管狭窄に有意な改善は認められなかったが，末梢胆管の拡張は一部に改善が得られた（Figure 6）．IgG4-SCに対しては，2019年９月にIgG4の再増悪（392mg/dL）と軽度肝機能異常が認められたためプレドニゾロン投与を30mg/日より再開．データ等の推移に留意しながら月に2.5～５mgを目標に漸減し，2021年４月現在，５mgにより再増悪なく経過観察中である（Figure 7）．
MRCP検査（プレドニゾロン治療後５カ月後）．
遠位胆管の狭細像や壁不整像の改善が得られた．肝門部領域胆管の狭窄像は大きな変化は認めなかったが，末梢胆管の拡張は一部改善が認められた．
経過表．
本症例はIgG4-SCに胆道カンジダ症を合併するという極めて稀な病態を呈していたため，その診断と治療に時間を要した症例である．
IgG4-SCは，高IgG4血症と特徴的な胆管狭窄像，潰瘍性大腸炎や後腹膜繊維症などの多彩な合併症を伴う疾患であり，リンパ球，形質細胞の著しい浸潤と繊維化を認める．その診断はIgG4関連硬化性胆管炎臨床診断基準2012 1）に基づき行われるが，確診に至るには病理組織学的所見が重要視されている．経乳頭的胆管生検における病理組織診断は主にIgG4染色で行われ，Ghazaleら 4）は88％（14/16），Kawakamiら 5）は52％（15/29）とその有用性を報告している．しかし，得られる検体が小さいことが多いため評価が困難となること，診断可能な検体採取には術者の技量に依存すること，が問題点である．また，本症例においては，小型の生検鉗子を使用した点やプレドニゾロンによる治療を開始した後，一定期間を経た後に組織採取を行った点も特徴的な病理組織学的所見が得られなかった要因と考えられる．
原発性硬化性胆管炎や悪性腫瘍を基礎疾患とした胆道カンジダ症の報告はごく少数ながら散見されるが，1978年１月から2019年12月において医学中央雑誌で“IgG4関連硬化性胆管炎”，“カンジダ”および“胆管炎”をキーワードとし，PubMedにおいて“IgG4-related sclerosing cholangitis”，“Candida”および“cholangitis”をキーワードに検索を行ったところ本症例以外の報告はなく真菌が胆道感染症の起因菌となることは非常に稀な病態である．通常，ヒトの胆道は無菌とされているが，各種胆道系疾患においてはかなりの頻度で胆汁中の細菌が証明されている 6）．結石や腫瘍などにより胆道閉塞を伴うと細菌の増殖を伴い胆道感染症を併発する．その主な起因菌は，大腸菌やKlebsiella，腸球菌などの腸内細菌に由来するものが大多数を占める 7）．Candida属は，ヒトの皮膚や口腔粘膜，消化器，泌尿器などに常在し，通常の状態ではC.albicansによる感染症が引き起こされることは少ないが，広域抗菌薬や中心静脈栄養，プレドニゾロンを使用している患者，好中球減少や糖尿病を有するような免疫抑制状態にある患者でそのリスクは高いとされている 8）．臨床的には真菌の感染する部位によって表在性真菌症と深在性真菌症に分けられる．表在性真菌症は白癬菌に代表される表皮や毛髪などに感染する真菌症である一方，深在性真菌症は肺や肝臓などの内臓に入り込んで感染を起こしている状態をさす．本邦における深在性真菌症においてCandida属の占める割合は約30％とされ，Aspergillus属に次いで多い 9）．
本症例における原因菌の侵入経路としては，①外科手術に伴う既感染，②腸管内常在菌のtranslocation，③他臓器からの血流を介した感染が考えられる．中心静脈カテーテルや広域抗菌薬等の使用歴もなく，血液培養が陰性で多臓器にコロニー形成を疑わせる所見を認めなかった点から，本症例は９年前の胆嚢摘出時に胆道を介して保菌者となったと考えられる．また，IgG4-SCによって広範囲に胆道狭窄を有していた点や，その治療のためにプレドニゾロン大量投与を行った点が糖尿病や好中球減少症のような免疫抑制状態にないにもかかわらず胆道カンジダ症を発症・増悪に導いた可能性が考えられる．
これまで胆道カンジダ症の診断は，発熱，腹痛，肝胆道系酵素や炎症反応の上昇など急性胆管炎に特徴的な症状を呈し，外科手術や経皮経肝胆嚢ドレナージ術時に採取した検体，剖検によってなされたものが報告例の多くを占めている 10），11）．本症例はERCP時に採取した胆汁細胞診や胆汁培養からC.albicansが同定され診断確定に至ったが，組織診で真菌が検出されなかった理由は，使用した鉗子が小さいために真菌の付着した組織を採取できなかったためと考える．
胆道カンジダ症におけるERCP所見の特徴は，fungus ballによる大小様々な透亮像や胆管壁の不整な凹凸を認めることが特徴的な所見であり，結石や腫瘤の鑑別を有する 12）．超音波では，fungus ballは音響陰影を伴わない不整な低エコー帯として描出されると報告されており 13），IDUSはその鑑別に有用と考えられる．また，近年普及が進んできた直接胆道鏡により胆管内の観察やfungus ballの回収も可能となるため非常に有用と思われる．しかし，ERCPの所見のみで胆道カンジダ症を診断することは困難であると思われ，本症例においてはERCPによって真菌の存在が示唆されていた時点で，本邦のガイドライン 14）でも推奨されているβ-D-グルカンなどの補助診断を行えていれば，より早期に診断し治療を行えたものと思われる．また，本症例では発熱や炎症反応の上昇が軽度であった点から急性胆管炎としては軽症であり，colonizationを呈していた可能性は否定できない．しかし，プレドニゾロンではなく薬剤感受性を有する抗真菌薬投与によって肝胆道系酵素の改善が得られた点から，本症例は，C.albicansによるfungus ball形成が遠位胆管や肝門部領域胆管の狭窄による胆汁流出障害を助長させていたものと考えられた．
Infectious Disease Society of America（IDSA）により2016年に提唱されたガイドライン 15）では，深在性カンジダ症の治療において，抗真菌薬の全身投与と適切なドレナージが推奨されている．使用される薬剤については，好中球減少の有無にかかわらずキャンディン系やアゾール系抗真菌薬が第一選択薬として推奨されている．また，薬物投与期間は厳格には定められていないが，血液培養陰性化から２週間後までを最小投与期間として推奨している．β-D-グルカン値の推移が抗真菌薬への反応と相関するという報告もあり 16），治療期間の指標になり得ると考えられた．よって，本症例においては，ENBDを留置し，ドレナージを兼ねて胆汁培養による胆管内の真菌の陰性化を確認し，画像所見の改善やβ-D-グルカンの正常化を抗真菌薬投薬期間の指標とした．しかし，過去のERCPや乳頭切開術が胆道カンジダ症のリスク因子になるという報告もあり頻回の内視鏡処置には注意を要する 17），18）．一方で，抗真菌薬の予防投与に関しては，ICU患者や同種造血幹細胞移植後の抗真菌薬投与を推奨しているが 15），19），20），プレドニゾロン長期投与患者に対する有効性を示す報告はごく少数で 21），投与量や投与期間，耐性菌株の出現などの諸問題には言及されていない．本症例のようなプレドニゾロン長期投与患者に対する予防的抗真菌薬投与に関しては今後検討が必要である．
IgG4-SCや自己免疫性膵炎，原発性硬化性胆管炎などの胆道閉塞とプレドニゾロン使用に伴い免疫異常を合併する慢性炎症性疾患は，稀ではあるが様々な感染経路を経て，深在性真菌症を併発する可能性が示唆された．プレドニゾロンや抗菌薬への反応に乏しい症例の場合は本疾患を念頭に慎重に診断し，速やかに治療を行うべき病態と考えられた．
IgG4-SC準確診例に対する治療中に胆道カンジダ症を合併した貴重な１例を経験したので報告した．
本論文の要旨は日本消化器病学会関東支部第357回例会（2019年12月）にて一部発表報告した．
本論文内容に関連する著者の利益相反：なし
