2014 Volume 47 Issue 9 Pages 531-537
症例は56歳の男性で，2011年1月，腹部膨満・上腹部痛を主訴に当院を受診した．左上腹部に脾腫を触知し血液検査で白血球数増加，血小板数減少，可溶性IL-2受容体の上昇を認めた．腹部CTで脾腫を認め，またFDG-PETでは脾にびまん性高集積を認めた．末梢血・骨髄塗抹標本で細胞質辺縁に不規則な突起を有するリンパ球を認めた．末梢血のフローサイトメトリーによる細胞表面マーカーはCD20（+），CD5（–），CD10（–），CD11c（+），CD25（–），CD103（–）であったため脾辺縁帯リンパ腫と診断した．腹痛，血小板減少を認めたため脾摘を施行した．病理組織学的検査所見では小型から中型の異型細胞が白脾髄で辺縁帯を置換し赤脾髄にびまん性に浸潤していた．脾辺縁帯リンパ腫は低悪性度非ホジキンリンパ腫の一つで，摘脾例の本邦報告は自験例を含めて9例であるが術前診断されたのは自験例が初めてである．
脾辺縁帯リンパ腫（splenic marginal zone lymphoma；以下，SMZLと略記）は脾辺縁帯B細胞由来の低悪性度B細胞リンパ腫である1)．まれな疾患で，摘脾されることが少ないため報告例が少なく，また術前診断されることも少ない．今回，我々は末梢血・骨髄塗抹検査・フローサイトメトリーによる血球細胞の表面マーカーの検索によりSMZLと術前診断しえた症例を経験したので報告する．
患者：56歳，男性
主訴：腹部膨満・上腹部痛
既往歴：特記すべきことなし．
現病歴：2010年9月，健診の腹部超音波検査で脾腫を指摘されたが自覚症状がないため放置していた．2011年1月，腹部膨満・上腹部痛を主訴に当院を受診した．
現症：左上腹部に脾腫を触知したが，表在リンパ節は触知しなかった．
入院時血液検査所見：白血球数増加，血小板数減少，可溶性IL-2受容体，IgM，IgAの上昇を認めた（Table 1）．
| WBC | 17,300/μl | TP | 6.5 g/dl |
| Neut | 15% | Alb | 4.1 g/dl |
| Lym | 74% | T-Bil | 0.9 mg/dl |
| (Atyp-L | 59%) | AST | 34 IU/l |
| RBC | 490×104/μl | ALT | 27 IU/l |
| Hb | 14.1 g/dl | LDH | 136 IU/l |
| Ht | 42.5% | BUN | 18 mg/dl |
| Plt | 7.6×104/μl | Cr | 0.98 mg/dl |
| IgG | 1,072 mg/dl | ||
| sIL-2 R | 1,220 U/ml | IgA | 89 mg/dl |
| HCV-Ab | (–) | IgM | 25 mg/dl |
腹部造影CT所見：左上腹部を占居する脾腫を認めた（Fig. 1）．
CT showing a remarkably swollen spleen.
FDG-PET CT所見：脾臓にFDGのびまん性高集積を認めた（Fig. 2）．
Axial image of FDG-PET CT showing diffuse FDG high uptake in the spleen.
末梢血塗抹標本所見：細胞表面に全周性に不規則な細胞突起（microvilli）をもつ異型リンパ球を多数認めた．
骨髄塗抹標本所見：末梢血と同様の有毛細胞白血病と類似した細胞質辺縁に不規則な突起を有するリンパ球の増殖を認めた（Fig. 3）．骨髄塗抹標本の酒石酸抵抗性ホスファターゼ（tartrate-resistant acid phosphatase；以下，TRAPと略記）染色は陰性であった．
Bone marrow smear showing nodular proliferation of large atypical lymphocytes with irregular villi on the marginal cytoplasm (Wright-Giemsa stain, ×1,000).
末梢血のフローサイトメトリー所見：異型リンパ球の細胞表面マーカーはCD20（+），CD5（–），CD10（–）であったことから，B細胞系のリンパ腫が疑われたため追加検査を行ったところCD11c（+），CD25（–），CD103（–）であった（Fig. 4a～c）．CD5（–）であることから慢性リンパ性白血病，マントル細胞リンパ腫，small lymphocytic lymphomaは否定的であった．一方，細胞形態，CD11c（+）から有毛細胞白血病も疑われたがCD25（–），CD103（–）であることからこれを否定した．以上の臨床所見，末梢血・骨髄塗抹標本所見，異型細胞の免疫表現型からSMZLと診断した．骨髄浸潤を認めたため臨床病期IV期と診断した．腹痛，血小板数減少を認めたため脾臓摘出術を施行した．
Peripheral blood flow cytometry for CD14 and CD11c (a), CD23 and CD25 (b) revealed that CD11c is positive and CD25 is negative. Flow cytometry for CD103 (c) revealed that CD103 is negative.
左肋弓下切開で開腹したが，視野展開が困難であったため，正中・左に皮膚切開を延長した．脾臓が緊満しており視野を得るのが困難であったが，左胃大網動静脈・短胃動静脈を処理することにより，胃脾間膜を切離した．その後，脾動脈を膵上縁で遮断することにより脾臓の緊満が徐々に改善し，この結果脾門部の処理が容易となり，脾動静脈を結紮切離して脾臓を摘出した．摘出した脾臓は23×16×7 cmであった．
摘出脾の病理組織学的検査所見：小型から中型の異型リンパ球のびまん性増殖を認め，白脾髄は線維化を伴って高度に萎縮し，異型細胞は辺縁帯を拡大して赤脾髄にびまん性に浸潤していた（Fig. 5a, b）．以上の摘出脾の病理組織学的検査所見からSMZLと確診された．術後経過は良好で7日目に退院した．術後の化学療法は行っていない．
Histological findings of the resected spleen showing diffuse proliferation of small to moderate size atypical lymphocytes invading to the red pulp with developing marginal zones causing the white pulp atrophy. (H.E. stain; a: ×40, b: ×400)
SMZLはB細胞性非ホジキンリンパ腫の中の辺縁帯リンパ腫に分類される疾患で，脾辺縁帯B細胞に由来する1)．リンパ腫の1%以下，非ホジキンリンパ腫の5%以下を占めるまれな疾患である2)3)．病理組織学的に，リンパ腫細胞が脾臓の白脾髄を置換するか白脾髄の辺縁帯に一致して増殖する．脾腫，リンパ球増多，脾機能亢進による血球減少を伴うことが多いが，全身倦怠感・発熱・盗汗・体重減少などの症状を伴うことは少なく，血清LDH上昇を示すことも少ない4)5)．脾門リンパ節腫脹・骨髄浸潤を認めることがあるが，その他の部位のリンパ節腫脹や節外性臓器浸潤はまれである6)．自己免疫性血小板減少症を伴うことがあり，HCV感染例との関連を指摘する報告もある7)8)．円形の核，濃縮した染色体，好塩基性の豊富な細胞質，細胞表面に絨毛状突起を有する異型リンパ球を末梢血中にしばしば認める4)5)．
本疾患はまれで，無症候のことが多いため脾摘されることが少なく，また術前診断されることも少ない9)．我々が検索しえたかぎりでは，SMZL摘脾例の本邦報告は自験例を含めて9例であった（医学中央雑誌，1983～2012年，検索キーワード「SMZL」，「splenic marginal zone B-cell lymphoma」，「脾辺縁帯リンパ腫」）（Table 2）10)～16)．年齢の中央値は61歳（30～76歳），男女比は1：2であった．主訴は腹部膨満，腹痛が多い．詳細な記載のある7例中5例に末梢血中に異型細胞を認め，6例中5例に骨髄に異型細胞を認めている．9例中6例に術後化学療法が行われておりCHOP療法（cyclophophamide，hydroxydaunorubicin，Oncovin®，prednisolone）が主に行われている．3か月で死亡した1症例を除いて報告時には全例生存している．術前診断されていない症例が多く（9例中8例），SMZLと術前診断された症例は自験例のみであった．PubMedで我々が検索しえたかぎりでは，術前にSMZLと診断し脾摘を施行した症例を認めなかった（PubMed，1950～2014年，検索キーワード「splenic marginal zone lymphoma」，「diagnosis」，「splenectomy」）．
| No. | Author | Year | Age | Sex | Symptom | Atypical cells | Preoperative diagnosis | Chemotherapy | Outcome | ||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Peripheral blood | Bone marrow | ||||||||||
| 1 | Nishimori10) | 1998 | 67 | M | Left hypochondralgia, abdominal fullness | nd | nd | not done | CHOP | 3m | dead |
| 2 | Ogawa11) | 2004 | 55 | F | Enlarged tonsil, abdominal fullness | + | + | not done | VEPA | 14y2m | alive |
| 3 | Ogawa11) | 2004 | 76 | F | Anemia | + | + | not done | CHOP, CEPP (preoperative), EPOCH (postoperative) | 2y1m | alive |
| 4 | Tanaka12) | 2005 | 30 | F | Thrombocytopenia | – | – | not done | not performed | 5y9m | alive |
| 5 | Mizutani13) | 2007 | 51 | F | Exertional dyspnea | – | + | not done | Rituximab | 3y1m | alive |
| 6 | Hoshino14) | 2008 | 61 | F | Dyspnea | + | + | not done | R-CHOP | 9m | alive |
| 7 | Naito15) | 2008 | 64 | F | Low back pain | nd | nd | not done | THP-COP | 1y2m | alive |
| 8 | Niizu16) | 2010 | 65 | M | Body weight loss | + | nd | not done | not performed | 4m | alive |
| 9 | Our case | 56 | M | Abdominal pain, thrombocytppenia | + | + | done | not performed | 9m | alive | |
nd: not described; CEPP: cyclophosphamide, etoposide, procarbazine, prednisolone; CHOP: cyclophophamide, hydroxydaunorubicin, Oncovin®, prednisolone; EPOCH: etoposide, prednisolone, vincristine, cyclophosphamide; THP-COP: pirarubicin, cyclophosphamide, vincristine, prednisolone; VEPA: vincristine, cyclophosphamide, prednisolone, doxorubicin
SMZLの治療は，脾腫による症状があり，高度の血球減少のある症例に脾摘もしくはCHOP療法を主体とする化学療法がこれまで行われてきた．SMZLは低悪性度，低侵襲性のリンパ腫で，Parry-Jonesら17)は平均生存期間は10年以上と報告している．しかし，化学療法に抵抗を示し急速に進行したり，diffuse large B-cell lymphomaに移行する症例もみられる18)．Arcainiら19)はSMZLの予後不良因子としてヘモグロビン12 g/dl未満，血清LDH高値，血清アルブミン3.5 g/dl未満を挙げている．自験例は以上の予後不良因子を含まず，予後良好と考えられるため，脾摘後，経過観察を行っている．近年，B細胞表面のCD20を標的とするマウス・ヒトキメラ型モノクローナル抗体薬であるrituximabが登場し，従来の化学療法にrituximabを加えた治療法がB細胞リンパ腫の治療として有力となった18)20)．一方，Thieblemontら21)は化学療法よりも脾摘術のほうが早期にパフォーマンスステータスを改善させ，併存症がなく脾摘が安全に行えると考えられれば手術を選択すべきであるとしている．自験例では術前に腹痛，血小板減少を認めたが，脾摘によりこれらの改善を認め，脾摘は有効であったと考えられる．近年，消化器外科領域では腹腔鏡下手術が進歩し，脾摘の腹腔鏡下に低侵襲で安全に施行可能となりつつある．関本ら22)は1,000 gを超えない症例では無理なく腹腔鏡下脾臓摘出術を行えるが，1,000 gを超える症例ではhand-assisted laparoscopic surgery（HALS）を用いて操作性と視野を確保すべきと述べている．高齢者や重症の併存疾患を持った患者で腹腔鏡下脾臓摘出術であってもリスクが高いと判断される場合，SMZLと診断されればrituximabを加えた化学療法も治療の選択肢の一つとなるであろう．
脾臓の病理組織学的検査所見の特徴として，白脾髄・赤脾髄ともに侵され，腫瘍細胞は白脾髄ではマントル層，辺縁帯を占居するため胚中心は委縮するか過形成を示し，マントル層，辺縁帯は拡大する．赤脾髄では腫瘍細胞は脾洞にびまん性，微細網状に浸潤する23)24)．骨髄が侵される場合，腫瘍細胞は結節性増殖を示すことが多く，びまん性間質性増殖を示す有毛細胞白血病とは対照的である．SMZLの腫瘍細胞の細胞表面免疫表現型はB細胞抗原（CD19，CD20，CD22）を有し，CD5（–），CD10（–），CD43（–），CD23（–），CD25（–）であることが多い23)．SMZLの診断は，以上述べた異型リンパ球の細胞形態，免疫表現型，骨髄組織所見，脾臓組織所見からなされる．自験例では末梢血にvillous lymphocyteと呼ばれる異型細胞がみられ有毛細胞白血病と鑑別を要したが，骨髄標本所見で異型リンパ球の増殖を認めたこと，フローサイトメトリーによる細胞表面マーカー検査でCD11c（+），CD25（–），CD103（–）であったこと，TRAP陰性であったことからSMZLと術前診断した．脾腫による腹痛，血小板減少を伴っていたため脾摘を行い，摘出脾の病理組織学的検査所見により確定診断した．
以上，SMZLはまれな疾患であるが，特異な細胞形態，末梢血・骨髄塗抹標本所見，フローサイトメトリーによる細胞表面マーカーの結果に留意すれば診断が可能である．腹痛などの臨床症状を伴い，かつ手術が安全に行えると判断されれば脾摘を考慮すべきである．
利益相反：なし
