IgG4関連脾炎症性偽腫瘍に対して腹腔鏡下脾臓摘出術を施行した1例

中川 勇希; 高橋 幸二; 宮原 成樹; 田村 佳久; 熊本 幸司; 藤井 幸治; 松本 英一; 楠田 司

doi:10.5833/jjgs.2019.0006

Abstract

症例は66歳の女性で，検診の胸部結節影に対する精査目的のCTで脾腫瘍を指摘され当院を紹介受診した．自覚症状は認めず，腹部は平坦軟，腫瘤は触知しなかった．血液生化学検査では可溶性IL2レセプター2,537 U/ml，IgG4 139 mg/dlと上昇を認めた．造影CTで7.5 cm大の膨張性発育を呈し内部が不均一に造影される脾腫瘤を認めた．悪性腫瘍を否定できず腹腔鏡下脾臓摘出術を施行した．病理組織学的には，7.7×6.0 cmの黄白色腫瘍で，線維性間質を伴い，リンパ球，形質細胞の浸潤が見られた．免疫染色検査で多数のIgG4陽性形質細胞を認め，IgG4関連脾炎症性偽腫瘍と診断された．脾炎症性偽腫瘍にIgG4陽性形質細胞浸潤を認めたまれな1例を経験した．

Translated Abstract

A 66-year-old woman was referred to our hospital with a splenic tumor, pointed out by CT, for close examination of the chest nodule shadow during a health check. No subjective symptoms were observed. The abdomen was soft and flat and the mass was non-palpable. Blood biochemistry showed elevated levels of soluble IL2 receptor 2,537 U/ml and IgG4 139 mg/dl. Contrast-enhanced CT showed a splenic mass 7.5 cm in size with inflated growth and heterogeneous inside. Laparoscopic splenectomy was performed because a malignant tumor could not be ruled out. Histopathologically, a 7.7×6.0 cm yellow-whitish tumor with fibrous stroma and infiltration of lymphocytes and plasma cells was observed. Immunostaining revealed a number of IgG4-positive plasma cells, which were diagnosed as IgG4-related splenic inflammatory pseudotumor. We report on a rare case of IgG4 positive plasma cell infiltration in a splenic inflammatory pseudotumor.

はじめに

IgG4関連疾患（IgG4-related disease；以下，IgG4-RDと略記）は血中IgG4増加と組織中IgG4産生形質細胞増加による腫瘤形成性もしくは肥厚性病変を特徴とするリンパ増殖性疾患である¹⁾．全身諸臓器の病変が各診療科で報告されているがIgG4関連の脾炎症性偽腫瘍（inflammatory pseudotumor；以下，IPTと略記）の報告はまれである．今回，我々は腹腔鏡下に摘出したIgG4-RDと考えられる脾臓のIPTを経験したため報告する．

症例

患者：66歳，女性

主訴：なし．

既往歴：高血圧，脂質異常症

家族歴：特記すべきことなし．

現病歴：検診の右肺結節影に対する精査目的の胸部CTで脾腫瘍を指摘され，精査加療目的に当院を紹介受診した．

入院時身体所見：身長156 cm，体重66 kg，BMI：27.1，腹部：平坦，軟で圧痛なく，腫瘤を触知しなかった．

入院時血液検査所見：白血球8,330/mm³，Hb 11.5 g/dl，Ht 34.1%，Plt 44.9×10⁴/mm³，CRP 3.36 mg/dl，TP 8.5 g/dl，ALB 3.7 g/dl，sIL-2R 2,537 U/ml（基準値122～496 U/ml），IgG 2,543 mg/dl（基準値870～1,700 mg/dl），IgG4 139 mg/dl（基準値11～121 mg/dl）とA/G比は低値を示し，sIL-2R，IgG，IgG4は高値を示した．

腹部超音波検査所見：脾臓に61×66 mm大の境界明瞭で内部が不均一な腫瘤を認めた（Fig. 1）．

Fig. 1

Abdominal US shows a mixed echo mass (boundary clear, posterior echo enhancement).

腹部造影CT所見：長径7.5 cm大の膨張性発育を呈する腫瘍を認め，漸増性に不均一な造影効果を示した（Fig. 2）．

Fig. 2

Contrast-enhanced CT findings. a: Early phase contrast enhancement, and b: late phase contrast enhancement. This mass appeared as a hypervascular lesion in early phase image in the marginal area, and delayed enhancement in the central area, and as a hypovascular lesion in a portion of the central area.

腹部造影MRI所見：T1強調画像で等信号，T2強調画像で一部高信号を呈し，造影では比較的多血性であり後期相でも造影効果は残存するが，中心部は一部ほとんど造影されなかった（Fig. 3）．

Fig. 3

MRI findings. a: T1 weighted image. b: T2 weighted image. c, d: Heterogeneously enhanced mass.

以上から，原発性脾腫瘍と診断した．悪性リンパ腫を否定できず，腹腔鏡下脾臓摘出術を施行した．

手術所見：手術は右半側臥位で施行した．腹腔内を観察するも，明らかなリンパ節腫大や肝転移，腹膜播種は認めなかった．脾下部に腫瘍の隆起は同定できたが，漿膜面への露出は認めなかった．可能なかぎり腫瘍に触れないように操作し後腹膜からの脱転を行った後に，脾門部を自動縫合器で一括処理した．切離した脾臓はバッグに入れて，破砕することなく摘出した．手術時間は190分，出血量は9 mlであった．

病理組織学的検査所見：腫瘍は大きさ7.7×6.0 cmの黄白色で膨張性であった（Fig. 4）．悪性所見はなく，線維性間質を伴い，広範な形質細胞とリンパ球の浸潤を認めた．免疫染色検査ではCD5が多くのリンパ球に陽性，CD20が巣状に陽性，ALK陰性，CD34陰性であった．IgG4染色では多数の陽性細胞を認め（IgG4/IgG陽性細胞比40%，IgG4陽性細胞35/HPF），IgG4関連の炎症性偽腫瘍と診断された（Fig. 5）．

Fig. 4

Macroscopic examination of the resected specimen revealed a 7.0×6.6 cm yellowish-white solid mass in the lower pole area of the spleen without any sign of invasion.

Fig. 5

a: HE staining (×200): Diffuse infiltration of many plasma cells and lymphocytes was seen in the tumor. b: Immunohistochemical IgG staining (×400): showed IgG positive plasma cells. c: Immunohistochemical IgG4 staining (×400): showed IgG4 positive plasma cells (35/HPF).

術後経過は良好で，術後7日目に退院した．術後2年の現在，血清IgG4値は正常化し，画像上も明らかな再発を認めていない．

考察

IgG4-RDとは病理組織学的にはリンパ球とIgG4陽性形質細胞の著しい浸潤と線維化を特徴とし，臨床的には高IgG4血症を認めるとともに，同時性あるいは異時性に全身諸臓器の腫大や結節・肥厚性病変などを認める原因不明の疾患であり，2011年にIgG4-RD包括診断基準が作成された．主要3項目（1．特徴的な腫大，腫瘤，結節，肥厚性病変を単一もしくは複数の臓器に認める，2．高IgG4血症（135 mg/dl以上）を認める，3．組織所見で著明なリンパ形質細胞浸潤と線維化を認め，IgG4陽性形質細胞浸潤が10個/強拡大視野をこえかつIgG4/IgG比40%以上である）から構成され，それぞれの項目の満足度の程度により，確定診断群（definite），準確診群（probable），疑診群（possible）の三つに分類される（Table 1）¹⁾．

Table 1 Comprehensive clinical diagnostic criteria for IgG4-related disease

1. Clinical examination showing characteristic diffuse/localized swelling or masses in single or multiple organs

2. Hematological examination shows elevated serum IgG4 concentrations (≥135 mg/dl)

3. Histopathologic examination shows:

(1) Marked lymphocyte and plasmacyte infiltration and fibrosis

(2) Infiltration of IgG4+ plasma cells: ratio of IgG4+/IgG+ cells >40% and >10 IgG4+ plasma cells/HPF

Definite: 1)+2)+3)

Probable: 1)+3)

Possible: 1)+2)

However, it is important to differentiate IgG4-RD from malignant tumors of each organ (e.g., cancer, lymphoma) and similar disease (e.g., Sjögren’s syndrome, primary sclerosing cholangitis, Castleman’s disease, secondary retroperitoneal fibrosis, Wegener’s granulomatosis, sarcoidosis, Churg-Strauss syndrome) by additional histopathological examination. Even when patients cannot be diagnosed using the CCD criteria, they may be diagnosed using organ-specific criteria for IgG4-RD.

HPF; high power field, IgG4-RD; immunoglobulin G4-related disease, CCD criteria; comprehensive clinical diagnostic criteria.

IgG4-RDは比較的高齢者に多く，各臓器別疾患としては，自己免疫性膵炎，IgG4関連硬化性胆管炎，IgG4関連涙腺・眼窩および唾液腺病変，IgG4関連中枢神経系病変，IgG4関連呼吸器病変，IgG4関連腎臓病，IgG4関連後腹膜線維症/動脈周囲病変，その他腫瘤性病変が挙げられ，腫瘤性病変の中にIPTの一部を含んでいる²⁾．

炎症性偽腫瘍は組織学的に非特異的炎症性細胞の浸潤と間葉系組織の修復像によって特徴づけられる良性の結節性病変である．脾臓原発のIPTは1984年にCotelingamら³⁾により初めて報告され，以降の報告例は少なく比較的まれと考えられる．

従来IPTとして一括して扱われていた病変の一部はまれながら再発や遠隔転移を来す症例があり，それらは真性腫瘍として独立した疾患として扱われるようになった．炎症性筋線維芽細胞性腫瘍（inflammatory myofibroblastic tumor；以下，IMTと略記）は1990年にPettinatoら⁴⁾が肺で初めて報告し，現在では線維芽細胞や筋線維芽細胞の増殖とリンパ球，形質細胞，好酸球などの炎症細胞浸潤を特徴とする中間悪性腫瘍と定義されている⁵⁾．IPTとIMTは通常の病理所見のみでは鑑別が困難な場合があり，最近はanaplastic lymphoma kinase（以下，ALKと略記）遺伝子の発現やALK-1蛋白の発現，2p23部分の関与する染色体転座の存在によって診断することが多い⁶⁾．本症例では病理組織中にリンパ球や形質細胞といった炎症性細胞の広範な浸潤は認めるものの，筋線維芽細胞の増生は認めないことからIMTは否定的であった．さらに，本症例ではALK（−）であり，IPTと確定診断するための一助となった．

一方，Epstein-Barr virus（以下，EBVと略記）の感染を伴う病変は，濾胞樹状細胞由来の腫瘍性病変（EBV関連炎症性偽腫瘍様濾胞樹状細胞性腫瘍：IPT-like follicular dendritic cell tumor）であり，同様に臨床病理学的な違いから別疾患として扱われるようになった⁷⁾．本症例ではEBV RNAの測定は行われていないが，病理組織学的所見で濾胞樹状細胞の腫瘍性増殖は認めないため，IPT-like follicular dendritic cell tumorは否定された．

また，IPTと呼ばれている病態の一部がIgG4-RDであることが明らかとなり，IgG4関連脾IPTは2015年に大塚ら⁸⁾によって本邦から初めて報告されている．医学中央雑誌で1964年から2018年までの期間で「IgG4」，「炎症性偽腫瘍」をキーワードに会議録を除いて検索した結果，IgG4関連IPTを49例認めた．本症例を含めた50例の年齢は13歳から87歳で，男性37例，女性12例であった．肝臓14例（28%），肺13例（26%）の報告が多く，脾臓においては5例（10%）の報告がなされているのみである（Table 2）^8)～11)．脾原発IgG4関連IPTのうち，本症例では術前血清IgG4値の上昇，病理組織所見からIgG4関連IPTの確定診断が得られた．その他4例は高IgG4血症を認めるものの，IgG4陽性形質細胞浸潤の基準を満たさず疑診（possible）となった2例と高IgG4血症は認めないが，IgG4陽性形質細胞浸潤の基準を満たし準確診（probable）となった2例であった．

Table 2 Reported cases of IgG4-related inflammatory pseudotumor of the spleen

Case	Author	Year	Age	Gender	Serum IgG4 (mg/dl)	Tumor size (mm)	Location	Operation	IgG4/ IgG ratio	IgG4 positive cells/ HPF	Diagnosis	Other disease	Recurrence
1	Otsuka⁸⁾	2015	63	F	normal	35×40	spleen	laparoscopic splenectomy	68%	35	probable		none
2	Funamizu⁹⁾	2015	78	F	25	15	spleen	SSPPD, splenectomy	N.D.	N.D.	probable	pancreatic head cancer	none
3	Sugamata¹⁰⁾	2016	62	M	181	55×50×47	pancreas, spleen	distal pancreatectomy with splenectomy	30%	N.D.	possible	localized type AIP hypertrophic pachymeningitis	none
4	Nakayama¹¹⁾	2018	13	M	370	70×65×50	spleen	hand-assisted laparoscopic splenectomy	20%	N.D.	possible		none
5	Our case		66	F	139	77×60	spleen	laparoscopic splenectomy	40%	35	definite		none

N.D.: not described, AIP: autoimmune pancreatitis, SSPPD: subtotal stomach-preserving pancreaticoduodenectomy

脾原発IPTは画像診断では確定診断に至る特徴的な所見はなく，治療としては診断および治療をかねて摘出術を行われることが多いのが現状である．本症例では悪性リンパ腫が疑われたことから診断的治療として手術を行った．経皮的脾生検では出血・腫瘍細胞散布などの危険性を伴い，生検組織のみでは確定診断に至らない場合もある．Olsonら¹²⁾の報告では経皮的脾生検の合併症率は8.2%，診断率は93.8%，正診率94.5%と報告しており，経皮的脾生検は安全かつ有用であるとしているが，悪性疾患を完全に否定し，IPTと診断するのは脾摘による組織診断以外には困難である．

IPTの確定診断が得られれば経過観察も可能である．IgG4関連IPTであれば，ステロイドを投与することで改善も期待できる⁸⁾．

脾腫瘍はまれではあるが，脾原発IgG4関連IPTを鑑別として挙げることが必要であり，血清IgG4値や摘出組織のIgG4免疫染色検査を行い，症例を蓄積することが重要である．

利益相反：なし

文献

1) 岡崎和一，川茂幸，神澤輝実，下瀬川徹，中村誠司，島津章，ほか．IgG4関連疾患包括診断基準2011．日本内科学会雑誌．2012;101(3):795–804.
2) Zen Y, Kitagawa S, Minato H, Kurumaya H, Katayanagi K, Masuda S, et al. IgG4-positive plasma cells in inflammatory pseudotumor (plasma cell granuloma) of the lung. Hum Pathol. 2005;36:710–717.
3) Cotelingam JD, Jaffe ES. Inflammatory pseudotumor of the spleen. Am J Surg Pathol. 1984;8:375–380.
4) Pettinato G, Manivel JC, De Rosa N, Dehner LP. Inflammatory myofibroblastic tumor (plasma cell granuloma). Clinicopathologic study of 20 cases with immunohistochemical and ultrastructural observations. Am J Clin Pathol. 1990;94:538–546.
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10) 菅又嘉剛，奥山隆，菅又奈々，斉藤一幸，多賀谷信美，大矢雅敏．膵・脾に発生した炎症性偽腫瘍の1例．日本臨床外科学会雑誌．2016;77(7):1791–1796.
11) 中山智理，土岐彰，千葉正博，杉山彰英，大澤俊亮，入江理絵．高度の貧血を伴った脾炎症性偽腫瘍の小児例．日本小児外科学会雑誌．2018;54(5):1129–1133.
12) Olson MC, Atwell TD, Harmsen WS, Konrad A, King RL, Lin Y, et al. Safety and accuracy of percutaneous image-guided core biopsy of the spleen. AJR Am J Roentgenol. 2016;206(3):655–659.

Corresponding author

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